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| 名前 | |
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| 体系的なIUPAC名
(3 Z ,5 S ,6 S ,7 S ,8 R ,9 S ,11 Z , 13 S ,14 S ,15 S ,16 Z ,18 S )-8,14,18-トリヒドロキシ-19-[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R )-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-6-オキソオキサン-2-イル]-5,7,9,11,13,15-ヘキサメチルノナデカ-1,3,11,16-テトラエン-6-イルカルバメート | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ３３Ｈ５５ＮＯ８ | |
| モル質量 | 593.79グラム/モル |
| 融点 | 112～113 °C (234～235 °F; 385～386 K) |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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 インフォボックス参照
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(+)-ディスコデルモリドは、微小管を安定化させるポリケチド 天然物です。(+)-ディスコデルモリドは、 1990年にハーバーブランチ海洋研究所のグナセケラと彼の同僚によって深海海綿動物Discodermia dissolutaから単離されました。 [1] (+)-ディスコデルモリドは、いくつかのMDR癌細胞株において腫瘍細胞増殖の強力な阻害剤であることがわかりました。(+)-ディスコデルモリドはまた、直線的な骨格構造、in vitroおよびin vivoの両方での免疫抑制特性、[2] [3]加速老化表現型の強力な誘導、[4]およびパクリタキセルとの組み合わせによる相乗的な抗増殖活性など、いくつかのユニークな特性を示します。[5]ディスコデルモリドは、チューブリン組み立ての最も強力な天然プロモーターの1つとして認識されました。 (+)-ディスコデルモリドの全合成に向けた多くの努力は、その興味深い生物学的活性と天然資源の極度の希少性（冷凍海綿から0.002% w/w）に向けられた。完全な臨床試験に必要な化合物の供給は、採取、分離、精製では満たすことができない。2005年現在、発酵による合成または半合成の試みは成功していない。その結果、前臨床研究および臨床試験で使用されたディスコデルモリドはすべて、大規模な全合成から得られたものである。[6]
歴史
ディスコデルモリドは、ハーバーブランチ海洋研究所の科学者である化学者サラス・グナセケラ博士と生物学者ロス・ロングリー博士によって、 1990年にカリブ 海綿動物Discodermia dissolutaから初めて単離されました。[1]この海綿動物には、0.002%のディスコデルモリド（海綿動物434gあたり7mg）が含まれていました。この化合物は光に敏感であるため、海綿動物は最低33メートルの深さで採取する必要があります。ディスコデルモリドには、当初、免疫抑制作用と抗真菌作用があることが判明しました。[要出典]
構造
(+)-ディスコデルモリドは、C(8,9)およびC(13,14)のZ-オレフィン結合によって区切られた直鎖ポリプロピオネート骨格、C(21–24)の末端Z-ジエン置換基、13個の立体中心（4つの第二級ヒドロキシル基と7つのメチル置換基を含む）、カルバメート、および完全に置換されたD-ラクトンを有する。相対立体化学は、X線結晶構造解析によって決定された。[1] (+)-ディスコデルモリドの絶対立体化学は、 1993年にSchreiberと彼の同僚によって報告された。 [7]ディスコデルモリドはU字型の配座を採用し、内部の(Z)-アルケンは、アリルひずみと骨格に沿ったシンペンタン相互作用を最小限に抑えることによって配座ロックとして機能します。D-ラクトンはボートのような配座を維持しています。
生物活動
免疫抑制特性
Longley グループによる (+)-ディスコデルモリドの初期の生物学的評価では、in vitro [2]とin vivo [3]の両方で免疫抑制特性があることが示されました。免疫抑制反応は比較的低濃度で観察され、(+)-ディスコデルモリドは in vitro では無毒でした。ヒト末梢血白血球とマウス脾臓細胞の両方で、(+)-ディスコデルモリドは双方向混合リンパ球反応を抑制することがわかりました。さらに、末梢血白血球の分裂促進反応も (+)-ディスコデルモリドによって抑制されました。フォローアップ実験では、(+)-ディスコデルモリドは他のいくつかの非リンパ系細胞株でも抗増殖作用があることが実証されました。[要出典]
