アセチルCoAカルボキシラーゼ

アセチルCoAカルボキシラーゼ
触媒ドメインが強調表示されたヒト ACC1 ホモ二量体。ビオチンカルボキシラーゼ (赤)、ビオチン結合 (青)、カルボキシルトランスフェラーゼ (緑)。PDB : 6G2D
識別子
EC番号	6.4.1.2
CAS番号	9023-93-2
データベース
インテンズ	IntEnzビュー
ブレンダ	BRENDAエントリー
エクスパス	NiceZyme ビュー
ケッグ	KEGGエントリー
メタサイク	代謝経路
プリアモス	プロフィール
PDB構造	RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジー	アミゴー / クイックゴー
検索 個人管理委員会 記事 出版元 記事 国立情報学研究所 タンパク質

アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）は、ビオチン依存性酵素（EC 6.4.1.2）であり、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）とカルボキシルトランスフェラーゼ（CT）という2つの触媒活性を介して、アセチルCoAの不可逆的なカルボキシル化を触媒してマロニルCoAを生成します。ACCは、ほとんどの原核生物とほとんどの植物や藻類の葉緑体ではマルチサブユニット酵素ですが、ほとんどの真核生物の細胞質では大きなマルチドメイン酵素です。ACCの最も重要な機能は、脂肪酸の生合成のためのマロニルCoA基質を提供することです。^[1] ACCの活性は、転写レベルだけでなく、小分子モジュレーターや共有結合修飾によっても制御できます。ヒトゲノムには、2つの異なるACCの遺伝子が含まれています^[2] — ACACA ^[3]とACACB ^[4 ]

原核生物と植物は、いくつかのポリペプチドからなるマルチサブユニットACCを持っています。ビオチンカルボキシラーゼ（BC）活性、ビオチンカルボキシルキャリアタンパク質（BCCP）、およびカルボキシルトランスフェラーゼ（CT）活性は、それぞれ異なるサブユニットに含まれています。ACCホロ酵素におけるこれらのサブユニットの化学量論は、生物間で異なります。^[1]ヒトとほとんどの真核生物は、単一のポリペプチド上にCTおよびBC触媒ドメインとBCCPドメインを持つACCを進化させました。ほとんどの植物も細胞質にこのホモマー型を持っています。^[5] ACCの機能領域は、N末端からC末端に向かって、ビオチンカルボキシラーゼ（BC）、ビオチン結合（BB）、カルボキシルトランスフェラーゼ（CT）、およびATP結合（AB）です。ABはBC内にあります。ビオチンは、 BB内のリジン残基の長い側鎖にアミド結合を介して共有結合しています。 BB は BC 領域と CT 領域の間にあるため、ビオチンは必要な両方の活性部位に容易に移動できます。

ACCの2つのアイソフォームが発現している哺乳類では、これらのアイソフォーム間の主な構造上の違いは、ミトコンドリア標的配列を含むACC2のN末端の延長である。^[1]

原核生物と植物の多サブユニットACCを構成するポリペプチドは、異なる遺伝子によってコードされています。大腸菌では、accAはアセチルCoAカルボキシラーゼのαサブユニットをコードし、^[6] accDはβサブユニットをコードします。^[7]

ACAC(A,B)の全体的な反応は2段階のメカニズムで進行します。^{[8]最初の反応はBCによって行われ、}炭酸水素塩を_CO2源としてビオチンのATP依存性カルボキシル化が起こります。2番目の反応では、CTによって触媒され、カルボキシル基がビオチンからアセチルCoAに転移してマロニルCoAが形成されます。

活性部位では、反応は残基 Glu296 と正に帯電した Arg338 および Arg292 が基質と広範囲に相互作用しながら進行する。^[9] 2 つの Mg ^{2+ が}ATP上のリン酸基に配位しており、酵素への ATP の結合に必要である。重炭酸塩はGlu296 によって脱プロトン化されるが、溶液中では重炭酸塩のpKaが 10.3 であるため、このプロトン移動は起こりそうにない。酵素は明らかに pKa を操作して重炭酸塩の脱プロトン化を促進する。重炭酸塩の pKa は、Arg338 および Arg292 の正に帯電した側鎖との相互作用によって低下する。さらに、Glu296 は Glu211 の側鎖と相互作用し、この相互作用により見かけ上の pKa が上昇することが示されている。重炭酸塩の脱プロトン化後、重炭酸塩の酸素が求核剤として作用し、ATP 上のガンマリン酸を攻撃する。カルボキシリン酸中間体はすぐに CO ₂と PO ₄ ³⁻に分解する。PO ₄ ^{3− は}ビオチンを脱プロトン化し、Arg338 によって安定化されたエノラートを生成し、続いて CO _{2 を}攻撃してカルボキシビオチンが生成される。^[9]カルボキシビオチンはカルボキシル基をアセチル CoA に転移するカルボキシル基転移酵素 (CT) 活性部位に転座する。BC ドメインとは対照的に、CT の反応メカニズムについてはほとんどわかっていない。提案されているメカニズムは、ビオチンから CO ₂が放出され、続いてアセチル CoA カルボキシラーゼのメチル基からプロトンが引き抜かれるというものである。結果として生じたエノラートはCO _{2 を}攻撃してマロニル CoA を形成する。競合するメカニズムでは、プロトン引き抜きがアセチル CoA の攻撃と協調して行われる。

ACC の機能は、脂肪酸の代謝を調節することです。酵素が活性化すると、新しい脂肪酸の構成要素であるマロニル CoA が生成され、カルニチンアシルトランスフェラーゼによるアシル CoA からカルニチンへの脂肪酸アシル基の転移を阻害し、ミトコンドリアにおける脂肪酸のベータ酸化を阻害します。

