Loading article…
| |
| |
| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名
2,5-無水-1,4,6-トリデオキシ-6-(トリメチルアザニウムミル)-D-リボ-ヘキシトール
| |
| 体系的なIUPAC名
1-[(2 S ,4 R ,5 S )-4-ヒドロキシ-5-メチルオキソラン-2-イル]-N , N , N -トリメチルメタナミニウム | |
| その他の名前
L -(+)-ムスカリン、ムスカリン、(2 S ,4 R ,5 S )-(4-ヒドロキシ-5-メチル-テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-トリメチルアンモニウム
| |
| 識別子 | |
| |
3Dモデル（JSmol）
|
|
| チェムBL |
|
| ケムスパイダー |
|
| ECHA 情報カード | 100.005.541 |
| |
パブケム CID
|
|
| ユニ |
|
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
|
| |
| |
| プロパティ | |
| C 9 H 20 NO 2 + | |
| モル質量 | 174.26グラム/モル |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |
ムスカリン、L -(+)-ムスカリン、またはムスカリンは、特定のキノコ、特にInocybeおよびClitocybe種、例えば致命的なC. dealbataに含まれる天然物質です。Entoloma 属およびMycena 属のキノコにも、摂取すると危険なレベルのムスカリンが含まれていることがわかっています。Boletus 、Hygrocybe、LactariusおよびRussulaには、無害な微量のムスカリンが含まれています。Amanita muscariaにも微量のムスカリンが含まれていますが、このキノコの薬理学的により関連のある化合物は、 Z-薬物のようなアルカロイドのムシモールです。A . muscariaの子実体には、さまざまな用量のムスカリンが含まれており、通常は生重量の約 0.0003% です。これは非常に低く、毒性症状が現れることはめったにありません。イノシベとクリトシベには最大1.6%のムスカリン濃度が含まれています。[1]
ムスカリンはムスカリン性アセチルコリン受容体の選択的作動薬です。
歴史
ムスカリンという名前は、 1869年にタルトゥ大学のドイツの化学者オズワルド・シュミーデベルクとリチャード・コッペによって初めて単離され、その研究結果が報告されたベニテングタケの名に由来しています。 [2]このキノコの種小名は、ラテン語でハエを意味するmuscaに由来しており、このキノコはハエを引き寄せて捕まえるのによく使われていたため、一般名「ベニテングタケ」と呼ばれています。
ムスカリンは、これまでに研究された最初の副交感神経刺激物質であり、末梢副 交感神経系を著しく活性化させ、循環不全や死に至る可能性がある。ムスカリンは第四級アンモニウム塩であるため、第3級アミンよりも消化管から完全に吸収されず、血液脳関門を通過しない。[3] ムスカリン作動薬はムスカリン受容体を活性化し、ニコチン作動薬はニコチン受容体を活性化する。どちらも直接作用型コリン作動薬であり、コリン作動性受容体に結合して活性化することで効果を発揮する。構造の最終的な証明は、1957年にフランツ・イェリネックと同僚によってX線回折分析の助けを借りて与えられた。 [4]イェリネックはさらにムスカリン塩化物を使用して分子の3次元構造を説明した。[5]これらの新たな発見により、アセチルコリンと構造的に関連するムスカリンおよびムスカリン様物質の薬理学に関する研究が始まりました。
構造と反応性
ムスカリンは、分子骨格の5員環による柔軟性の低い構造にもかかわらず、コリン作動性神経系のムスカリン部分における天然神経伝達物質アセチルコリンの機能を模倣しています。二重結合酸素を除いて、アセチルコリン構造はすべてムスカリンの右下側に存在します（両方の構造の比較については、下の図3を参照してください）。[6]
ムスカリンには、2S-ムスカリンと 2R-ムスカリンという 2 つの鏡像体があります。
-
図1. 2S-ムスカリンの構造式。 -
図2. 2R-ムスカリンの構造式。 -
