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セファロスポリン（単数形/ ˌsɛfələˈspɔːrɪn , ˌkɛ - , - loʊ- / [ 1 ] [ 2 ] ）は、もともとアクレモニウム属（以前はセファロスポリウム属として知られていた）の真菌から派生したβ-ラクタム系抗生物質の一種である。[ 3 ]
セファマイシン類とともに、セフェムと呼ばれるβ-ラクタム系抗生物質のサブグループを構成している。セファロスポリンは1945年に発見され、1964年に初めて販売された。[ 4 ]
セファロスポリンCを生成した好気性 カビは、1945年7月にイタリアの薬理学者ジュゼッペ・ブロッツによってサルデーニャ島のカリアリ近郊の海で発見された。 [ 5 ]
セファロスポリンは6員環ジヒドロチアジン環を含む。3位の置換基は一般的に薬理作用に影響を与え、7位の置換基は抗菌活性に影響を与えるが、これらのケースは常に当てはまるわけではない。[ 6 ]
セファロスポリンは、この特定の抗生物質に感受性のある細菌によって引き起こされる感染症の予防および治療に適応されます。第一世代セファロスポリンは、ブドウ球菌や連鎖球菌などのグラム陽性菌に対して主に活性があります。[ 7 ]そのため、主に皮膚および軟部組織の感染症、および院内感染による外科的感染症の予防に使用されます。[ 8 ]後続の世代のセファロスポリンは、グラム陰性菌に対する活性が高まっていますが、グラム陽性菌に対する活性は低下していることがよくあります。
この抗生物質は、β-ラクタム系抗生物質の構造が異なるため、ペニシリンアレルギーのある患者にも使用できます。この薬剤は尿中に排泄されます。[ 7 ]
セファロスポリン系薬剤による治療でよくみられる副作用（患者の1%以上）には、下痢、吐き気、発疹、電解質異常、注射部位の痛みや炎症などがあります。まれにみられる副作用（患者の0.1～1%）には、嘔吐、頭痛、めまい、口腔および膣カンジダ症、偽膜性大腸炎、重複感染、好酸球増加症、腎毒性、好中球減少症、血小板減少症、発熱などがあります。
ペニシリンまたはカルバペネムに対するアレルギー性過敏症患者の10%がセファロスポリンにも交差反応性を示すというよく引用される数字は、1975年のセファロスポリンの初期の研究に由来し[ 9 ]、その後の「安全第一」の方針により、この数字は広く引用され、グループのすべてのメンバーに適用されると考えられていました[ 10 ] 。そのため、ペニシリンまたはカルバペネムに対する重篤な即時型アレルギー反応（蕁麻疹、アナフィラキシー、間質性腎炎など）の既往歴のある患者には禁忌であると一般的に言われていました[ 11 ] 。
しかし、禁忌は、最近の疫学研究で、多くの第2世代（またはそれ以降）セファロスポリンではペニシリンとの交差反応率がはるかに低く、検討した研究に基づくと第1世代に比べて反応のリスクが有意に増加していないことが示唆されていることを考慮して検討されるべきである。[ 10 ] [ 12 ]英国国民医薬品集は以前は10%の交差反応性について一律の警告を出していたが、2008年9月版以降は、適切な代替薬がない場合、経口セフィキシムまたはセフロキシム、注射用セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソンは注意して使用できるが、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジンの使用は避けるべきであると示唆している。[ 13 ] 2012年の文献レビューでも同様に、第3世代および第4世代セファロスポリンではリスクは無視できる程度であることがわかっています。同様のR1側鎖を持つ第1世代セファロスポリンでもリスクは過大評価されており、実際の値は1%に近いことがわかりました。[ 14 ]
いくつかのセファロスポリンは、低プロトロンビン血症およびエタノールとのジスルフィラム様反応に関連しています。 [ 15 ] [ 16 ]これらには、ラタモキセフ（モキサラクタム）、セフメノキシム、セフォペラゾン、セファマンドール、セフメタゾール、セフォテタンが含まれます。これは、これらのセファロスポリンのメチルチオテトラゾール側鎖が、ビタミンKエポキシド還元酵素（おそらく低トロンビン血症を引き起こす）およびアルデヒド脱水素酵素（アルコール不耐性を引き起こす）を阻害するためと考えられています。[ 17 ]したがって、これらのセファロスポリンを経口または静脈内投与した後にアルコールを摂取することは禁忌であり、重症の場合は死に至る可能性があります。[ 18 ]セフトリアキソンに含まれるメチルチオジオキソトリアジン側鎖も同様の効果があります。これらの構造要素を持たないセファロスポリンは、アルコールとの併用が安全であると考えられています。[ 19 ]
