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ケモゲノミクス、または化学ゲノミクスは、個々の薬物標的ファミリー（GPCR、核内受容体、キナーゼ、プロテアーゼなど）に対する標的化学ライブラリーの体系的なスクリーニングであり、最終的な目標は新しい薬物と薬物標的の特定です。[1] 通常、標的ライブラリーの一部のメンバーは十分に特徴付けられており、機能が決定され、それらの標的の機能を調整する化合物（受容体の場合はリガンド、酵素の阻害剤、またはイオンチャネルの遮断薬）が特定されています。標的ファミリーの他のメンバーは、リガンドが知られておらず機能が不明な場合があり、そのためオーファン受容体として分類されます。標的ファミリーのあまり特徴付けられていないメンバーの活動を調節するスクリーニングヒットを特定することにより、これらの新しい標的の機能を解明できます。さらに、これらの標的のヒットは、薬物発見の出発点として使用できます。ヒトゲノムプロジェクトの完了により、治療介入の潜在的な標的が豊富に提供されました。ケモゲノミクスは、これらすべての潜在的な標的に対するあらゆる薬剤の交差点を研究することを目指しています。[2]
標的化学ライブラリを構築する一般的な方法は、標的ファミリーの少なくとも1つ、できれば複数のメンバーの既知のリガンドを含めることです。1つのファミリーメンバーに結合するように設計および合成されたリガンドの一部は、追加のファミリーメンバーにも結合するため、標的化学ライブラリに含まれる化合物は、集合的に標的ファミリーの高割合に結合するはずです。[3]
戦略
ケモゲノミクスは、リガンドとして機能する活性化合物をプローブとして使用してプロテオーム機能を特徴付けることで、ターゲットと創薬を統合します。小さな化合物とタンパク質の相互作用により、表現型が誘発されます。表現型が特徴付けられると、タンパク質を分子イベントに関連付けることができます。遺伝学と比較すると、ケモゲノミクス技術は遺伝子ではなくタンパク質の機能を変更することができます。また、ケモゲノミクスでは、相互作用と可逆性をリアルタイムで観察できます。たとえば、表現型の変更は、特定の化合物を追加した後にのみ観察でき、培地から除去すると中断できます。
現在、実験的ケモゲノミクスアプローチには、フォワード（古典的）ケモゲノミクスとリバースケモゲノミクスの2つがあります。フォワードケモゲノミクスは、細胞や動物に特定の表現型を与える分子を検索することで薬物ターゲットを特定しようとしますが、リバースケモゲノミクスは、特定のタンパク質と特異的に相互作用する分子を検索することで表現型を検証することを目的としています。[4] これらのアプローチは両方とも、適切な化合物のコレクションと、化合物をスクリーニングし、生物学的ターゲットと生物学的に活性な化合物の同時識別を探すための適切なモデルシステムを必要とします。フォワードまたはリバースケモゲノミクスアプローチを通じて発見された生物学的に活性な化合物は、特定の分子ターゲットに結合して調整するため、モジュレーターとして知られており、「標的治療薬」として使用できます。[1]
フォワードケモゲノミクス
フォワードケモゲノミクス（古典的ケモゲノミクスとも呼ばれる）では、特定の表現型を研究し、この機能と相互作用する小さな化合物を特定します。この望ましい表現型の分子基盤は不明です。モジュレーターが特定されると、それらは表現型の原因となるタンパク質を探すためのツールとして使用されます。たとえば、機能喪失表現型は、腫瘍の成長の停止である可能性があります。ターゲット表現型につながる化合物が特定されると、遺伝子とタンパク質のターゲットを特定することが次のステップになります。[5]フォワードケモゲノミクス戦略の主な課題は、スクリーニングからターゲットの特定に直接つながる表現型アッセイを設計することにあります。
リバースケモゲノミクス
リバースケモゲノミクスでは、in vitro酵素試験の文脈で酵素の機能を乱す小さな化合物が特定されます。モジュレーターが特定されると、分子によって誘導される表現型が細胞または生物全体の試験で分析されます。この方法により、生物学的反応における酵素の役割が特定または確認されます。[5]リバースケモゲノミクスは、過去10年間に創薬および分子薬理学に適用されてきたターゲットベースのアプローチと実質的に同じでした。この戦略は現在、並列スクリーニングと、1つのターゲットファミリーに属する多くのターゲットに対してリード最適化を実行する機能によって強化されています。