図3. 比較のためのアセチルコリン。
(+)-ムスカリンの効率的な合成
下の図は、1992年に科学者のチャンとリーがカナダ化学誌に発表した(+)-ムスカリンの非常に効率的な合成方法を示しています。[7] S-(−)-エチル乳酸(2)(図4)は、2,6-ジクロロベンジルエーテル(3)に変換されます。2,6-ジクロロベンジルエーテルをジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)で還元すると、アルデヒド(4)が得られます。粗アルデヒドを、NH 4 Clを触媒として水中で臭化アリルおよび亜鉛粉末で処理すると、5aと5bのanti:syn混合物が得られます。5aをCH 3 CN中、0℃でヨウ素で処理すると、環化生成物6aが得られます。最後に、6aをエタノール中で過剰のトリメチルアミンで処理すると、(+)-ムスカリン(2S,4R,5S)が得られます。 5bと同様の反応シーケンスで(+)-エピムスカリン(7)が得られた。[7]
-muscarin.gif/500px-Synthese_(+)-muscarin.gif)
その他の合成
完全に異なる物質から様々な方法で合成することができ、[8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]特に2,5-ジメチル-3-カルボキシメチルフルランから合成することができる。
薬理学
薬力学
ムスカリンは、ムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激することで、神経伝達物質 アセチルコリンの作用を模倣します。これらの受容体は、ムスカリンに比較的反応しない他のアセチルコリン受容体（ニコチン性受容体）と区別するために、ムスカリンにちなんで名付けられました。ムスカリン性受容体には、 M 1、M 2、M 3、M 4、およびM 5の 5 つの異なるタイプがあります。ほとんどの組織は、サブタイプの組み合わせを発現します。
M 2および M 3サブタイプは、末梢自律神経組織におけるムスカリン反応を媒介します。M 1および M 4サブタイプは、脳と自律神経節に多く存在します。
奇数番号の受容体 M 1、 M 3、 M 5 はG qタンパク質と相互作用して、ホスホイノシチドの加水分解と細胞内カルシウムの放出を刺激します。逆に、偶数番号の受容体 M 2と M 4 はG iタンパク質と相互作用してアデニル酸シクラーゼを阻害し、その結果、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) の細胞内濃度が低下します。
ムスカリン受容体に対するアゴニストのほとんどはサブタイプに対して選択的ではない。[18]
ムスカリン受容体は、他の経路、例えばカリウムチャネルのGベータガンマ複合体調節を介してもシグナルを送ります。これにより、ムスカリンは膜電位を介して細胞興奮性を調節することができます。
代謝
ムスカリンの人体における代謝に関する研究は乏しく、この化合物は人体では代謝されないことを示唆している。アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリン代謝の分野では広範な研究が行われてきたが、ムスカリンはこの酵素によって代謝されず、それがこの化合物の潜在的な毒性を部分的に説明している。ムスカリンは水に溶けやすい。ムスカリンが血液から排出される最も可能性の高い方法は腎クリアランスによるものであり、最終的には尿として体外に排出される。[19]
医療用途
ムスカリン作動薬は、緑内障、術後腸閉塞、先天性巨大結腸症、尿閉、口腔乾燥症の治療薬として使用されます。ムスカリンは、副交感神経刺激の影響を受けやすい疾患の患者、喘息やCOPDの患者、消化性潰瘍疾患の患者には禁忌です。また、消化管や尿路に閉塞がある患者には、ムスカリンは処方されません。ムスカリンは閉塞を悪化させ、穿孔につながる圧力の蓄積を引き起こす可能性があるためです。
効能
ムスカリンはムスカリン性アセチルコリン受容体に作用するため、この受容体に通常作用するアセチルコリンと比較するのが最も適切です。純粋なムスカリンは純粋なアセチルコリンと比較して、ほとんどの場合より強力であるとされています。その作用は常にアセチルコリンよりも遅いですが、より長く持続します。この長時間持続する作用の考えられる説明は、ムスカリンがシナプス間隙のアセチルコリンエステラーゼによって加水分解されないためである可能性があります。[20]
