HMG-CoA還元酵素

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スタチン経路編集

1. ↑インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「Statin_Pathway_WP430」で編集できます。

HMG-CoA還元酵素を阻害する薬は、総称してHMG-CoA還元酵素阻害剤（または「スタチン」）と呼ばれ、心血管疾患のリスクを軽減する手段として血清コレステロールを下げるために使用されています。^{[ 11 ]}

これらの薬剤には、ロスバスタチン（クレストール）、ロバスタチン（メバコール）、アトルバスタチン（リピトール）、プラバスタチン（プラバコール）、フルバスタチン（レスコ​​ール）、ピタバスタチン（リバロ）、シンバスタチン（ゾコール）が含まれます。^{[ 12 ]}スタチンが発見された真菌源の1つである紅麹エキスには、モナコリンとして知られる天然のコレステロール低下分子がいくつか含まれています。これらのうち最も活性が高いのはモナコリンK、つまりロバスタチン（以前はメバコールという商品名で販売されていましたが、現在はジェネリックのロバスタチンとして入手可能です）です。^{[ 13 ]}

バイオリンは、シンバスタチンとエゼチミブを組み合わせた薬で、体内のすべての細胞によるコレステロールの生成を遅らせるとともに、エゼチミブは腸からのコレステロールの吸収を通常約53%減少させます。^{[ 14 ]}

スタチンはHMG-CoA還元酵素阻害薬であり、コレステロール値を下げ、心臓関連疾患を軽減する効果がある。しかし、スタチンが新規発症糖尿病（NOD）のリスクを高める可能性については議論がある。実験では、グルコースとコレステロールの恒常性がスタチンによって調節されることが示されている。HMG-CoA還元酵素（HMGCR）はHMG-CoAをメバロン酸に変換する。したがって、HMGCR活性が低下すると、細胞結合コレステロールも低下する。これにより、SREBP-2を介したシグナル伝達経路が活性化される。コレステロール恒常性のためのSREBP-2の活性化は、低密度リポタンパク質（LDL）受容体（LDLR）のアップレギュレーションに不可欠である。肝細胞上のLDLRの数が増加すると、血中循環からのLDL粒子の除去が促進される。 HMGCR阻害剤は、LDLや中間密度リポタンパク質などの動脈硬化性リポタンパク質粒子を除去することにより、LDLコレステロール値の低下によって示されるように、血流から心血管疾患を減らすのに効果的であることが証明されています。多くの研究で、親油性スタチンは、細胞内に容易に拡散してイソプレノイドの産生を阻害し、より強力になるため、糖尿病誘発性が高いことが示されています。さらに、スタチンは血糖値も変化させることが示されています。^{[ 15 ]}

HMG-CoA還元酵素は、血糖値が高いときに活性化します。インスリンとグルカゴンの基本的な機能は、グルコース恒常性を維持することです。したがって、血糖値を制御する際に、間接的にHMG-CoA還元酵素の活性に影響を与えますが 、AMP濃度の上昇に反応するAMP活性化プロテインキナーゼ^{[ 16 ]}とレプチンによって酵素活性が低下します。

還元酵素遺伝子の転写は、ステロール調節エレメント結合タンパク質（SREBP）によって促進されます。このタンパク質は、制御されたタンパク質分解処理後に還元酵素遺伝子の5'末端に位置するステロール調節エレメント（SRE）に結合します。SREBPが不活性な場合、SREBP切断活性化タンパク質（SCAP）と呼ばれる別のタンパク質とともにER膜または核膜に結合します。SCAPはコレステロール濃度が低いことを感知し、SREBPをゴルジ膜に輸送します。ゴルジ膜では、S1PとS2Pによる連続的なタンパク質分解によってSREBPが切断され、活性型の核型nSREBPになります。nSREBPは核に移行し、SREを含む遺伝子の転写を活性化します。nSREBP転写因子は短命です。コレステロール濃度が上昇すると、INSIG1とINSIG2はSCAP-SREBP複合体がCOPII小胞に取り込まれるのを防ぐことで、ER膜にSCAP-SREBP複合体を保持します。^{[ 26 ] [ 27 ]}

mRNAの翻訳はメバロン酸誘導体によって阻害されるが、これはイソプレノイドであるファルネソールであると報告されている^{[ 28 ] [ 29 ]。}ただし、この役割については議論がある^{[ 30 ] 。}

ステロール濃度の上昇は、還元酵素のER関連分解（ERAD）およびタンパク質分解に対する感受性を高める。HMG-CoA還元酵素膜貫通ドメインのヘリックス2-6（合計8）は、コレステロール濃度の上昇を感知すると考えられている（HMG-CoA還元酵素のSSDへのステロールの直接結合は実証されていない）。リジン残基89および248は、ER常在E3リガーゼによってユビキチン化される可能性がある。HMG-CoA分解に関与する複数のE3リガーゼの正体は議論の的となっており、候補としてAMFR ^{[ 31 ]}、Trc8 ^{[ 32 ]} 、 RNF145 ^{[ 33 ] [ 34 ]}が挙げられている。AMFRおよびTrc8の関与は異議を唱えられている^{[ 35 ] 。}

HMG-CoA還元酵素の短期的な調節は、リン酸化（ヒトではセリン872 ^{[ 36 ]}）による阻害によって達成される。数十年前は、酵素カスケードがHMG-CoA還元酵素の活性を制御していると考えられていた。HMG-CoA還元酵素キナーゼが酵素を不活性化し、キナーゼは今度はHMG-CoA還元酵素キナーゼキナーゼによるリン酸化によって活性化されると考えられていた。ノーベル賞受賞者のジョセフ・ゴールドスタインとマイケル・ブラウンによるメバロン酸経路の調節に関する優れた総説には、具体的な内容が付け加えられている。HMG-CoA還元酵素はAMP活性化タンパク質キナーゼによってリン酸化され不活性化されるが、このキナーゼは脂肪酸生合成の律速酵素であるアセチルCoAカルボキシラーゼもリン酸化して不活性化する。 ^{[ 37 ]}このように、脂質合成にアセチルCoAを利用する両方の経路は、細胞内のエネルギーチャージが低く、AMPの濃度が上昇すると不活性化されます。AMP活性化プロテインキナーゼをリン酸化して活性化する上流のキナーゼの正体については、多くの研究が行われてきました。^{[ 38 ]}

ごく最近、LKB1はAMPキナーゼキナーゼである可能性が高いことが特定され^{[ 39 ]} 、カルシウム/カルモジュリンシグナル伝達に関与しているようです。この経路は、レプチン、アディポネクチン、およびその他のシグナル伝達分子からのシグナルを伝達していると考えられます^{[ 38 ] 。}