セファロスポリンは殺菌作用があり、他のβ-ラクタム系抗生物質と同様に、細菌の細胞壁を形成するペプチドグリカン層の合成を阻害します。ペプチドグリカン層は細胞壁の構造的完全性にとって重要です。ペプチドグリカンの合成における最終的なトランスペプチド化ステップは、ペニシリン結合タンパク質（PBP）によって促進されます。PBPは、ムロペプチド（ペプチドグリカン前駆体）の末端にあるD-Ala-D-Alaに結合してペプチドグリカンを架橋します。β-ラクタム系抗生物質はD-Ala-D-Ala部位を模倣し、それによってペプチドグリカンのPBP架橋を不可逆的に阻害します。[ 20 ]
セファロスポリン系抗生物質に対する耐性は、既存のPBP成分の親和性の低下、またはβ-ラクタム非感受性PBPの獲得のいずれかによって生じる可能性がある。他のβ-ラクタム系抗生物質（ペニシリンなど）と比較して、β-ラクタマーゼに対する感受性は低い。現在、Citrobacter freundii、Enterobacter cloacae、Neisseria gonorrhoeae、およびEscherichia coli株の一部はセファロスポリンに耐性を示している。Morganella morganii、Proteus vulgaris、Providencia rettgeri、Pseudomonas aeruginosa、Serratia marcescens 、およびKlebsiella pneumoniae株の一部も、程度は異なるもののセファロスポリンに対する耐性を獲得している。[ 21 ] [ 22 ]
最初のセファロスポリンは第一世代セファロスポリンと呼ばれ、その後、より広範囲のスペクトルを持つセファロスポリンは第二世代セファロスポリンに分類されました。新しい世代は、前の世代よりもグラム陰性菌に対する抗菌特性が著しく向上していますが、ほとんどの場合、グラム陽性菌に対する活性は低下しています。しかし、第四世代セファロスポリンは真の広域スペクトル活性を持っています。[ 23 ]
セファロスポリン系抗生物質を「世代」に分類することは一般的に行われているが、その正確な分類はしばしば曖昧である。例えば、日本では第4世代セファロスポリンは第4世代とは認識されていない。日本ではセファクロルは第1世代セファロスポリンに分類されるが、米国では第2世代に分類される。また、セフブペラゾン、セフミノックス、セフォテタンは第2世代セファロスポリンに分類される。
セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファピリン、セフラジン、セファドロキシルは、このグループに属する薬剤の一部である。
セフディニル、セフタジジム、セフトリアキソン、セフォタキシムは第3世代セファロスポリンに分類されます。フロモキセフとラタモキセフは、オキサセフェムと呼ばれる新しい関連クラスに属します。[ 24 ]
セファロスポリンは5世代または6世代に分類できるという意見もあるが、この分類システムの有用性は臨床的に限定的である。[ 25 ]
英語圏では、第一世代セファロスポリン系抗生物質のほとんどが当初「ceph-」と綴られていました。これは現在も米国、オーストラリア、ニュージーランドで好まれている綴りですが、欧州諸国（英国を含む）では国際一般名（INN ）が採用されており、INNは常に「cef-」と綴られています。新しい第一世代セファロスポリン系抗生物質およびそれ以降の世代のセファロスポリン系抗生物質はすべて、米国でも「cef-」と綴られています。
第1世代から第4世代のセファロスポリンでは治療できない細菌が存在する：[ 26 ]
第5世代セファロスポリン（例：セフタロリン）はMRSA、リステリア属、およびエンテロコッカス・フェカリスに対して有効である。[ 27 ] [ 26 ]
セファロスポリン化合物は、 1948年にイタリアの科学者ジュゼッペ・ブロッツによってサルデーニャ島の下水道から採取されたAcremonium strictumの培養物から初めて単離された。[ 42 ]彼は、これらの培養物がβ-ラクタマーゼを持つ腸チフスの原因菌であるSalmonella typhiに対して有効な物質を産生することに気づいた。オックスフォード大学のサー・ウィリアム・ダン病理学学校のガイ・ニュートンとエドワード・エイブラハムはセファロスポリンCを単離した。セファロスポリン核である7-アミノセファロスポラン酸（7-ACA）はセファロスポリンCから誘導され、ペニシリン核である6-アミノペニシラン酸（6-APA）と類似していることが証明されたが、臨床使用には十分な効力ではなかった。 7-ACA側鎖の修飾により有用な抗生物質が開発され、最初の抗生物質であるセファロチンは1964年にイーライリリー社によって発売された。