毒物学
ムスカリン中毒は、縮瞳、視力低下、唾液分泌増加、過度の発汗、流涙、気管支分泌物、気管支収縮、徐脈、腹部痙攣、胃酸分泌増加、下痢、多尿を特徴とする。ムスカリンが脳に達すると、震え、けいれん、低体温を引き起こす可能性がある。 心室にはムスカリン受容体があり、収縮力の低下を促して血圧を低下させる。ムスカリンを静脈内投与すると、心停止を伴う急性循環不全を引き起こす可能性がある。[1]
ムスカリンを豊富に含むキノコ、特にイノシベによる中毒の症状は非常に典型的です。
症状は15分から2時間後に頭痛、吐き気、嘔吐、咽頭収縮などの早期に始まる。その後、流涎、流涙、広範囲の発汗が始まり、縮瞳、調節障害、視力低下を伴う。胃と小腸の疝痛により下痢が起こり、痛みを伴う尿意がある。気管支収縮により喘息発作と重度の呼吸困難が起こり、徐脈と著しい低血圧および血管拡張により循環性ショックが生じる。8～9時間後の死亡は約5%の症例で報告されているが、抗コリン薬を速やかに静脈内または筋肉内に投与することで完全に回避できる。[21]
解毒剤
アトロピンなどの抗ムスカリン薬は、ムスカリンの解毒剤として使用できます。アトロピンはムスカリンと同様にアルカロイドですが、ムスカリンとは異なり、ムスカリン受容体の拮抗薬です。そのため、アセチルコリンの効果を阻害します。
ムスカリン拮抗薬は瞳孔を拡張し、毛様体筋を弛緩させるため、炎症性ぶどう膜炎の治療に使用され、緑内障に関連しています。また、尿失禁や過敏性腸症候群などの腸の運動亢進を特徴とする疾患の治療にも使用されます。
ムスカリン拮抗薬は、節後副交感神経を遮断する薬剤と同じ効果があるため、 副交感神経遮断薬と呼ばれることがよくあります。
参考文献
- ^ ab Lurie, Y; Wasser, SP; Taha, M; Shehade, H; Nijim, J; Hoffmann, Y; Basis, F; Vardi, M; Lavon, O; Suaed, S; Bisharat, B; Bentur, Y (2009 年 7 月)。「Inocybe 属 (繊維頭キノコ) によるキノコ中毒:正確な種の同定による症例シリーズ」。臨床毒性学。47 (6): 562–5。doi :10.1080/15563650903008448。PMID 19566380。S2CID 205902282 。
- ^ シュミーデバーグ、O.;コッペ、R. (1869)。 Das Muscarin, das Giftige Alkaloid des Fliegenpilzes (Agaricus muscarius L.), seine Darstellung, chemischen Aigenschaften, physiologischen Wirkungen, oxyologische Bedeutung und sein Verhältniss zur Pilzvergiftung im allgemeinen [ ムスカリン、ハエの有毒アルカロイドハラタケ ( Agaricus muscarius L.)、その調製、化学的性質、生理学的効果、毒物学的重要性、およびキノコ中毒一般との関係]。ライプツィヒ：FCWフォーゲルのフェルラーク。
- ^ Pappano Achilles J、「第 7 章 コリン受容体活性化薬とコリンエステラーゼ阻害薬」(第 7 章)。Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology、第 11 版、2009 年 9 月 10 日にWayback Machineにアーカイブされました。
- ^ ケーグル、F.;カリフォルニア州セーミンク。スショウテン、H.ジェリネック、F. (1957)。 「ユーバームスカリン。Ⅲ」。Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (ドイツ語)。76 (2): 109-127。土井：10.1002/recl.19570760204。
- ^ Jellinek, F. (1957). 「ムスカリンの構造」. Acta Crystallographica . 10 (4): 277–280. Bibcode :1957AcCry..10..277J. doi :10.1107/S0365110X57000845.
