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糖新生（GNG）は、特定の非炭水化物炭素基質からグルコースを生合成する代謝経路です。これは、植物、動物、真菌、細菌、その他の微生物に存在する普遍的なプロセスです。[ 1 ]脊椎動物では、糖新生は主に肝臓で起こり、腎臓の皮質ではそれほど多くありません。これは、ヒトや他の多くの動物が血糖値を維持し、低血糖（低血糖症）を避けるために使用する2つの主要なメカニズムの1つです（もう1つはグリコーゲン分解（グリコーゲン分解）です）。[ 2 ]反芻動物では、食事中の炭水化物はルーメン微生物によって代謝される傾向があるため、絶食、低炭水化物食、運動などに関係なく糖新生が起こります。[ 3 ]他の多くの動物では、このプロセスは絶食、飢餓、低炭水化物食、または激しい運動 の期間中に起こります。
ヒトでは、糖新生の基質は、ピルビン酸または解糖系の中間体に変換できる非炭水化物源から得られる可能性がある（図を参照）。タンパク質の分解からは、これらの基質には糖原性アミノ酸（ケト原性アミノ酸ではない）が含まれる。脂質（トリグリセリドなど）の分解からは、グリセロール、奇数鎖脂肪酸（偶数鎖脂肪酸ではない、下記参照）が含まれる。また、コリスク回路からの乳酸を含む他の代謝部分からも基質が得られる。コンピューターモデルに基づくと、長時間の絶食状態では、ケトン体由来のアセトンも基質として機能する可能性がある。これにより、脂肪酸からグルコースへの経路が提供される可能性があるが、これが実際にヒトの体内で起こるかどうかは議論の余地がある。[ 4 ]糖新生の大部分は肝臓で起こるが、糖尿病や長時間の絶食では、腎臓による糖新生の相対的な寄与が増加する。[ 5 ]
糖新生経路は、 ATPまたはGTPの加水分解と共役するまでは非常に吸エルゴン性であり、共役すると実質的に発エルゴン性となる。例えば、ピルビン酸からグルコース-6-リン酸に至る経路は、自発的に進行するために4分子のATPと2分子のGTPを必要とする。これらのATPは、 β酸化を介した脂肪酸異化から供給される。[ 6 ]
ヒトでは、主な糖新生前駆物質は乳酸、グリセロール（トリグリセリド分子の一部）、アラニン、グルタミンである。これらを合わせると、糖新生全体の90%以上を占める。[ 8 ] 他の糖新生アミノ酸やクエン酸回路の中間体（オキサロ酢酸への変換を介して）も糖新生の基質として機能する。[ 9 ] 一般的に、ヒトが食品から糖新生基質を摂取しても、糖新生の増加にはつながらない。[ 10 ]
反芻動物では、プロピオン酸が主要な糖新生基質である。[ 3 ] [ 11 ]ヒトを含む非反芻動物では、プロピオン酸は奇数鎖および分岐鎖脂肪酸のβ酸化によって生成され、糖新生の（比較的マイナーな）基質である。[ 12 ] [ 13 ]
乳酸は肝臓に運ばれ、そこで乳酸脱水素酵素を用いてコリ回路によってピルビン酸に変換される。糖新生経路の最初の基質であるピルビン酸は、その後グルコースの生成に利用できる。[ 9 ]アミノ酸のトランスアミノ化または脱アミノ化により、その炭素骨格が直接（ピルビン酸またはオキサロ酢酸として）またはクエン酸回路を介して間接的に回路に入ることが容易になる。コリ回路の乳酸が全体のグルコース生成に寄与する割合は、絶食期間とともに増加する。[ 14 ]具体的には、ヒトボランティアによる12時間、20時間、40時間の絶食後、コリ回路の乳酸が糖新生に寄与する割合は、それぞれ41%、71%、92%であった。[ 14 ]
偶数鎖脂肪酸が動物でグルコースに変換されるかどうかは、生化学における長年の疑問である。[ 15 ]奇数鎖脂肪酸は酸化されてアセチル-CoAとプロピオニル-CoAを生成し、後者はスクシニル-CoAの前駆体として機能し、スクシニル-CoAはオキサロ酢酸に変換されて糖新生に入る。対照的に、偶数鎖脂肪酸は酸化されてアセチル-CoAのみを生成し、アセチル-CoAが糖新生に入るには、4炭素ジカルボン酸前駆体を生成するグリオキシル酸回路（グリオキシル酸シャントとも呼ばれる）の存在が必要である。 [ 9 ]グリオキシル酸シャントは、リンゴ酸シンターゼとイソクエン酸リアーゼの2つの酵素から構成され、真菌、植物、細菌に存在する。動物組織でグリオキシル酸シャント酵素活性が検出されたという報告もあるが、両方の酵素機能をコードする遺伝子は線虫でのみ見つかっており、線虫では単一の二機能性酵素として存在している。[ 16 ] [ 17 ]マレートシンターゼのみをコードする遺伝子（イソクエン酸リアーゼは含まない）は、節足動物、棘皮動物、さらには一部の脊椎動物を含む他の動物で同定されている。マレートシンターゼ遺伝子を持つ哺乳類には、単孔類（カモノハシ）や有袋類（オポッサム）が含まれるが、胎盤哺乳類は含まれない。[ 17 ]
