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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ k æ p t ə p r ɪ l / |
| 商号 | カポテン、他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682823 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 70～75% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 消失半減期 | 1.9時間 |
| 排泄 | 腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.057.806 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 9 H 15 N O 3 S |
| モル質量 | 217.28 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
カプトプリルは、カポテンなどのブランド名で販売されており、高血圧症や一部のうっ血性心不全の治療に使用されるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤です。カプトプリルは、高血圧症の治療薬として発見された最初の経口ACE阻害剤でした。[3]ベータ遮断薬に伴う疲労を引き起こしません。ほとんどのACE阻害剤に見られるように、高カリウム血症を引き起こすという薬物有害事象のため、この薬は通常、利尿薬と併用されます。[引用が必要]
カプトプリルは1976年に特許を取得し、1980年に医療用として承認されました。[4]
構造活性相関
カプトプリルにはL-プロリン基があり、経口製剤でより生体利用性を高めることができます。分子内のチオール部分は、ハプテンまたは免疫反応という2つの重大な副作用と関連しています。無顆粒球症としても知られるこの免疫反応は、じんましん、激しい胃痛、呼吸困難、顔、唇、舌、喉の腫れなどのアレルギー反応を伴うカプトプリルの薬物有害事象を説明できます。[5]
酵素との相互作用に関しては、分子のチオール部分が ACE 酵素の結合部位に付着します。これにより、アンジオテンシン 1 分子が通常結合するポートが阻害され、レニン - アンジオテンシン システム内の下流効果が阻害されます。
医療用途
カプトプリルの主な用途は、血管拡張と一部の腎機能活動の抑制に基づいています。これらの利点は、次の場合に最も顕著に現れます。
さらに、一部の患者では気分を高揚させる特性が示されています。これは、動物スクリーニングモデルがこの化合物に抗うつ作用があると推定されるという観察と一致していますが、1つの研究では否定的な結果が出ています。うつ病患者に対する正式な臨床試験は報告されていません。[7]
また、癌の治療に使用するための研究も行われている。[8]カプトプリルの立体異性体は、いくつかのメタロβ-ラクタマーゼを阻害することも報告されている。[9]
副作用
カプトプリルの副作用には、ブラジキニンの血漿濃度の上昇による咳、血管性浮腫、無顆粒球症、タンパク尿、高カリウム血症、味覚異常、催奇形性、起立性低血圧、急性腎不全、白血球減少症などがある。[10] カプトプリルの作用が短時間で速やかなために起こる起立性低血圧を除き、挙げられた副作用のほとんどはすべてのACE阻害薬に共通している。その中でも、咳が最も一般的な副作用である。特にカリウム保持性利尿薬など、血中カリウム濃度を上昇させる他の薬剤と併用すると、高カリウム血症が起こる可能性がある。その他の副作用は以下のとおりである。
カプトプリルの薬物有害反応（ ADR）プロファイルは他のACE阻害薬と同様であり、咳が最も一般的なADRである。[11]しかし、カプトプリルは発疹や味覚障害（金属味または味覚喪失）を伴うことも多く、これは独特のチオール部分に起因すると考えられている。[12]
過剰摂取
ACE阻害薬の過剰摂取はナロキソンで治療できる。[13] [14] [15]
歴史
1960年代後半、英国王立外科医師会のジョン・ヴェインは、身体が血圧を調節するメカニズムについて研究していた。[16]彼は、ブラジルのマムシ、ジャララカ（Bothrops jararaca）の毒を研究していたブラジルのセルジオ・エンリケ・フェレイラと合流し、ヘビ毒のサンプルを持ち込んだ。ヴェインのチームは、毒のペプチドの1つが、血圧調節に機能すると考えられていたアンジオテンシン変換酵素（ACE）の作用を選択的に阻害することを発見した。ヘビ毒は血圧を著しく低下させる働きがある。1970年代には、ACEが腎臓からの水分と塩分の放出を制御することで血圧を上昇させることが判明した。