- ^ Frydenvang, K.; Jensen, B. (1993年5月15日). 「ムスカリンピクリン酸とムスカリンテトラフェニルボレートの構造」. Acta Crystallographica Section C. 49 ( 5): 985–990. Bibcode :1993AcCrC..49..985F. doi : 10.1107/S0108270192012198 .
- ^ ab Chan, TH; Li, CJ (1992年11月). 「(+)-ムスカリンの簡潔な合成」. Canadian Journal of Chemistry . 70 (11): 2726–2729. doi : 10.1139/v92-346 .
- ^ ケーグル、F.;カリフォルニア州セーミンク。スショウテン、H.ジェリネック、F. (2010)。 「ユーバームスカリン。Ⅲ」。Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas。76 (2): 109.土井:10.1002/recl.19570760204。
- ^ ケーグル、F.;コックス、HC。カリフォルニア州セーミンク (1957 年)。 「ユーバームスカリン」。体験。13 (4): 137-8。土井：10.1007/BF02158130。PMID 13447893。S2CID 38142806 。
- ^ コッローディ、H.ハーデッガー、E.ケーグル、F.ゼラー、P. (1957)。 「ムスカリンのステレオイソメレン合成」。体験。13 (4): 138–9。土井：10.1007/BF02158131。PMID 13447894。S2CID 28914321 。
- ^ コックス、HC;ハーデッガー、E.ケーグル、F.リヒティ、P.ローゼ、F.カリフォルニア州セーミンク (1958 年)。 「Über Muscarin. 9. Mittailung. Über die Synthese von Racemischem Muscarin, seine Spaltung in die Antipoden und die Herstellung von (−)-Muscarin aus D-Glucosamin」。ヘルベチカ・チミカ・アクタ。41 : 229–234。土井：10.1002/hlca.660410129。
- ^ 松本 孝文; 市原 明; 伊藤 暢 (1969). 「dl-ムスカリンとdl-アロムスカリンの簡単な立体特異的合成」.テトラヘドロン. 25 (24): 5889. doi :10.1016/S0040-4020(01)83096-9.
- ^ Still, WC; Schneider, JA (1980). 「(.±.)-ムスカリンのキレート制御合成」. The Journal of Organic Chemistry . 45 (16): 3375. doi :10.1021/jo01304a056.
- ^ Whiting, J.; Au-Young, Y. -K.; Belleau, B. (1972). 「L(+)-ムスカリンの便利な合成」. Canadian Journal of Chemistry . 50 (20): 3322. doi : 10.1139/v72-532 .
- ^ Mubarak, AM; Brown, DM (1980). 「(+)-ムスカリンの簡単な立体特異的合成」. Tetrahedron Letters . 21 (25): 2453. doi :10.1016/S0040-4039(00)93174-5.
- ^ Mubarak, AM; Brown, DM (1982). 「(+)-ムスカリンの立体特異的合成」. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 : 809. doi :10.1039/P19820000809.
- ^ Pochet, S.; Huynh Dinh Tam (1982). 「D-およびL-シリーズのムスカリンおよびアロムスカリンの立体特異的合成」. The Journal of Organic Chemistry . 47 (2): 193. doi :10.1021/jo00341a003.
- ^ Theodore M. Brody、Joseph Larner、Kenneth P. Minneman 編 (1998)。「第 9 章」。ヒト薬理学: 分子から臨床まで(第 3 版)。セントルイス、ミズーリ州: Mosby。ISBN 0815124562。
- ^ ロバーツ・バーソロウ、「薬物療法と治療法に関する実践的論文」、1908年、ISBN 978-1-143-46767-7、
- ^ Fraser, PJ (1957年3月). 「純粋ムスカリン塩化物の薬理作用」. Br J Pharmacol Chemother . 12 (1): 47–52. doi :10.1111/j.1476-5381.1957.tb01361.x. PMC 1509643. PMID 13413151 .
- ^ Peter G. Waser; ムスカリン、ムスカロンおよび関連化合物の化学と薬理学; 薬理学部、チューリッヒ大学、スイス 1961
外部リンク
- ムスカリン中毒の治療
- Erowid の精神活性アマニタ