抗増殖性および抗有糸分裂性
(+)-ディスコデルモリドは非常に強力な抗増殖剤です。[5] (+)-ディスコデルモリドで処理したマウスDo11.10Tハイブリドーマ細胞は、正常な細胞周期を進行させることができませんでした。未処理のコントロールでは、細胞の68%がG1期、31%がS期、1%未満がG2/M期に見られました。しかし、(+)-ディスコデルモリド処理3時間後、52%がG1期、40%がS期、58%がG2期とM期に見られました。この結果は、(+)-ディスコデルモリドがG2期とM期で細胞周期をブロックすることを示しています。この阻害効果は可逆的であることもわかりました。細胞は、細胞培養培地から(+)-ディスコデルモリドを除去してから48時間以内に正常な周期を再開します。(+)-ディスコデルモリドは、微小管ネットワークに結合して安定化させることで細胞周期を停止させます。有糸分裂紡錘体の過剰安定化は細胞周期をG2期とM期で停止させ、最終的にはアポトーシスによる細胞死につながる。10μMの濃度では、(+)-ディスコデルモリドは微小管関連タンパク質とGTPなしでも微小管の組み立てを促進することができる。微小管関連タンパク質とGTPが存在すると、10μMの(+)-ディスコデルモリドは0℃でチューブリンの重合を開始することができる。 [8] [9]
細胞老化を加速させる強力な誘導剤
(+)-ディスコデルモリドは老化表現 型を誘導することができる。(+)-ディスコデルモリドで処理したHela、MDA-MB-231、HCT-116、およびA549細胞[4]は、4つの細胞株すべてで中程度から高いレベルのβ-ガラクトシダーゼ活性を示した。β-ガラクトシダーゼ活性は老化の特徴の1つである。[10]その他の一般的な特徴には、増殖の停止と細胞質領域の増加がある。(+)-ディスコデルモリドはまた、3つのタンパク質（p66Shc、Erk1、およびErk2）の上方制御と活性化を誘導した。
神経保護剤
最近のアルツハイマー研究では、 (+)-ディスコデルモリドは神経保護作用があることもわかっています。 [11] (+)-ディスコデルモリドの微小管安定化機能は、アミロイド誘発性隔離によって破壊されたニューロン機能を回復するために使用されました。タウタンパク質は、健康なニューロンの微小管ネットワークを安定化することが知られています。[12]これは、アクチン、チューブリン、ミトコンドリア、神経伝達物質関連酵素、メッセンジャータンパク質を運ぶ小胞が輸送される「線路」として機能しました。細胞内にアミロイドが存在すると、タウタンパク質の凝集と微小管数の減少につながる可能性があります。ヒトタウオパチーのトランスジェニックマウスモデルでは、(+)-ディスコデルモリドは微小管を安定化し、細胞内の高速軸索輸送を回復し、タウタンパク質の凝集によって引き起こされる機能喪失を相殺します。運動障害のあるマウスは、(+)-ディスコデルモリド治療により正常な運動が完全に回復しました。
チューブリンの組み立てを促進する強力な天然プロモーター
ディスコデルモリドは、微小管結合に関してパクリタキセル[13]と競合しますが、より高い親和性を持ち、パクリタキセルおよびエポチロン耐性癌細胞にも有効です。ディスコデルモリドはまた、固体状態、溶液中、およびチューブリンに結合した状態で、驚くほど一貫した3D分子構造を示すようです。ディスコデルモリドのような構造柔軟性を持つ分子は、通常、異なる環境で非常に異なる構造を示します。
生合成
多くの海洋由来の海綿動物は、自然環境から離れて培養することができません。海綿動物由来のポリケチドの生合成を担う遺伝子を見つけることは、海綿動物のコロニー性のため、達成するのが困難な作業です。科学者はまだ海綿動物を培養することができず、そのため、(+)-ディスコデルモリドの生合成遺伝子はまだ発見されていません。[14]
全合成
(+)-ディスコデルモリドの全合成に向けて、その臨床プロファイルの研究への関心の高まりに応えるべく、多大な努力が払われてきました。さまざまな研究グループによって、10 を超える合成法が発表されています。10 年の研究を経て、ディスコデルモリドの合成法はより収束し、より実用的になりました。全合成法のアプローチはすべて、ほぼ同等の複雑さを持つ 3 つの主要なフラグメントの構築から始まりました。各フラグメントには、ディスコデルモリドのターゲットの立体構造に一致する、連続した中心のメチル-ヒドロキシル-メチルトライアドが含まれています。以下は、(+)-ディスコデルモリドの逆合成分析の 3 つの例です。
非天然対掌体（-）-ディスコデルモリドの全合成
(-)-ディスコデルモリドのシュライバー合成
1993年、シュライバーと彼の同僚[7]は、非天然の対掌体である(-)-ディスコデルモリドの最初の全合成を報告し、天然物の絶対立体化学を決定しました。シュライバーチームは、ディスコデルモリドのオレフィン単位で分離された、ほぼ同等の複雑さを持つ3つのフラグメントを認識しました。2つの出発物質であるホモアリルアルコールは、どちらも3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートから容易に誘導できます。
