細胞骨格

細胞生物学
動物細胞図
典型的な動物細胞の構成要素: 核小体 核 リボソーム（5 個のドットの一部） 小胞 粗面小胞体 ゴルジ体（またはゴルジ体） 細胞骨格 滑面小胞体 ミトコンドリア 液胞 細胞質（細胞小器官を含む液体。細胞質を構成する） リソソーム 中心体 細胞膜

細胞骨格は、細菌や古細菌を含むすべての細胞の細胞質に存在する、相互に連結したタンパク質フィラメントの複雑で動的なネットワークです。[2] 真核生物では、細胞骨格は細胞核から細胞膜まで伸びており、さまざまな生物で同様のタンパク質で構成されています。細胞骨格は、ミクロフィラメント、中間^径フィラメント、微小管の3つの主要成分で構成されており、これらはすべて、細胞の必要に応じて急速に成長したり分解したりすることができます。^[3]

細胞骨格はさまざまな機能を果たすことができます。その主な機能は、細胞に形を与え、変形に対する機械的抵抗力を与え、細胞外結合組織や他の細胞と関連して組織全体を安定化させることです。^{[4] [5]}細胞骨格は収縮することもでき、それによって細胞と細胞の環境を変形させ、細胞の移動を可能にします。^[6]さらに、細胞骨格は多くの細胞シグナル伝達経路に関与しており、細胞外物質の取り込み（エンドサイトーシス）、^[7]細胞分裂中の染色体の分離、^{[4]細胞分裂の}細胞質分裂段階、^[8]空間的に細胞の内容物を整理するための足場として、そして細胞内輸送（例えば、細胞内の小胞や細胞小器官の動き） ^{[4]に関与し、}細胞壁の構築のテンプレートとなることができます。^{[4]さらに、}鞭毛、繊毛、葉状仮足、ポドソームなどの特殊な構造を形成することもあります。細胞骨格の構造、機能、動的挙動は、生物や細胞の種類によって大きく異なります。^{[4] [9] [8]} 1つの細胞内であっても、細胞骨格は他のタンパク質との関連やネットワークの過去の履歴によって変化する可能性があります。^[6]

細胞骨格によって行われる動作の大規模な例として、筋収縮が挙げられます。筋収縮は、高度に特殊化した細胞群が連携して行います。この筋収縮の真の機能を示すのに役立つ細胞骨格の主要構成要素は、マイクロフィラメントです。マイクロフィラメントは、アクチンとして知られる最も豊富な細胞タンパク質で構成されています。^[10]筋肉の収縮中、各筋細胞内で、ミオシン分子モーターが共同して平行なアクチンフィラメントに力を及ぼします。筋収縮は神経インパルスから始まり、それにより筋小胞体から放出されるカルシウムの量が増加します。細胞質内のカルシウムが増加すると、2つのタンパク質、トロポミオシンとトロポニンの助けを借りて筋収縮が始まります。^[10]トロポミオシンはアクチンとミオシンの相互作用を阻害し、トロポニンはカルシウムの増加を感知して阻害を解除します。^[11]この動作により筋細胞が収縮し、多くの筋細胞における同期プロセスを通じて筋肉全体が収縮します。

1903年、ニコライ・K・コルツォフは、細胞の形状は管状のネットワークによって決定されると提唱し、これを細胞骨格と名付けました。細胞質生化学を動的に調整するタンパク質モザイクの概念は、1929年にルドルフ・ピーターズによって提唱されました^[12]。一方、この用語（フランス語で「cytosquelette 」）は、 1931年にフランスの発生学者ポール・ウィントレバートによって初めて導入されました^[13]。

細胞骨格が初めて導入されたとき、それは細胞小器官を所定の位置に留めるのに役立つ、興味のないゲル状の物質であると考えられていました。^[14]細胞骨格とその構成要素の目的を理解しようとする多くの研究が行われました。

当初、細胞骨格は真核生物に特有のものだと考えられていたが、1992年に原核生物にも存在することが判明した。この発見は、細菌が真核生物の細胞骨格の主成分であるチューブリンとアクチンに相同性のあるタンパク質を持っているという認識の後に行われた。^[15]

真核細胞には、ミクロフィラメント、微小管、中間径フィラメントの 3 種類の細胞骨格フィラメントが含まれています。ニューロンでは、中間径フィラメントはニューロフィラメントとして知られています。^[16] それぞれの種類は、異なる種類のタンパク質サブユニットの重合によって形成され、独自の特徴的な形状と細胞内分布を持っています。ミクロフィラメントはタンパク質アクチンのポリマーで、直径は 7 nm です。微小管はチューブリンで構成され、直径は 25 nm です。中間径フィラメントは、細胞の種類に応じてさまざまなタンパク質で構成されており、通常は直径 8～12 nm です。^[2] 細胞骨格は細胞に構造と形状を与え、細胞質の一部から高分子を排除することで、この区画の高分子の密集度を高めます。^[17]細胞骨格要素は、細胞膜と広範かつ密接に相互作用します。^[18]

パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患の研究では、これらの疾患では細胞骨格が影響を受けることが示されている。 ^[19]パーキンソン病はニューロンの劣化が特徴で、震え、固縮、その他の非運動症状を引き起こす。研究により、細胞骨格内の微小管の組み立てと安定性が損なわれ、時間の経過とともにニューロンが劣化することがわかっている。^[20]アルツハイマー病では、病気の進行に伴い、微小管を安定させるタウタンパク質の機能不全が起こり、細胞骨格の病理を引き起こす。 ^[21]小胞を細胞骨格に結びつけるハンチントンタンパク質中の過剰なグルタミンも、ハンチントン病発症の要因であると提案されている。^[22]筋萎縮性側索硬化症は運動ニューロンの劣化により運動機能の喪失を引き起こし、細胞骨格の欠陥も伴う。^[23]

スチュアート・ハメロフとロジャー・ペンローズは、意識の起源においてニューロン内の微小管の振動が役割を果たしていると示唆している。^{[24] [25]}

モータータンパク質を含む補助タンパク質は、フィラメントを他の細胞化合物やフィラメント同士に結合させ、特定の場所での細胞骨格フィラメントの制御された組み立てに不可欠です。^[26]

アクチンや微小管と相互作用する小分子細胞骨格薬が数多く発見されています。これらの化合物は細胞骨格の研究に有用であることが証明されており、いくつかは臨床応用されています。

アクチンフィラメントとしても知られるマイクロフィラメントは、 G-アクチンタンパク質の線状ポリマーで構成され、フィラメントの成長端（プラス端）が細胞膜などの障壁に押し付けられると力を生成します。また、マイクロフィラメントに付着して「歩く」ミオシン分子の移動経路としても機能します。一般に、マイクロフィラメントの主要成分またはタンパク質はアクチンです。G-アクチンモノマーが結合してポリマーを形成し、マイクロフィラメント（アクチンフィラメント）を形成し続けます。これらのサブユニットは、次に2つの鎖に組み立てられ、F-アクチン鎖と呼ばれるものに絡み合います。^[27] F-アクチンフィラメントに沿ったミオシンの運動は、筋肉とほとんどの非筋肉細胞の両方で、いわゆるアクチンミオシン繊維に収縮力を生成します。^[28]アクチン構造は、収縮性アクチンミオシンフィラメント（「ストレスファイバー」）のRho自体、ラメリポディアのRac、フィロポディアのCdc42などの小さなGTP結合タンパク質の Rhoファミリーによって制御されています。

機能には以下が含まれます:

• 筋肉の収縮
• 細胞の動き
• 細胞内輸送
• 真核細胞の形状維持
• 細胞質分裂
• 細胞質流動^[27]

中間径フィラメントは、多くの真核細胞の細胞骨格の一部です。平均直径 10 ナノメートルのこれらのフィラメントは、微小フィラメントよりも安定しており (強く結合している)、細胞骨格の不均一な構成要素です。アクチンフィラメントと同様に、張力に耐えることで細胞の形状を維持する役割を果たします (対照的に、微小管は圧縮に抵抗しますが、有糸分裂中および中心体の配置中に張力に耐えることもできます)。中間径フィラメントは、細胞の内部の三次元構造を組織化し、細胞小器官を固定し、核ラミナの構造要素として機能します。また、一部の細胞間および細胞マトリックス接合にも関与しています。核ラミナはすべての動物とすべての組織に存在します。ショウジョウバエなどの一部の動物は、細胞質中間径フィラメントを持っていません。細胞質中間径フィラメントを発現する動物では、これらは組織特異的です。^[5]上皮細胞中のケラチン中間径フィラメントは、皮膚が受けるさまざまな機械的ストレスから皮膚を保護します。また、代謝、酸化、化学ストレスから臓器を保護します。これらの中間径フィラメントで上皮細胞を強化すると、ストレスの可能性が減り、アポトーシス、つまり細胞死の発生を防ぐことができます。^[29]