カプトプリルは、ヘビ毒のACE阻害ペプチドの類似体で、1975年に米国の製薬会社ERスクイブ・アンド・サンズ・ファーマシューティカルズ（現ブリストル・マイヤーズスクイブ）の3人の研究者、ミゲル・オンデッティ、バーナード・ルービン、デビッド・クッシュマンによって初めて合成されました。スクイブは1976年2月にこの薬の米国特許保護を申請し、1977年9月に許可され、カプトプリルは1980年に医療用として承認されました。[4]これは開発された最初のACE阻害剤であり、その作用機序と開発プロセスの両方において画期的であると考えられていました。[17] [18] 1980年代に、ヴェインはノーベル賞を受賞し、その研究によりナイトの称号を授与され、フェレイラはブラジルから国家科学功労勲章を授与されました。
カプトプリルの開発は、構造に基づく医薬品設計という革命的な概念の最も初期の成功例の一つでした。[19]レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は20世紀半ばに広く研究され、この系は高血圧の新しい治療法の開発においていくつかの好都合な標的を示しました。最初に試みられた2つの標的はレニンとACEでした。カプトプリルは、スクイブ研究所によるACE阻害剤の開発努力の集大成でした。
オンデッティ、クッシュマン、および同僚らは、1960年代に英国王立外科医師会のジョン・ヴェイン率いる研究チームによって行われた研究を基にした。最初のブレークスルーは1967年にケビン・KF・ン[20] [21] [22]によって達成され、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換が血漿ではなく肺循環で起こることを発見した。対照的に、セルジオ・フェレイラ[23]は、ブラジキニンが肺循環を通過する際に消失することを発見した。アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換とブラジキニンの不活性化は、同じ酵素によって媒介されると考えられていた。
1970年、セルジオ・フェレイラ[24]が提供したブラジキニン増強因子（BPF）を使用して、ングとヴェインは、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換が肺循環を通過する際に阻害されることを発見しました。BPFは後に、変換酵素の「集合生成物阻害剤」である、ランスヘッドクサリヘビ（Bothrops jararaca）の毒のペプチドであることがわかりました。カプトプリルは、QSARベースの改変により、ペプチドの末端スルフィドリル部分がACE阻害の効力を高めることが判明した後、このペプチドから開発されました。[25]
カプトプリルは 1981 年 4 月 6 日に FDA の承認を得ました。この薬は、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が保持していたカプトプリルの市場独占権が失効した 1996 年 2 月に米国でジェネリック医薬品となりました。
化学合成
右の図は、 L-プロリンを塩基性条件下（NaOH）で（2S）-3-アセチルチオ-2-メチルプロパノイルクロリドで処理し、続いて保護アセチル基をアミノリシスして薬物の遊離チオールを露出させることによるカプトプリルの化学合成を示しています。 [26]
手順 2 は特許 US4105776 から抜粋したものです。例 28、29a、36 を参照してください。
作用機序
カプトプリルはアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害し、血管拡張性プロスタグランジンの分解を防ぎ、それによって血管収縮を抑制し、全身の血管拡張を促進します。[33]
薬物動態
大多数のACE阻害薬とは異なり、カプトプリルはプロドラッグとしては投与されない（他にプロドラッグとして投与されるのはリシノプリルのみ）。[34]経口投与されたカプトプリルの約70%が吸収される。胃の中に食物が存在すると生物学的利用能は低下する。一部は代謝され、一部は変化せずに尿中に排泄される。[35]カプトプリルは薬物動態プロファイルも比較的不良である。半減期が短いため、1日2～3回の投与が必要となり、患者の服薬コンプライアンスが低下する可能性がある。カプトプリルの半減期は2～3時間と短く、作用持続時間は12～24時間である。
参照
参考文献
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外部リンク
- 「カプトプリル」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
- 米国特許 4,046,889 2019-05-18 にWayback Machineでアーカイブされました
- カプトプリルの発見の物語 drugdesign.org
