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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| メドラインプラス | a682860 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | IV |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% (IV) |
| タンパク質結合 | 50% |
| 消失半減期 | 1～2時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 37 H 42 Cl 2 N 2 O 6 |
| モル質量 | 681.65 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ツボクラリン（ d-ツボクラリンまたはDTCとも呼ばれる）は、歴史的には矢毒として使用されていたことで知られる毒性のあるベンジルイソキノリンアルカロイドです。1900年代半ばには、手術中または人工呼吸中に骨格筋を弛緩させるために麻酔薬と併用されていました。臨床麻酔の補助剤としては、シサトラクリウムやロクロニウムなどのより安全な代替薬が広く使用され、現在ではほとんど使用されていません。
歴史
ツボクラリンは、南米の防巴科植物Chondrodendron tomentosumの樹皮から得られる天然のモノ四級アルカロイドで、スペインによる南米征服以来ヨーロッパ世界で知られているつる植物です。クラーレは南米原住民が動物を狩るための矢毒の原料として使われていましたが、ツボクラリンは粘膜を容易に通過できないため、原住民はその後、ツボクラリンに汚染された動物の肉を何の悪影響もなく食べることができました。したがって、ツボクラリンは非経口投与した場合にのみ有効であり、これはBernardによって実証され、作用部位は神経筋接合部であることも示されました。[1] Virchow と Munter は、麻痺作用が随意筋に限定されていることを確認しました。[2]
語源
クラーレという語はカリブ諸語の言葉に由来する。[3]ツボクラリンという名前は、クラーレと名付けられた植物抽出物の一部が竹筒に保存され、その後ヨーロッパに輸送されたことに由来する。同様に、ひょうたんの容器に保存されたクラーレはひょうたんクラーレと呼ばれたが、これは通常、コンドロデンドロンではなく、ストリクノス属の種S. toxiferaの抽出物であり、別のアルカロイド、すなわちトキシフェリンを含んでいた。ポットクラーレは、通常、 Menispermaceae科とStrychnaceae科のさまざまな属からの抽出物の混合物であった。「チューブ」、「ひょうたん」、「ポット」クラーレの 3 つの分類は、異なる容器の使用における矛盾と、ダーツ毒のレシピ自体の複雑さのために、早くから維持できなくなった。[4]
麻酔での使用
グリフィスとジョンソンは、1942年1月23日にモントリオールホメオパシー病院で、麻酔治療の補助としてツボクラリンを正式に臨床導入した先駆者として知られています。[5]この意味で、ツボクラリンは補助的な神経筋非脱分極性薬の原型です。しかし、グリフィスとジョンソン以前にも、ツボクラリンの使用をさまざまな状況で試みていました。[6] [7] [8]いくつかは管理された研究条件下で行われましたが、[9] [10]完全に管理されておらず、発表されていないものもありました。[11]いずれにせよ、1941年までに約3万人の患者にツボクラリンが投与されたが、臨床麻酔診療における神経筋遮断薬の標準的使用に弾みをつけたのは、グリフィスとジョンソンの1942年の出版物[5]であった。この革命は急速に「バランスのとれた」麻酔の標準的実践へと変貌し、バルビツール酸催眠、軽い吸入麻酔、筋弛緩の3つが組み合わさったものとなった。 [12]グレイとハルトンが説明した手法は「リバプール手法」として広く知られ、[12] 1950年代と1960年代にはイギリスであらゆる年齢と身体状態の患者に標準的な麻酔手法となった。現在の臨床麻酔実践では、バランス麻酔という基本原則が依然として採用されていますが、その後の技術の進歩や、新しくて優れたガス麻酔薬、催眠薬、神経筋遮断薬、気管挿管、そしてグレイとハルトンの時代には存在しなかったパルスオキシメトリー、カプノグラフィー、末梢神経刺激、非侵襲性血圧モニタリングなどのモニタリング技術の導入に対応するために、多少の違いはあります。
化学的性質
構造的には、ツボクラリンはベンジルイソキノリン誘導体です。1948年に初めて解明されて以来、長年にわたり[13]その構造は誤ってビス四級、つまりN、N-ジメチル化アルカロイドであると考えられていました。1970年にようやく正しい構造が確立され、[14] 2つの窒素のうち1つが三級であり、実際にはモノ-N-メチル化アルカロイドであることが示されました。
生合成
