Loading article…
トロンボキサンは、エイコサノイドとして知られる脂質ファミリーの一員です。2 つの主要なトロンボキサンは、トロンボキサン A2とトロンボキサン B2です。トロンボキサンの特徴は、6 員環のエーテル含有です。
トロンボキサンは、血液凝固（血栓症）における役割にちなんで名付けられました。
生産
血小板中に存在する酵素であるトロンボキサンA合成酵素は、アラキドン酸誘導体プロスタグランジンH2をトロンボキサンに変換します。
喘息患者はトロンボキサンの産生が増加する傾向があり、トロンボキサン類似体は喘息患者の気管支収縮剤として作用します。[1]
機構
トロンボキサンは、Gタンパク質Gqに結合したGタンパク質共役受容体であるトロンボキサン受容体のいずれかに結合して作用します。[2]
機能
トロンボキサンは血管収縮剤であり、強力な高血圧剤であり、血小板凝集を促進します。
循環器系では、関連化合物であるプロスタサイクリンとともに恒常性バランスを保っています。血小板からトロンボキサンが分泌されるメカニズムはまだ明らかになっていません。トロンボキサンは血栓の形成に作用し、血栓部位への血流を減らします。
心筋梗塞のように、脆弱なプラークの蓋が侵食されたり破裂したりすると、血小板は数秒以内に血管の損傷した内層に付着し、血小板同士も付着して血栓を形成します。これらの「粘着性血小板」は、血管収縮を刺激するトロンボキサン A2 などのいくつかの化学物質を分泌し、その部位の血流を減らします。
血小板凝集におけるA2の役割
活性化血小板によって生成されるトロンボキサン A 2 (TXA 2 ) には血栓形成促進作用があり、新しい血小板の活性化を刺激し、血小板凝集を増加させます。
血小板凝集は、血小板の細胞膜における糖タンパク質複合体GP IIb/IIIaの発現を媒介することによって達成されます。循環するフィブリノーゲンは、隣接する血小板上のこれらの受容体に結合し、血栓をさらに強化します。
病理学
トロンボキサンによって引き起こされる血管収縮がプリンツメタル狭心症に関与していると考えられています。オメガ 3 脂肪酸は代謝されて TxA 3のレベルが高くなりますが、これは TxA 2や PGI 3よりも効力が低いため、血管収縮と血小板凝集を抑制する方向にバランスが変化します。このバランスの変化により、心筋梗塞 (心臓発作) と脳卒中の発症率が低下すると考えられています。 TxA が組織微小血管に及ぼす血管収縮作用、およびおそらくはさまざまな炎症誘発作用は、TxA が虚血再灌流障害などのさまざまな疾患の病原性を持つ理由であると考えられます。[3]肝臓の炎症プロセス、[4]急性肝毒性[5]など。TxA2 の安定した分解産物である TxB2 は、アセトアミノフェンによって引き起こされる急性肝毒性に役割を果たします。[6] [7]
トロンボキサン阻害薬
トロンボキサン阻害剤は、トロンボキサンの合成を阻害するものと、トロンボキサンの標的効果を阻害するものに大別されます。
トロンボキサン合成阻害剤は、合成のどの段階を阻害するかによって分類できます。
- 広く使用されている薬であるアスピリンは、血小板内でトロンボキサンの前駆体を合成する COX 酵素の能力を阻害することによって作用します。低用量のアスピリンを長期にわたって使用すると、血小板内でのトロンボキサン A 2の形成が不可逆的に阻害され、血小板凝集に対する阻害効果が生じます。この抗凝固作用により、アスピリンは心臓発作の発生率を減らすのに役立ちます。[8] 1 日 40 mg のアスピリンは、急性誘発性トロンボキサン A 2放出の最大量の大部分を阻害することができ、プロスタグランジン I2 の合成にはほとんど影響がありません。ただし、さらなる阻害を達成するには、より高用量のアスピリンが必要です。[9]
- トロンボキサン合成酵素阻害剤は、トロンボキサン合成の最終酵素（トロンボキサン合成酵素）を阻害します。イフェトロバンは強力かつ選択的なトロンボキサン受容体拮抗薬です。[10] ジピリダモールもこの受容体に拮抗しますが、他にもさまざまな抗血小板作用のメカニズムがあります。
- 高用量ナプロキセンは、投与間隔全体にわたって血小板トロンボキサンをほぼ完全に抑制することができ、心血管疾患（CVD）のリスクを増加させないようです。一方、他の高用量NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）療法は、血小板COX-1に一時的な影響しか及ぼさず、「小さいながらも明確な血管の危険性」を伴うことが判明しています。[11]
トロンボキサンの標的効果を阻害するものは、テルトロバンを含むトロンボキサン受容体拮抗薬です。
ピコタミドはトロンボキサン合成酵素阻害剤とトロンボキサン受容体拮抗薬の両方の活性を有する。[12]
リドグレルもその一例です。[13]
参考文献
- ^ Chung, Kian Fan; Barnes, Peter J. (2009). 「メディエーター拮抗薬」喘息と COPD : 655–662. doi :10.1016/B978-0-12-374001-4.00052-3. ISBN 9780123740014. 2023年1月20日閲覧。
- ^ ラット腎臓トロンボキサン受容体：分子クローニング、シグナル...