ヒトにおけるグリオキシル酸回路の存在は確立されておらず、ヒトでは脂肪酸が直接グルコースに変換されることはないというのが一般的な見解である。炭素14は脂肪酸として供給されるとグルコースに取り込まれることが示されているが[ 18 ]、これはアセチルCoA由来の標識原子がクエン酸回路の中間体に取り込まれることから予想されることであり、この中間体は糖原性アミノ酸などの他の生理的供給源由来のものと交換可能である[ 15 ] 。他の糖原性供給源がない場合、脂肪酸の酸化から生じる2炭素アセチルCoAは、クエン酸回路を介して正味のグルコースを生成することはできない。なぜなら、回路中に2炭素原子が二酸化炭素として放出されるからである。しかし、ケトーシス中は、脂肪酸由来のアセチルCoAはアセトンを含むケトン体を生成し、アセトンの最大約60%が肝臓でピルビン酸前駆体であるアセトールとメチルグリオキサールに酸化される可能性がある。[ 19 ] [ 4 ]したがって、脂肪酸由来のケトン体は、飢餓時の糖新生の最大 11% を占める可能性があります。脂肪酸の異化作用は、糖新生経路に必要な ATP の形でエネルギーも生成します。
哺乳類では、糖新生は肝臓[ 20 ] 、腎臓[ 20 ] 、腸[ 21 ] 、筋肉[ 22 ]に限定されていると考えられてきたが、最近の証拠は脳のアストロサイトで糖新生が起こることを示している[ 23 ] 。 これらの臓器は、やや異なる糖新生前駆物質を使用する。肝臓は乳酸、グリセロール、糖新生アミノ酸（特にアラニン）を優先的に使用するが、腎臓は乳酸、グルタミン、グリセロールを優先的に使用する[ 24 ] [ 8 ] 。コリ回路 からの乳酸は、特に腎臓にとって、糖新生の基質として量的に最大の供給源である[ 8 ] 。 肝臓はグリコーゲン分解と糖新生の両方を使用してグルコースを生成するが、腎臓は糖新生のみを使用する。[ 8 ]食後、肝臓はグリコーゲン合成に切り替わり、腎臓は糖新生を増加させる。[ 10 ]腸は主にグルタミンとグリセロールを使用する。[ 21 ]
プロピオン酸は反芻動物の肝臓における糖新生の主要な基質であり、グルコース需要が増加すると、反芻動物の肝臓は糖新生アミノ酸（アラニンなど）の利用を増やす可能性がある。[ 25 ] 子牛と子羊では、肝細胞が乳酸を糖新生に利用する能力は、反芻前段階から反芻段階にかけて低下する。[ 26 ] 羊の腎臓組織では、プロピオン酸からの糖新生の速度が非常に高いことが観察されている。[ 26 ]
すべての種において、ピルビン酸とTCAサイクル中間体からのオキサロ酢酸の生成はミトコンドリアに限定されており、ホスホエノールピルビン酸（PEP）をグルコース-6-リン酸に変換する酵素は細胞質に存在する。[ 27 ]オキサロ酢酸をPEPに 変換することで糖新生のこれら2つの部分を結びつける酵素であるPEPカルボキシキナーゼ（PEPCK）の位置は種によって異なり、ミトコンドリア内に完全に存在する場合、細胞質内に完全に存在する場合、またはヒトのように両者の間に均等に分散している場合がある。[ 27 ] PEPのミトコンドリア膜 を介した輸送は専用の輸送タンパク質によって行われるが、オキサロ酢酸にはそのようなタンパク質は存在しない。[ 27 ] したがって、ミトコンドリア内PEPCKを欠く種では、糖新生を継続させるために、オキサロ酢酸はリンゴ酸またはアスパラギン酸に変換され、ミトコンドリアから排出され、再びオキサロ酢酸に変換されなければならない。[ 27 ]
糖新生は、11の酵素触媒反応からなる経路である。この経路は、使用される基質に応じて、肝臓または腎臓のミトコンドリアまたは細胞質で開始される。多くの反応は、解糖系で見られる段階の逆である。[ 28 ]