最初のフラグメントの三置換 (Z)-アルケンは、Still-Gennari 試薬を使用して生成されました。次に、ギルバート試薬を使用して、これをアセチレンにホモロジー化しました。次に、Goekjian と Kishi の方法を使用して、目的のフラグメントであるヨードアセチレンを得ました。同じホモアリルアルコールを4 段階でジオールに変換しました。ケトアルデヒドに酸化した後、パラジウム触媒による臭化ビニル亜鉛とのカップリングによりジエンにホモロジー化して、2 番目のフラグメントを生成しました。6 員環サブユニットは、推定ヘミアセタール中間体の分子内 1,4-付加によって得られたアセタールから変換されました。
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Schreiberチームは、NiCl 2と CrCl 2 がアルデヒドへのアルキニルヨウ化物の付加を効果的に促進することを発見しました。この反応では、目的の生成物とその異性体の2:1混合物が得られます。しかし、不要な異性体は、 Swern酸化とCoreyの不斉還元を含む3つの段階で、目的のエピマーにリサイクルできます。Pdはアルキンの部分水素化を触媒し、C(8)–C(9)でZ配置を確立します。次に、ピバロイルオキシ基を臭化物に変換し、最終カップリングを行いました。アリル臭化物と2番目のフラグメントから誘導されたリチウムエノラートとの立体選択的エノラートアルキル化により、3:1異性体混合 物が得られ、(-)-ディスコデルモリドの骨格組み立てが完了しました。 (-)-ディスコデルモリドのシュライバー合成は、最長の線形シーケンスが 24 ステップ、合計 36 ステップで、全体の収率は 3.2% です。1996 年に、シュライバーグループは、同様の合成戦略による天然ディスコデルモリドの全合成を発表しました (全体の収率は 4.3%、36 ステップ、最長の線形シーケンスは 24 ステップ)。
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（-）-ディスコデルモリドの第一世代スミス合成
1995年、スミスと彼の同僚[15]は、(-)-ディスコデルモリドの2番目の全合成を報告した。スミスはシュライバー合成の三重収束戦略を採用した。スミスの戦略では、3つのフラグメントすべてが共通の前駆体を共有しており、これは3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオネートからの50g規模の5段階変換の非常に効率的な生成物であり、59%の収率であった。エバンスシンアルドール反応を利用して、所望の立体化学的結果を得た。
フラグメント A、アルキルヨウ化物の合成には、エバンスのアシルオキサゾリジノン法を適用した。ヒドロキシル保護およびキラル補助基の還元除去後、ヨウ素化を行ってフラグメント A を得た。フラグメント B の調製は、TBS 保護およびDIBAL還元から開始した。得られたアルデヒドは、6:1 の選択性で目的の Z-三置換ビニルハライドに変換できる。フラグメント C の合成の重要な特徴は、ジチアン由来のアニオンをベンジルグリシジルエーテルに付加することであった。
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パラジウム(0)を介したビニルヨウ化物とアルキルヨウ化物の有機亜鉛誘導体とのクロスカップリングにより、生成物が66%の収率で得られる。対応するホスホニウム塩への2段階変換後、ホスホニウム塩とアルデヒド、フラグメントCとのウィッティヒ結合は、76%の収率と良好な選択性で進行した。この合成の最後の特徴は、チタンを介したジエンの導入であった。(-)-ディスコデルモリドのスミス合成は、最長の線形シーケンス29ステップと合計42ステップで、全体の収率は2.0%である。
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マイルズ法による(-)-ディスコデルモリドの合成
1997年、マイルズと彼の同僚[16]は、キレート制御アルキル化を主要なカップリングとして 使用した(-)-ディスコデルモリドの全合成について報告した。アルデヒドとダニシェフスキージエンとのチタン媒介ヘテロディールス・アルダー反応により、困難なZ-三置換C(13)-C(14)オレフィンをアリルヨウ化物フラグメントにうまく生成した。C(16)-C(21)サブユニットの立体形成は、エバンスアルドール化学を用いることで誘導された。最終フラグメントの立体形成は、スズ促進不斉アリル化によって設定された。特に、このフラグメントのC(1)の正しい酸化状態は、フラグメントのカップリング後のステップ数を減らすであろう。マイルズによる(-)-ディスコデルモリドの合成は、最長の線形シーケンスが25ステップ、合計44ステップで、全体の収率は1.5%である。
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天然対掌体（+）-ディスコデルモリドの全合成