中間径フィラメントは、細胞と核の支持システムまたは「足場」として最もよく知られていますが、いくつかの細胞機能にも役割を果たしています。タンパク質やデスモソームと組み合わせて、中間径フィラメントは細胞間接続を形成し、細胞間のメッセージングや細胞の重要な機能に使用される細胞マトリックス接合を固定します。これらの接続により、細胞は複数の細胞のデスモソームを介して通信し、細胞環境からの信号に基づいて組織の構造を調整できます。IFタンパク質の変異は、早期老化、臓器を危険にさらすデスミン変異、アレキサンダー病、筋ジストロフィーなどの深刻な医学的問題を引き起こすことが示されています。^[5]

中間径フィラメントには以下の種類があります。

• ビメンチンでできています。ビメンチン中間径フィラメントは一般に間葉系細胞に存在します。
• ケラチンでできています。ケラチンは一般に上皮細胞に存在します。
• 神経細胞の神経フィラメント。
• ラミンでできており、核膜に構造的なサポートを与えます。
• デスミンでできており、筋細胞の構造的・機械的支持に重要な役割を果たしている。^[30]

微小管は直径約 23 nm (内腔直径約 15 nm) の中空の円筒で、最も一般的には 13 本のプロトフィラメントで構成され、プロトフィラメントはアルファチューブリンとベータチューブリンのポリマーです。微小管は非常に動的な挙動を示し、重合のた​​めにGTP を結合します。微小管は一般に中心体によって構成されます。

9 つの三重線毛セット (星型) で中心小体を形成し、さらに 2 つの微小管の周りを向いた 9 つの二重線毛 (車輪型) で繊毛と鞭毛を形成する。後者の構成は一般に「9+2」配置と呼ばれ、各二重線毛はタンパク質ダイニンによって他の二重線毛と結合している。鞭毛と繊毛はどちらも細胞の構造要素であり、微小管によって維持されるため、細胞骨格の一部と考えることができる。繊毛には、運動性繊毛と非運動性繊毛の 2 種類がある。繊毛は鞭毛よりも短く、数が多い。運動性繊毛は、細胞の感覚情報を受け取り、他の細胞や周囲の液体からの信号を処理している非運動性繊毛と比較して、リズミカルに波打ったり拍動したりする。さらに、微小管は繊毛と鞭毛の拍動 (動き) を制御する。^[31]また、微小管に付着したダイニンアームは分子モーターとして機能します。繊毛と鞭毛の動きは、微小管が互いに滑り合うことによって生み出され、ATPを必要とします。^[31] これらは以下の点で重要な役割を果たします。

• 細胞内輸送（ダイニンやキネシンと関連し、ミトコンドリアや小胞などの細胞小器官を輸送します）。

• 

  繊毛と鞭毛の軸糸。
• 有糸分裂紡錘体。
• 植物の細胞壁の合成。

上記で説明した役割に加えて、スチュアート・ハメロフとロジャー・ペンローズは、微小管が意識において機能すると提唱している。^[32]

セプチンは、真核生物に見られる高度に保存されたGTP結合タンパク質のグループです。異なるセプチンは互いにタンパク質複合体を形成します。これらはフィラメントやリングに組み立てることができます。したがって、セプチンは細胞骨格の一部と考えることができます。 ^[36]細胞内のセプチンの機能には、他のタンパク質の局所的な付着部位として機能することや、特定の分子が 1 つの細胞区画から別の細胞区画に拡散するのを防ぐことなどがあります。 ^[36]酵母細胞では、細胞分裂中に構造的サポートを提供するための足場を構築し、細胞の一部を区画化します。最近のヒト細胞の研究では、セプチンが細菌病原体の周囲にケージを構築し、有害な微生物を固定して他の細胞への侵入を防ぐことが示唆されています。^[37]

スペクトリンは真核細胞の細胞膜の細胞内側を覆う細胞骨格タンパク質である。スペクトリンは五角形または六角形の配列を形成し、足場を形成し、細胞膜の完全性と細胞骨格構造の維持に重要な役割を果たしている。^[38]

出芽酵母（重要なモデル生物）では、アクチンは皮質パッチ、アクチンケーブル、細胞質分裂リング、キャップを形成します。皮質パッチは膜上の個別のアクチン体であり、エンドサイトーシス、特に細胞壁合成に重要なグルカン合成酵素のリサイクルに不可欠です。アクチンケーブルはアクチンフィラメントの束であり、キャップ（細胞の成長を極性化するためのさまざまなタンパク質を含む）への小胞の輸送とミトコンドリアの配置に関与しています。細胞質分裂リングは細胞分裂部位の周囲に形成され、収縮します。^[39]