アプリケーション
作用機序の決定
ケモゲノミクスは、伝統中国医学（TCM）とアーユルヴェーダの作用機序（MOA）を特定するために使用されてきました。伝統医学に含まれる化合物は、通常、合成化合物よりも溶解性が高く、「特権構造」（さまざまな生物に結合することがより頻繁に見られる化学構造）を持ち、安全性と耐性の要因がより包括的に知られています。したがって、新しい分子実体を開発する際のリード構造のリソースとして特に魅力的です。代替医療で使用される化合物の化学構造とその表現型効果を含むデータベースをコンピューターで分析すると、たとえば、伝統医学の既知の表現型に関連するリガンドターゲットを予測することによって、MOAの決定に役立つ場合があります。[6] TCMのケーススタディでは、「調合および補充薬」の治療クラスが評価されました。このクラスの治療作用（または表現型）には、抗炎症、抗酸化、神経保護、低血糖作用、免疫調節、抗転移、および低血圧が含まれます。 ナトリウム-グルコース輸送タンパク質とPTP1B (インスリンシグナル伝達調節因子) は、示唆された低血糖表現型にリンクするターゲットとして特定されました。アーユルヴェーダのケーススタディには抗がん剤が含まれています。この場合、ターゲット予測プログラムは、ステロイド-5-α-還元酵素などのがんの進行に直接関連するターゲットと、排出ポンプP-gpなどの相乗ターゲットを豊富に含んでいます。これらのターゲット表現型のリンクは、新しい MOA を特定するのに役立ちます。
TCMやアーユルヴェーダ以外にも、ケモゲノミクスは創薬の初期段階に応用され、化合物の作用機序を決定し、毒性と有効性のゲノムバイオマーカーを活用して第I相および第II相臨床試験に応用することができます。[7]
新たな薬剤ターゲットの特定
ケモゲノミクスプロファイリングは、新しい抗菌剤など、まったく新しい治療ターゲットを特定するために使用できます。[8] この研究では、ペプチドグリカン合成経路で使用されるmurDと呼ばれる酵素の既存のリガンドライブラリが利用可能であることを活用しました。ケモゲノミクスの類似性原理に頼って、研究者はmurDリガンドライブラリをmurリガーゼファミリーの他のメンバー（murC、murE、murF、murA、およびmurG）にマッピングし、既知のリガンドの新しいターゲットを特定しました。ペプチドグリカンの合成は細菌に限るため、特定されたリガンドは実験アッセイで広域スペクトルのグラム陰性菌阻害剤になると予想されます。構造および分子ドッキング研究により、murCおよびmurEリガーゼの候補リガンドが明らかになりました。
生物学的経路における遺伝子の特定
翻訳後修飾ヒスチジン誘導体ジフタミドが決定されてから30年後、ケモゲノミクスを用いてその合成の最終段階を担う酵素が発見された。[9]ジフタミドは、翻訳伸長因子2 （eEF-2） 上に見られる翻訳後修飾ヒスチジン残基である。ジプチンに至る生合成経路の最初の2つの段階は分かっているが、ジプチンからジフタミドへのアミド化を担う酵素は謎のままであった。研究者らは、サッカロミセス・セレビシエの共適応度データを活用した。共適応度データは、2つの異なる欠失株間のさまざまな条件下での成長適応度の類似性を表すデータである。ジフタミド合成酵素遺伝子を欠く株は、他のジフタミド生合成遺伝子を欠く株と高い共適応度を持つはずであるという仮定の下、研究者らは、既知のジフタミド生合成遺伝子を欠く他のすべての株に対して共適応度が最も高い株としてylr143wを特定した。その後の実験的アッセイにより、YLR143W がジフタミド合成に必要であり、欠けていたジフタミド合成酵素であることが確認されました。
参照
参考文献
- ^ ab Bredel M, Jacoby E (2004年4月). 「ケモゲノミクス：迅速な標的および薬物発見のための新たな戦略」. Nature Reviews Genetics . 5 (4): 262–75. CiteSeerX 10.1.1.411.9671 . doi :10.1038/nrg1317. PMID 15131650. S2CID 11952369.