(+)-ディスコデルモリドのマーシャル合成
マーシャルと彼の同僚[17]は、非対称アレニル金属-ホモアルドール戦略を使用して、(+)-ディスコデルモリドのポリプロピオネートフレームワークを構築しました。マーシャルアプローチの新規性は、3つのステレオトライアドサブユニットが、非ラセミアレニル金属試薬を(S)-3-シルイルオキシ-2-メチルプロパナールに加えて、シン/シンおよびシン/アンチ付加物の両方を生成することによって組み立てられることです。アルキルヨウ化物フラグメントの合成の中心的な特徴は、BF3-エーテラートの存在下でアルデヒドをアレニルトリブチルスタンナンに処理して、シン/シン異性体を得ることでした。シン/アンチメチルヒドロキシメチルステレオトライアドは、アルデヒドとホモキラルなアレニル亜鉛試薬との反応によって得られました。
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マーシャル合成では、アルキンフラグメントとアルデヒドフラグメントとのカップリングは、85:15のジアステレオ選択性で92%の収率で進行しました。アルデヒドとヨードエチリデントリフェニルホスホランの縮合は最も困難なステップであり、40%の収率で、85:15の分離不可能な(Z)および(E)異性体混合物が生成されます。最後のカップリングは、ヨウ化ビニルとアルキルヨウ化物から誘導されたボロネートとの鈴木結合を介して行われました。(+)-ディスコデルモリドのマーシャル合成は、最長の線形シーケンス30ステップ、合計48ステップで、全体の収率は1.3%です。
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(+)-ディスコデルモリドのエヴァンス合成
エヴァンスと彼の同僚[18]は、 ポリプロピオネート骨格の製造に非対称アルドール法に大きく依存する戦略を開発した。彼らはクライゼン縮合反応を使用してC(13)-C(14)三置換Z-オレフィンを構築した。エヴァンスによる(+)-ディスコデルモリドの合成は、最長の線形シーケンス31ステップと合計49ステップで、全体の収率は6.4％である。
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スミス法による(+)-ディスコデルモリドのグラムスケール合成
1999年、スミスと彼の同僚[19]は、(+)-ディスコデルモリドの初のグラムスケール合成を報告し、これにより(+)-ディスコデルモリドを潜在的な化学療法剤として開発することが可能になった。この合成経路はノバルティス・ファーマシューティカルズにライセンス供与された。大きな改良点の1つは、中間体であるアルドール付加物が結晶性固体であるため、共通前駆体への5段階シーケンスの最初の4段階で精製が不要になったことである。キレート化制御された向山アルドール反応を使用して、ラクトンフラグメントのC(5)の立体配置を設定した。
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2年後、スミスと彼の同僚は、前駆体ヨウ化物のC(11)のかさばるTBSエーテル保護基を、立体障害の少ないMOM基に置き換えた第3世代の合成法を発表しました。この変更により、目的のホスホニウム塩の形成が容易になりました。スミスの第3世代の(+)-ディスコデルモリド合成法は、最長の線形シーケンスが21ステップ、合計35ステップで、全体の収率は6.0%でした。
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(+)-ディスコデルモリドの第4世代スミス合成
第4世代[20]アプローチの重要な特徴は、双方向フラグメントであるビニルヨウ化物/ホスホニウム塩の利用であった。三置換ビニルヨウ化物はアルキルヨウ化物よりも反応性が低いため、ホスホニウム塩は容易に得られる。ウィッティヒ反応に続いてアルキルヨウ化物との鈴木カップリングにより、(+)-ディスコデルモリドの骨格が効率的に得られた。スミスの第4世代の(+)-ディスコデルモリド合成は、最長の線形シーケンスが17ステップ、合計36ステップで、全体の収率は9.0%である。
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（+）-ディスコデルモリドの第一世代パターソン合成
ケンブリッジ大学のパターソンと彼の同僚[21]は、サブユニット結合に対する高い選択性を備えた、新しいキレート制御および試薬制御アルドール反応を利用する戦略を開発した。この合成のもう一つの特徴は、スティル・ジェンナーリ・ホーナー・ワズワース・エモンズ反応によるシス幾何学のC(8)-C(9)オレフィンの誘導であった。パターソンによる(+)-ディスコデルモリドの第一世代合成は、最長線形シーケンス23ステップ、合計42ステップで、全体の収率は10.3%である。
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(+)-ディスコデルモリドの第二世代および第三世代パターソン合成