2001年のジョーンズらの研究以前は、細胞壁が桿体やらせん体など多くの細菌細胞の形状を決定する要因であると考えられていた。研究の結果、多くの奇形の細菌は細胞膜の発達に関連する変異を持っていることがわかった。^{[40]細胞骨格はかつて}真核細胞だけの特徴であると考えられていたが、真核生物の細胞骨格のすべての主要なタンパク質の相同体が原核生物で見つかっている。^[41]ハロルド・エリクソンは、1992年以前は真核生物だけが細胞骨格成分を持つと考えられていたことを指摘している。しかし、1990年代初頭の研究では、細菌と古細菌がアクチンとチューブリンの相同体を持ち、これらが真核生物の微小管と微小フィラメントの基礎であることが示唆された。^[42]進化的関係は非常に離れているため、タンパク質配列の比較だけでは明らかではありませんが、それらの3次元構造の類似性と細胞の形状と極性を維持する類似した機能は、真核生物と原核生物の細胞骨格が真に相同であることを示す強力な証拠となります。^[43] 3つの研究室が独立して、細菌の細胞分裂の重要な役割を担うことがすでに知られているタンパク質FtsZが、すべてのα-、β-、γ-チューブリンに存在する「チューブリンシグネチャー配列」を持っていることを発見しました。 ^[42]しかし、細菌の細胞骨格の一部の構造はまだ特定されていない可能性があります。^{[28] [44]}

FtsZ は、原核生物の細胞骨格で最初に特定されたタンパク質です。チューブリンと同様に、FtsZ はグアノシン三リン酸(GTP) の存在下でフィラメントを形成しますが、これらのフィラメントはチューブルに集まりません。細胞分裂中、FtsZ は分裂部位に移動する最初のタンパク質であり、分裂細胞間の 新しい細胞壁を合成する他のタンパク質をリクルートするために不可欠です。

MreBなどの原核生物のアクチン様タンパク質は細胞の形状維持に関与している。すべての非球形細菌はアクチン様タンパク質をコードする遺伝子を持っており、これらのタンパク質は細胞膜の下にらせん状のネットワークを形成し、細胞壁の生合成に関与するタンパク質を誘導する。^[45]

いくつかのプラスミドはアクチン様タンパク質ParMを含む別のシステムをコードしている。ParMのフィラメントは動的不安定性を示し、真核生物の有糸分裂中に微小管が使用するメカニズムと類似したメカニズムによって、分裂中の娘細胞にプラスミドDNAを分配する可能性がある。^{[28] [46]}

細菌カウロバクター・クレセンタスには、真核細胞の中間径フィラメントに関連する第3のタンパク質、クレセンチンが含まれています。クレセンチンは、細菌のらせん状やビブリオイド状の形態などの細胞形状の維持にも関与していますが、そのメカニズムは現在のところ不明です。^[47]さらに、湾曲は、ペプチドグリカンの合成が阻害された後の三日月状フィラメントの変位によって説明できます。^[48]

細胞骨格は高度に異方性で動的なネットワークであり、変化する細胞微小環境に応じて常に自己改造しています。このネットワークは、その構成フィラメント（主にアクチンとミオシンですが、微小管と中間径フィラメントも役割を果たします）を差別的に重合および脱重合することで、細胞の力学とダイナミクスに影響を与えます。 ^[49]これにより力が生成され、細胞にその微小環境を知らせる上で重要な役割を果たします。具体的には、張力、剛性、剪断力などの力はすべて、細胞の運命、分化、移動、運動性に影響を与えることが示されています。^[49]「メカノトランスダクション」と呼ばれるプロセスを通じて、細胞は細胞骨格を改造してこれらの力を感知し、それに反応します。

メカノトランスダクションは、本質的に細胞内細胞骨格と細胞外マトリックス（ECM）を接続する焦点接着に大きく依存しています。焦点接着を介して、細胞は細胞外の力を細胞内の力に統合することができ、焦点接着に存在するタンパク質は構造変化を起こしてシグナル伝達カスケードを開始します。焦点接着キナーゼ（FAK）やSrcなどのタンパク質は、増殖や分化などの細胞活動に反応して力の信号を伝達することが示されており、メカノトランスダクション経路の重要なセンサーであると仮定されています。^[50]メカノトランスダクションの結果、細胞骨格はその構成や方向を変えて力刺激に適応し、細胞がそれに応じて反応するようにします。