ツボクラリンの生合成には、N-メチルコクラリンの2つのエナンチオマーのラジカルカップリングが関与している。( R )および( S ) -N-メチルコクラリンは、ノルコクラリン合成酵素(NCS)によって促進されるドーパミンと4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドのマンニッヒ様反応から生じる。ドーパミンと4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドは両方ともL-チロシンに由来する。アミンおよびヒドロキシル置換基のメチル化は、 S-アデノシルメチオニン(SAM)によって促進される。ラジカルカップリングの前に、各窒素原子に1つのメチル基が存在する。追加のメチル基が転移して、単一の第4級N,N-ジメチルアミノ基を持つツボクラリンが形成される。[15]
生物学的影響
介入がなければ、末梢神経系のアセチルコリン（ACh）が骨格筋を活性化します。アセチルコリンは、コリンアセチルトランスフェラーゼによってニューロン本体で生成され、軸索を通ってシナプス間隙に輸送されます。ツボクラリン塩化物はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChr）の拮抗薬として作用し、AChの受容体部位をブロックします。[17]これは、両方の分子に見られる四級アミノ構造モチーフによるものと考えられます。
臨床薬理学
Unna らは、ツボクラリンが人間に与える影響を報告しました。
注射開始から45秒後、まぶたの重さと一時的な複視が認められた。注射が完了すると複視は固定されたが、施術者が被験者のまぶたを上げたときにのみ確認できた。硬直化が進むにつれて、被験者は顔面の筋肉、舌、咽頭、下顎の筋肉、首と背中の筋肉、四肢の筋肉が、この順番で弛緩したように感じた。咽頭と顎の筋肉の麻痺に伴い、被験者は嚥下できないことが認められた...注射完了後まもなく、被験者は、十分な呼吸交換を維持するために余分な努力が必要であるかのように、呼吸が困難になる感覚を経験した。この感覚は、酸素化障害や二酸化炭素貯留の客観的証拠がない場合でも存在した。この感覚は、注射後約5分で最大となり、肺活量の最大低下と一致した。実験の大半では、いずれかの薬剤を注射した後の最初の数分で呼吸数が約50～100％増加し、一回換気量は減少しました。[18]
ツボクラリンの作用発現時間は約5分で、筋弛緩薬の中では比較的遅く、作用持続時間は60～120分である。[19] [20]また、ヒスタミン放出も引き起こすが、[21]これは現在ではテトラヒドロイシオキノリニウム系の筋弛緩薬の特徴として認識されている。ヒスタミン放出は気管支けいれん、低血圧、唾液分泌を伴うため、喘息患者、小児、妊婦、授乳婦には危険である。[22]しかし、ツボクラリン使用の主な欠点は、その顕著な神経節遮断作用であり、[23]これは多くの患者で低血圧として現れ、[24]これは心筋虚血患者への使用の相対的禁忌となる。
ツボクラレには欠点があったため、臨床導入後すぐに適切な代替品を見つけるための研究が盛んに行われました。この研究により、ツボクラレ分子から構築された構造活性相関から生まれた多数の化合物が誕生しました。臨床使用が見られた重要な化合物のいくつかは、以下の筋弛緩剤テンプレート ボックスで確認できます。代替品として試された多くの化合物のうち、ツボクラリンと同じくらい人気があったのは、パンクロニウム、ベクロニウム、ロクロニウム、アトラクリウム、シサトラクリウムのわずか数種類です。スクシニルコリンは、ACh 受容体を阻害するのではなく活性化することで作用する、広く使用されている筋弛緩薬です。
カリウムチャネル遮断薬 テトラエチルアンモニウム(TEA) は、ツボクラリンの効果を逆転させることがわかっています。これは、ACh 放出を増加させ、ツボクラリンの ACh 受容体に対する拮抗作用を打ち消すことによって行われると考えられています。
クモに噛まれた時の治療に使う
ラトロデクトゥス属のクモは、毒にα-ラトロトキシンを持っています。この属で最もよく知られているクモは、クロゴケグモです。α-ラトロトキシンは、アセチルコリンを含む神経伝達物質をシナプス間隙に放出します。[25]咬まれても通常は致命的ではありませんが、筋肉のけいれんに加えてかなりの痛みを引き起こします。この毒は神経終末に最もダメージを与えますが、d-ツボクラリン塩化物を投与すると、 nAChrがブロックされ、抗毒素を投与するまで痛みと筋肉のけいれんが緩和されます。[26]
毒物学
ツボクラリン塩化物を投与された人は、横隔膜を含むあらゆる随意筋を動かすことができなくなります。したがって、十分な量を投与された場合、人工呼吸器を装着しない限り、呼吸不全で死に至ります。マウスとウサギのLD50は、静脈内投与でそれぞれ0.13 mg/kgと0.146 mg/kgです。ツボクラリン塩化物はヒスタミンを放出し、低血圧を引き起こします。[27]
参考文献
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