2003年、パターソンと同僚ら[22]は 、基質由来の立体制御に大きく依存する戦略を報告した。パターソンの第一世代合成では、試薬制御アルドール反応の代わりに、ジシクロヘキシルボロンを介したアンチアルドールを使用してC(5)-C(6)を結合し、ジアステレオ選択性を4:1から92:8に大幅に向上させた。特に、この合成の初期段階では、スティル–ジェンナリ改変ホーナー–ワズワース–エモンズ反応も使用されてC(13)-C(14)三置換オレフィンを構築した。パターソンの第二世代の(+)-ディスコデルモリド合成は、最長の線形シーケンスが24ステップ、合計35ステップで、全体の収率は7.8%である。
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2004年、パターソンと彼の同僚[23]は、(+)-ディスコデルモリドの第3世代全合成法を公開した。前世代でC(1)-C(8)サブユニットを組み込むために使用されていた段階的な方法は、後期Still-Gennariオレフィン化に置き換えられ、収束性が著しく改善された。パターソンによる(+)-ディスコデルモリドの第3世代合成は、最長の線形シーケンス21ステップと合計37ステップで、総収率は11.1％（これまでに報告された最高値）であった。
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ノバルティス60gの(+)-ディスコデルモリドの全合成
2004年初頭、ノバルティス・ファーマシューティカルズ[24]は 、(+)-ディスコデルモリドの60g規模の合成の詳細を公開した。この合成では、スミスのグラムスケールアプローチとパターソンの第一世代エンドゲームが利用された。この合成により、(+)-ディスコデルモリドは、第I相臨床試験で進行性固形悪性腫瘍を呈する成人患者に対する生体内 化学療法剤として評価される。ノバルティスによる(+)-ディスコデルモリドの合成は、最長線形シーケンスが26ステップ、合計33ステップで、全体の収率は0.65%である。
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パネック法による(+)-ディスコデルモリドの全合成
2004年に、Panekと彼の同僚[25]は、 キラルクロチルシランベースのCC結合構築法を利用して、(+)-ディスコデルモリドの3つのサブユニットの絶対立体化学を得る方法を報告しました。Patersonアプローチの重要な特徴の1つは、C13-C14 (Z)-オレフィンの構築にヒドロジルコネーション-クロスカップリング法を使用していることです。サブユニットを接続するために、高レベルの1,5-アンチ立体誘導を伴う酢酸 アルドール反応とパラジウム媒介sp2-sp3クロスカップリング反応が使用されます。Panekによる(+)-ディスコデルモリドの合成は、最長の線形シーケンスが27ステップ、合計42ステップで、全体の収率は2.1％です。
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(+)-ディスコデルモリドのアーディソン全合成
2008年に、Ardissonと彼の同僚[26]は、クロチルチタン化反応を繰り返し適用して、優れた選択性でホモアリル(Z)-O-エンカルバメートアルコールを生成する戦略を報告した。このクロチルチタン化反応は、(+)-ディスコデルモリドのシン-アンチメチル-ヒドロキシメチルトライアドを効率的に生成するだけでなく、末端(Z)-ジエンに簡単に変換できる生成物も生成する。C13-C14(Z)-オレフィンは、高度に選択的なジオトロピック転位によって導入される。Ardissionによる(+)-ディスコデルモリドの合成は、最長21ステップの線形シーケンスで、全体の収率は1.6%である。
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臨床開発
ハーバーブランチ海洋研究所はノバルティスに(+)-ディスコデルモリドのライセンスを供与し、ノバルティスは2004年に第1相臨床試験を開始した。この試験では、この薬剤の毒性は最小限であり、新しい作用機序を示していると結論付けられた。[27] エイモス・B・スミスの研究グループは、コサンバイオサイエンスと共同で、前臨床薬剤開発プログラムを実施している。[28]
参照
参考文献
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- ^ 進行性固形悪性腫瘍の成人患者に3週間ごとに投与されたXAA296A（ディスコデルモリド）の第I相薬物動態（PK）試験。2004 ASCO年次会議（[1]）
- ^ エイモス・B・スミスIII 現在の研究プロジェクト
外部リンク
- 化学と工学のニュース: マイケル・フリーマントルによるディスコデルモリドのスケールアップ合成
- ディスコデルモリドの化学と生物学
- ベッツァーとアーディソンによる(+)-ディスコデルモリドの合成