細胞骨格は、検出された力に応じて細胞の力学を変化させます。たとえば、細胞膜内の張力が高まると、イオンチャネルが開きやすくなり、イオン伝導性が増加して、細胞の変化によるイオンの流入または流出が大幅に増加します。^[50]さらに、細胞の機械的特性によって、力が細胞全体にどの程度遠く、どこに伝わるか、またそれがどのように細胞のダイナミクスを変化させるかが決まります。^[51]たとえば、細胞骨格に密接に結合していない膜タンパク質は、特定の方向の力を受けても、皮質アクチンネットワークに大きな影響を与えません。ただし、細胞骨格とより密接に結合している膜タンパク質は、より顕著な反応を引き起こします。^[50]このように、細胞骨格の異方性は、細胞内または細胞外のシグナルに対する細胞の反応をより鋭敏に方向付けるのに役立ちます。

細胞骨格が力を感知し反応する具体的な経路とメカニズムはまだ調査中です。しかし、細胞骨格によって生成される長距離秩序は、メカノトランスダクションに寄与することが知られています。^[52]直径約10〜50μmの細胞は、細胞活動を調整するために不可欠な細胞質内の分子よりも数千倍大きいです。細胞は必須の生体分子と比較して非常に大きいため、組織化ネットワークがなければ、細胞質の異なる部分が通信することは困難です。^[53]さらに、生体分子は細胞の長さに匹敵する長さに重合する必要がありますが、結果として生じるポリマーは非常に無秩序になり、細胞質のある部分から別の部分に信号を効果的に伝達できなくなります。したがって、細胞骨格がポリマーを組織化し、細胞全体でポリマーが効果的に通信できるようにする必要があります。

定義上、細胞骨格はすべての生物において縦方向の配列（繊維）を形成できるタンパク質で構成されています。これらのフィラメント形成タンパク質は4つのクラスに分類されています。チューブリン様、アクチン様、ウォーカーA細胞骨格ATPase（WACAタンパク質）、中間径フィラメントです。^{[8] [28]}

チューブリン様タンパク質は真核生物ではチューブリン、原核生物ではFtsZ、 TubZ 、 RepX である。アクチン様タンパク質は真核生物ではアクチン、原核生物ではMreB、FtsAである。主に原核生物に見られる WACA タンパク質の例としてはMinDがある。ほぼ動物（真核生物）にのみ見られる中間径フィラメントの例としては、ラミン、ケラチン、ビメンチン、ニューロフィラメント、デスミンがある。^[8]

チューブリン様タンパク質はアミノ酸配列の類似性を共有しているが、タンパク質フォールドの同等性とGTP結合部位の類似性はより顕著である。アクチン様タンパク質とその構造およびATP結合ドメインについても同様である。^{[8] [28]}

細胞骨格タンパク質は、通常、原核生物と真核生物の細胞の形状、DNA分離、細胞分裂と相関しています。どのタンパク質がどのタスクを実行するかは非常に異なります。たとえば、すべての真核生物でのDNA分離はチューブリンの使用によって行われますが、原核生物ではWACAタンパク質、アクチン様タンパク質、またはチューブリン様タンパク質のいずれかを使用できます。細胞分裂は、真核生物ではアクチンによって媒介されますが、原核生物では通常チューブリン様（多くの場合FtsZリング）タンパク質と、時には（サーモプロテオータ）ESCRT-IIIによって媒介され、真核生物では分裂の最終段階で役割を果たします。^[8]

細胞質流動はサイクロシスとも呼ばれ、細胞の内容物が細胞骨格の成分に沿って活発に移動する現象です。主に植物で見られますが、すべての細胞タイプがこの過程を利用して老廃物、栄養素、細胞小器官を細胞の他の部分に輸送します。  ^[54]植物細胞と藻類細胞は一般に他の多くの細胞よりも大きいため、これらのタイプの細胞では細胞質流動が重要です。これは、細胞の余分な体積が細胞小器官を細胞全体に移動させるために細胞質流動を必要とするためです。^{[55]細胞小器官は、}ミオシンモーターがアクチンフィラメント束に結合して押し出すことで、細胞骨格の微小フィラメントに沿って移動します。^[54] 

• 核マトリックス – 核膜上に存在する線維状ネットワーク
• 細胞皮質 – 細胞膜の内面の層

ウィキメディア・コモンズには、細胞骨格に関連するメディアがあります。

• 細胞骨格月刊ニュースとブログ
• MBInfo - 細胞骨格ダイナミクス
• 細胞骨格、細胞運動、モーター - 生化学、分子生物学、細胞生物学の仮想図書館
• 細胞骨格データベース、臨床試験、最近の文献、ラボレジストリ...
• 白血球接着のアニメーション (アクチンと微小管の組み立てとダイナミクスの画像をいくつか含むアニメーション)
• http://cellix.imba.oeaw.ac.at/ 細胞骨格と細胞運動（ビデオを含む）
• 細胞骨格の複雑性の出現に関するオープンアクセスレビュー記事（Advances in Physics、2013年に掲載）