糖新生のほとんどの段階は解糖系の段階の逆ですが、調節された強力な吸エルゴン反応である 3 つの反応が、より速度論的に有利な反応に置き換えられています。解糖系のヘキソキナーゼ/グルコキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ酵素は、グルコース-6-ホスファターゼ、フルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、PEPカルボキシキナーゼ/ ピルビン酸カルボキシラーゼに置き換えられています。これらの酵素は通常、類似の分子によって調節されますが、結果は逆になります。たとえば、アセチル CoAとクエン酸は、糖新生酵素 (それぞれピルビン酸カルボキシラーゼとフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ) を活性化する一方で、解糖系酵素であるピルビン酸キナーゼを阻害します。この相互制御システムにより、解糖と糖新生が互いに阻害し合い、グルコースを合成して分解するだけの無駄なサイクルを防ぐことができます。ピルビン酸キナーゼは、ピルビン酸、そしてその後乳酸を生成する目的で、糖新生とは関係のない86の経路[ 29 ]によっても迂回されることがあります。これらの経路の中には、グルコース由来の炭素原子を使用するものもあります。
糖新生に関与する酵素の大部分は細胞質に存在します。例外はミトコンドリアのピルビン酸カルボキシラーゼと、動物ではホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼです。後者はミトコンドリアと細胞質の両方に存在するアイソザイムとして存在します。[ 30 ]糖新生の速度は、最終的には主要酵素であるフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ の作用によって制御され、この酵素はcAMPとそのリン酸化によるシグナル伝達によっても調節されます。
糖新生の全体的な制御はグルカゴン（血糖値が低いときに放出される）によって媒介され、グルカゴンはプロテインキナーゼA（サイクリックAMP制御キナーゼ）による酵素および調節タンパク質のリン酸化を引き起こし、解糖の阻害と糖新生の促進をもたらします。インスリンは糖新生を阻害することでグルカゴンに対抗します。2型糖尿病は、体内のグルカゴン過剰とインスリン抵抗性によって特徴付けられます。 [ 31 ]インスリンはPEPCKなどの酵素の遺伝子発現を阻害できなくなり、体内の高血糖レベルの上昇につながります。[ 32 ]抗糖尿病薬メトホルミンは、主に糖新生の阻害によって血糖値を低下させ、インスリン抵抗性によるインスリンの糖新生阻害不全を克服します。[ 33 ]
研究によると、肝臓でのグルコース産生の欠如は、空腹時血漿グルコース濃度の制御に大きな影響を及ぼさないことが示されている。グルカゴン、グルココルチコイド、およびアシドーシスによって促進される、腎臓および腸での代償的な糖新生誘導が起こる。[ 34 ]
肝臓では、FOXタンパク質FOXO6は通常、絶食状態では糖新生を促進しますが、インスリンは摂食時にFOXO6を阻害します。[ 35 ]インスリン抵抗性の状態では、インスリンはFOXO6を阻害できず、摂食後も糖新生が継続し、高血糖（高血糖症）を引き起こします。[ 35 ]
インスリン抵抗性は、メタボリックシンドロームと2型糖尿病に共通する特徴である。このため、糖新生は2型糖尿病の治療標的となっており、例えば、糖新生によるグルコース生成を阻害し、細胞によるグルコース取り込みを促進する抗糖尿病薬メトホルミンなどがある。 [ 36 ]
糖新生は最も古い同化経路の 1 つと考えられており、おそらく最後の普遍的共通祖先で発現していたと考えられます。[ 37 ] Rafael F. Say と Georg Fuchs は 2010 年に、「すべての古細菌グループと深く分岐した細菌系統には、FBP アルドラーゼ活性と FBP ホスファターゼ活性の両方を持つ二機能性フルクトース 1,6-ビスリン酸 (FBP) アルドラーゼ/ホスファターゼが含まれています。この酵素は他のほとんどの細菌と真核生物には存在せず、中温性海洋クレナルカエオータでも熱安定性があります」と述べています。フルクトース 1,6-ビスリン酸アルドラーゼ/ホスファターゼは祖先の糖新生酵素であり、解糖に先行していたと考えられています。[ 38 ]しかし、微視的な可逆性のため、前生物的な解糖は糖新生と同じ化学機構に従い、この観点からは同時期に起こったと考えられます。フルクトース 1,6-ビスリン酸は凍結溶液中で非酵素的に合成されることが示されています。[ 39 ]グリシンやリジンなどのアミノ酸が存在すると合成が促進されます。糖新生の他の反応の一部も非酵素的に進行する可能性があります。[ 40 ]このような化学反応は、温度勾配や凍結と融解のサイクルを含む熱水環境で起こった可能性があります。鉱物表面は糖新生の代謝中間体のリン酸化に役割を果たした可能性があり、ホルムアルデヒド、グリセルアルデヒド、グリコールアルデヒドからテトロース、ヘキソースリン酸、ペントースを生成することが示されています。[ 41 ]