- ^ 伊藤 勇 (2003). 「マウスにおける虚血/再灌流誘発性肝微小循環障害に対する選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤の効果」Eur Surg Res . 35 (5): 408–16. doi :10.1159/000072174. PMID 12928598. S2CID 40932766.
- ^ Katagiri H (2004). 「マウスのエンドトキシン血症時の肝微小循環機能不全における COX-1 および -2 由来のトロンボキサンの役割」.肝臓学. 39 (1): 139–150. doi :10.1002/hep.20000. PMID 14752832. S2CID 27252438.
- ^ 横山 勇 (2005). 「肝ストレス障害時の肝障害誘発におけるトロンボキサンの役割」Arch. Surg . 140 (8): 801–7. doi : 10.1001/archsurg.140.8.801 . PMID 16103291.
- ^ Cavar I (2011). 「抗トロンボキサンB2抗体はマウスのアセトアミノフェン誘発性肝障害を防ぐ」Journal of Xenobiotics . 1 (1): 38–44. doi : 10.4081/xeno.2011.e8 .
- ^ Cavar I (2010). 「マウスにおける急性アセトアミノフェン肝毒性におけるプロスタグランジンE2の役割」Histol Histopathol . 25 (7): 819–830. PMID 20503171.
- ^ [1] アメリカ心臓協会:心臓発作と脳卒中の予防におけるアスピリン「アメリカ心臓協会は、心筋梗塞 (心臓発作)、不安定狭心症、虚血性脳卒中 (血栓が原因)、または一過性脳虚血発作 (TIA または「軽度脳卒中」) を患った患者には、禁忌でない限り、アスピリンの使用を推奨しています。この推奨は、臨床試験による確かな証拠に基づいており、アスピリンは心臓発作、再発性狭心症による入院、2 回目の脳卒中などの再発を予防するのに役立つ (二次予防) ことを示しています。研究によると、アスピリンは高リスクの人々におけるこれらの事象の発生を予防するのに役立つことも示されています (一次予防)。」 [2]
- ^ Tohgi, H; S Konno; K Tamura; B Kimura; K Kawano (1992). 「低用量から高用量のアスピリンが血小板凝集能およびトロンボキサンA2とプロスタサイクリンの代謝物に与える影響」.脳卒中. 23 (10): 1400–1403. doi :10.1161/01.STR.23.10.1400. PMID 1412574. S2CID 14177039.
- ^ Dockens, RC; Santone, KS; Mitroka, JG; Morrison, RA; Jemal, M; Greene, DS; Barbhaiya, RH (2000 年 8 月)。「ラット、イヌ、サル、およびヒトにおける放射性標識イフェトロバンの体内動態」。薬物代謝および体内動態。28 (8): 973–80。PMID 10901709 。
- ^ コキシブと従来のNSAID試験者（CNT）コラボレーション（2013年5月30日）。「非ステロイド性抗炎症薬の血管および上部消化管への影響：ランダム化試験の個々の参加者データのメタ分析」。Lancet。382 （9894 ）： 769–79。doi ：10.1016 / S0140-6736（13）60900-9。PMC 3778977。PMID 23726390。
- ^ Ratti, S; Quarato, P; Casagrande, C; Fumagalli, R; Corsini, A (1998). 「抗トロンボキサン剤ピコタミドは動脈筋細胞の移動と増殖を阻害する」. European Journal of Pharmacology . 355 (1): 77–83. doi :10.1016/S0014-2999(98)00467-1. PMID 9754941.
- ^ Di Perri, T.; Notari, M.; Assogna , G. (1991 年 10 月)。「リドグレル、二重の作用機序を持つ新しい血小板抗凝集分子。薬理学的および臨床的プロファイル」。Recenti Progressi in Medicina。82 ( 10): 533–540。ISSN 0034-1193。PMID 1759039 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のトロンボキサン