- ^ Namchuk M (2002). 「ケモゲノミクスを推進する分子の発見」. Targets . 1 (4): 125–129. doi :10.1016/S1477-3627(02)02206-7.
- ^ Caron PR、Mullican MD、Mashal RD、Wilson KP、Su MS、Murcko MA (2001 年 8 月)。「創薬へのケモゲノミクスアプローチ」。Current Opinion in Chemical Biology。5 ( 4): 464–70。doi :10.1016/S1367-5931(00)00229-5。PMID 11470611 。
- ^ Ambroise Y.「Chemogenomic Techniques」。2013年8月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年7月28日閲覧。
- ^ ab Wuster A、Madan Babu M (2008 年 5 月)。「ケモゲノミクスとバイオテクノロジー」。Trends in Biotechnology 26 ( 5): 252–8。doi :10.1016/ j.tibtech.2008.01.004。PMID 18346803 。
- ^ Mohd Fauzi F、Koutsoukas A、Lowe R、Joshi K、Fan TP、Glen RC、Bender A (2013 年 3 月)。「伝統的な中国医学とアーユルヴェーダ医学の作用機序を合理化するケモゲノミクスアプローチ」。Journal of Chemical Information and Modeling。53 (3): 661–73。doi :10.1021/ci3005513。PMID 23351136 。
- ^ Engelberg A (2004 年 9 月). 「Iconix Pharmaceuticals, Inc. - ケモゲノミクスによる効率的な医薬品発見の障壁の除去」. Pharmacogenomics . 5 (6): 741–4. doi :10.1517/14622416.5.6.741. PMID 15335294.
- ^ Bhattacharjee B、Simon RM、 Gangadharaiah C、Karunakar P (2013 年 6 月)。「仮想スクリーニングアプローチによる Leptospira interrogans のペプチドグリカン生合成経路の薬物ターゲットの化学ゲノミクスプロファイリング」。Journal of Microbiology and Biotechnology。23 (6): 779–84。doi :10.4014/jmb.1206.06050。PMID 23676922 。
- ^ Cheung-Ong K、Song KT、Ma Z、Shabtai D、Lee AY、Gallo D、Heisler LE、Brown GW、Bierbach U、Giaever G、Nislow C (2012 年 11 月)。「DNA を標的としたプラチナアクリジン抗がん剤の作用機序を調べるための比較ケモゲノミクス」 ACS Chemical Biology。7 ( 11 ): 1892–901。doi : 10.1021 /cb300320d。PMC 3500413。PMID 22928710。
さらに読む
- Folkers G、Kubinyi H、Müller G、Mannhold R (2004)。創薬におけるケモゲノミクス：医薬品化学の視点。Weinheim：Wiley- VCH。ISBN 978-3-527-30987-0。
- Jacoby E (2009).ケモゲノミクス: 方法と応用. トトワ、ニュージャージー: Humana Press. ISBN 978-1-60761-273-5。
- Weill N (2011)。「GPCR空間の探査のためのケモゲノミクスアプローチ」。Current Topics in Medicinal Chemistry。11 ( 15): 1944–55。doi : 10.2174 /156802611796391212。PMID 21470168。
外部リンク
- GLASS: 実験的に検証されたGPCR-リガンド関連の包括的なデータベース
- クビニのスライド