環状ヌクレオチド

最もよく研​​究されている環状ヌクレオチドは、環状AMP（cAMP）と環状GMP（cGMP）ですが、環状CMP（cCMP）と環状UMP（cUMP）についてはあまり理解されていません。cAMPは3'5'-環状アデノシン一リン酸、cGMPは3'5'-環状グアノシン一リン酸、cCMPはシチジン3',5'-一リン酸、cUMPはウリジン3',5'-環状リン酸です。^{[ 4 ] [ 5 ]}

環状ヌクレオチドはそれぞれ3つの構成要素から成ります。まず、窒素塩基（窒素を含む塩基）を含みます。例えば、cAMPではアデニン、cGMPではグアニンです。次に、糖、具体的には5炭素のリボースを含みます。そして最後に、リン酸基を含みます。cAMPとcGMPの窒素塩基は二重環構造のプリン塩基ですが、シトシン、チミン、ウラシルはそれぞれ単環構造の窒素塩基（ピリミジン）を持ちます。

これら３つの構成要素は、窒素塩基がリボースの最初の炭素（1'炭素）に、リン酸基がリボースの５'炭素に結合するように連結されています。すべてのヌクレオチドはこの構造を持っていますが、環状ヌクレオチドではリン酸基がリボース環の３'炭素に２つ目の結合を形成します。リン酸基はリボース糖に２つの別々の結合を持つため、環状構造を形成します。^{[ 6 ]}

環状ヌクレオチド内の炭素と窒素を識別するために、原子番号付け規則が使用されます。ペントースでは、カルボニル基に最も近い炭素がC-1とラベル付けされます。ペントースが窒素塩基に結合している場合、炭素原子番号はプライム（'）表記で区別され、これらの炭素は窒素塩基の原子番号と区別されます。^{[ 7 ]}

したがって、cAMPの場合、3'5'-環状アデノシン一リン酸は、単一のリン酸基が3'炭素と5'炭素でリボース基と環状構造を形成し、リボース基がアデノシンにも結合していることを示している（この結合はリボースの1'位にあると理解されている）。

環状ヌクレオチドは、一般的な反応 NTP → cNMP + PP _{iから生成されます}^{[ 8 ]。}ここで N は窒素塩基を表します。この反応は特定のヌクレオチジルシクラーゼによって触媒され、cAMP の生成はアデニル酸シクラーゼによって触媒され、cGMP の生成はグアニル酸シクラーゼによって触媒されます^{[ 2 ]} 。アデニル酸シクラーゼは膜貫通型と細胞質型の両方の形態で発見されており、それぞれ異なるタンパク質クラスと cAMP の異なる供給源を表しています^{[ 9 ] 。}

cAMPとcGMPはどちらも3'ホスホジエステル結合の加水分解によって分解され、5'NMPとなる。分解は主にホスホジエステラーゼ（PDE）と呼ばれる酵素群によって行われる。哺乳類細胞には11種類のPDEファミリーが知られており、各タンパク質のアイソフォームは細胞の調節ニーズに基づいて発現する。一部のホスホジエステラーゼはcNMP特異的であるが、他のホスホジエステラーゼは非特異的に加水分解することができる。^{[ 10 ]}しかし、cAMPとcGMPの分解経路は、cCMPやcUMPの分解経路よりもはるかによく理解されている。cCMPとcUMPの特異的なPDEの同定は、それほど徹底的に確立されていない。^{[ 11 ]}

環状ヌクレオチドは、光受容体の桿体細胞や錐体細胞、平滑筋細胞、肝細胞など、さまざまな種類の真核細胞に見られます。環状ヌクレオチドの細胞内濃度は、代謝や機能が細胞の特定の部位に局在していることが多いため、10⁻⁷ M の範囲^で非常に低い場合があります。 ^{[ 1 ]} 高度に保存された環状ヌクレオチド結合ドメイン(CNB) は、生物学的機能に関係なく、cNMP に結合するすべてのタンパク質に存在します。このドメインは、β サンドイッチ構造で構成され、環状ヌクレオチド結合ポケットはβ シートの間にあります。cNMP の結合は、タンパク質の活性に影響を与える構造変化を引き起こします。^{[ 12 ]} また、複数の環状ヌクレオチド間の相乗的な結合効果を支持するデータもあり、cCMP は、プロテインキナーゼ A (PKA)の活性化に必要な cAMP の有効濃度 (EC ₅₀ ) を低下させます。^{[ 13 ]}

環状ヌクレオチドの生物学的機能への関与は多岐にわたり、その役割についての理解は深まり続けている。その生物学的影響の例はいくつかある。長期記憶と短期記憶に関係している。^{[ 20 ]} また、肝臓で血糖値やその他の栄養素を制御するさまざまな酵素の協調にも関与している。^{[ 21 ]}細菌では、環状ヌクレオチドはカタボライト遺伝子活性化タンパク質（CAP）に結合し、 DNA転写速度を増加させることで代謝酵素活性を高める。^{[ 5 ]}また、血管組織の平滑筋細胞の弛緩を促進し、^{[ 22 ]}網膜光受容体と嗅覚感覚ニューロンの環状CNGチャネルを活性化する。さらに、松果体の光感受性、鋤鼻器の感覚ニューロン（フェロモンの検出に関与）、味覚受容体細胞、精子の細胞シグナル伝達、気道上皮細胞、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）分泌神経細胞株、および腎髄質集合管において、環状CNGチャネルを活性化する可能性がある。^{[ 3 ]}

cNMP経路の障害の例としては、CNGチャネル遺伝子の変異が網膜の変性や色覚異常と関連していること^{[ 3 ]}、細胞質または可溶性アデニル酸シクラーゼ（sAC）の過剰発現がヒト前立腺癌と関連付けられていることなどが挙げられる。sACの阻害、またはRNA干渉（RNAi）トランスフェクションによるノックダウンは、前立腺癌細胞の増殖を阻止することが示されている。調節経路はPKA経路ではなくEPAC経路の一部であると考えられる^{[ 9 ] 。}

cNMP分解の主要な調節因子であるホスホジエステラーゼは、しばしば治療の標的となる。カフェインはPDE阻害剤として知られており、シルデナフィルやタダラフィルなどの勃起不全の治療薬もホスホジエステラーゼの活性を阻害することによって作用する。^{[ 10 ]}