哺乳類では、ACCの2つの主要なアイソフォーム、ACC1とACC2が発現しており、これらは組織分布と機能の両方が異なります。ACC1はすべての細胞の細胞質に存在しますが、脂肪酸合成が重要な脂肪組織や授乳中の乳腺などの脂肪形成組織に豊富に存在します。 ^[10]骨格筋や心臓などの酸化組織では、ACC2の発現比率が高くなります。ACC1とACC2はどちらも、脂肪酸の酸化と合成の両方が重要な肝臓で高度に発現しています。 ^[11] 組織分布の違いは、ACC1が脂肪酸合成の調節を維持するのに対し、ACC2は主に脂肪酸の酸化（ベータ酸化）を調節することを示している。

ACC1のミトコンドリアアイソフォーム（mACC1）は、ACSF3と連携してミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）のためのマロニルCoAを供給することで、リポ酸合成、ひいてはタンパク質の脂肪化において部分的に冗長な役割を果たしている。^{[12] [13]}

哺乳類のACCの制御は複雑で、β酸化の阻害または脂質生合成の活性化を指示するマロニルCoAの2つの異なるプールを制御します。^[14]

哺乳類のACC1とACC2は、細胞の栄養状態に応じてACCの豊富さを調節する複数のプロモーターによって転写的に制御されています。異なるプロモーターを介した遺伝子発現の活性化は選択的スプライシングをもたらしますが、特定のACCアイソザイムの生理学的意義は不明です。^[11]栄養状態に対する感受性は、転写レベルでインスリンによって制御されるステロール調節要素結合タンパク質1や、高炭水化物食で発現が増加するChREBPなどの転写因子によるこれらのプロモーターの制御に起因します。^{[15] [16]}

フィードフォワードループを通じて、クエン酸はACCをアロステリックに活性化する。^[17]クエン酸はACCの重合を促進して酵素活性を高める可能性があるが、重合がクエン酸のACC活性を高める主なメカニズムなのか、重合が試験管内実験の産物なのかは不明である。他のアロステリック活性化因子にはグルタミン酸やその他のジカルボン酸が含まれる。[ 18 ]長^鎖および短鎖脂肪酸アシルCoAはACCの負のフィードバック阻害剤である。 ^[19]そのような負のアロステリック調節因子の1つがパルミトイルCoAである。^[20]

リン酸化は、ホルモンのグルカゴン^[21]やエピネフリン^[22]が細胞表面受容体に結合したときにも起こりますが、リン酸化の主な原因は、細胞のエネルギー状態が低いときにAMPレベルが上昇し、 AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）が活性化されることによるものです。AMPKはACCの主なキナーゼ調節因子であり、ACCの両方のアイソフォーム上の多数のセリン残基をリン酸化することができます。^[23] ACC1上で、AMPKはSer79、Ser1200、およびSer1215をリン酸化します。プロテインキナーゼAにもACCをリン酸化できる能力があり、ACC2をリン酸化できる能力はACC1よりもはるかに高くなっています。ACC1上のSer80とSer1263も、調節メカニズムとしてリン酸化の部位として機能する可能性があります。^[24]しかし、ACCの調節におけるプロテインキナーゼAの生理学的意義は現在不明です。研究者らは、ACCにはリン酸化される可能性のある部位が他にも多数存在するため、ACCの制御に重要な他のACCキナーゼが存在すると仮説を立てている。^[25]

インスリンが細胞膜上の受容体に結合すると、タンパク質ホスファターゼ 2A (PP2A)と呼ばれるホスファターゼ酵素が活性化され、酵素が脱リン酸化され、阻害効果が除去されます。さらに、インスリンはホスホジエステラーゼを誘導して細胞内の cAMP レベルを下げ、PKA を阻害し、AMPK も直接阻害します。^{[引用が必要]}

このタンパク質はアロステリック制御のモルフィンモデルを使用する可能性がある。^[26]

脂質合成と酸化経路の接点にある ACC は、新規抗生物質の製造や、糖尿病、肥満、その他のメタボリックシンドロームの症状に対する新しい治療法の開発に多くの臨床的可能性をもたらします。^[27]研究者は、細菌とヒトの ACC の構造的違いを利用して、細菌の ACC に特異的な抗生物質を作成し、患者への副作用を最小限に抑えることを目指しています。ACC 阻害剤の有用性に関する有望な結果には、ACC2 を発現しないマウスでは、食物摂取量の増加にもかかわらず、脂肪酸の酸化が継続し、体脂肪量と体重が減少しているという発見が含まれます。これらのマウスは糖尿病からも保護されています。^[14]変異マウスの ACC1 の欠損は、胚の段階ですでに致命的です。しかし、ヒトの ACC を標的とする薬剤が ACC2 に特異的である必要があるかどうかは不明です。^[28]

フィルソコスタット（旧称GS-976、ND-630、NDI-010976）は、ACCのBCドメインに作用する強力なアロステリックACC阻害剤です。^[29]フィルソコスタットは、肝不全の原因として増加していると考えられている非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の併用治療薬の一部として、製薬会社ギリアドによって2019年（第II相^）[30]に開発中です。^[31]

さらに、植物選択的ACC阻害剤は除草剤として広く使用されており^{[32]、これは}マラリアを含む植物由来のACCアイソフォームに依存するアピコンプレックス亜綱の寄生虫^[33]に対する臨床応用を示唆している。

ACSF3欠損による代謝性疾患であるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）の多様な臨床表現型は、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）におけるACSF3欠損に対するミトコンドリアACC1アイソフォーム（mACC1）の部分的補償から生じると考えられている。^[34]

• ACCase阻害剤除草剤
• マロニルCoA脱炭酸酵素