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医薬品開発とは、創薬プロセスを通じてリード化合物が特定された後、新しい医薬品を市場に投入するプロセスです。これには、微生物や動物を用いた前臨床研究、米国食品医薬品局（FDA）への治験薬申請などによる規制当局への申請、そして医薬品の販売承認を得るための新薬申請のステップが含まれます。[ 1 ] [ 2 ]コンセプトから研究室での前臨床試験、第I相～第III相試験を含む臨床試験開発、そして承認されたワクチンや医薬品に至るまでの全プロセスは、通常10年以上かかります。[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]
大まかに言えば、医薬品開発のプロセスは前臨床段階と臨床段階に分けられる。
新規化学物質（NCE、新規分子実体またはNMEとも呼ばれる）は、創薬プロセスから生まれる化合物です。これらは、疾患において重要な特定の生物学的標的に対して有望な活性を示します。しかし、このNCEのヒトにおける安全性、毒性、薬物動態、および代謝についてはほとんど知られていません。ヒト臨床試験の前にこれらのすべてのパラメータを評価することが、医薬品開発の役割です。医薬品開発のもう一つの重要な目的は、ヒト臨床試験における初回投与量と投与スケジュール（「ヒト初回投与」（FIH）または「ヒト初回投与」（FHD）、以前は「ヒト初回投与」（FIM）とも呼ばれていた）を推奨することです。
さらに、医薬品開発においては、新規化合物（NCE）の物理化学的特性、すなわち化学組成、安定性、溶解性を確立する必要があります。製造業者は、医薬品化学者がミリグラム単位で製造する段階から、キログラム単位、トン単位での製造へとスケールアップできるよう、化学物質の製造プロセスを最適化しなければなりません。また、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、筋肉内注射剤、皮下注射剤、静脈内投与剤などの製剤形態への適合性についても検討します。これらのプロセスは、前臨床開発および臨床開発において、化学、製造、および品質管理（CMC）として知られています。
医薬品開発の多くの側面は、新薬申請の規制要件を満たすことに重点を置いています。これらは一般的に、ヒトへの初回使用前に新規化合物の主な毒性を判定するために設計された一連の試験で構成されています。主要臓器毒性（心臓と肺、脳、腎臓、肝臓、消化器系への影響）の評価、および薬剤によって影響を受ける可能性のある体の他の部分（例えば、新薬が皮膚上または皮膚を通して投与される場合の皮膚）への影響の評価を行うことは法的要件です。このような予備試験は、in vitro法（例えば、単離細胞を使用）を使用して行われますが、多くの試験では、代謝と薬剤曝露の毒性に対する複雑な相互作用を実証するために実験動物しか使用できません。[ 6 ]
しかし、規制上の要件以外にも、開発や試験の際には患者の要求など、さまざまな要因が考慮される。[ 7 ]
この前臨床試験で得られた情報、およびCMCに関する情報は、治験薬申請（IND）として規制当局（米国ではFDA ）に提出されます。INDが承認されると、開発は臨床段階へと移行します。
新規化学物質がヒト臨床試験に進んだ後も、薬剤の特性を定義するプロセスは終了しません。新規ワクチンや抗ウイルス薬を初めて臨床に進めるために必要な試験に加えて、製造業者は、これまで監視されていなかったシステム（生殖能力、生殖機能、免疫系など）への影響を含め、長期または慢性の毒性が十分に定義されていることを確認しなければなりません。[ 9 ] [ 10 ]
ワクチン候補または抗ウイルス化合物がこれらの試験から許容可能な毒性および安全性プロファイルで出現し、製造業者が臨床試験で望ましい効果を示すことができれば、製造業者が販売を計画しているさまざまな国で販売承認のためにNCEポートフォリオの証拠を提出することができます。[ 4 ]米国では、このプロセスは「新薬申請」またはNDAと呼ばれます。[ 4 ] [ 9 ]
新規医薬品候補（NCE）のほとんどは、許容できない毒性があるか、第II～III相臨床試験で示されたように、標的疾患に対する有効性が証明されないため、医薬品開発中に失敗します。[ 4 ] [ 9 ]医薬品開発プログラムの重要なレビューによると、第II～III相臨床試験の失敗の主な原因は、未知の毒性副作用（第II相心臓病試験の50%が失敗）、不十分な資金、試験設計の弱点、または不十分な試験実施です。[ 11 ] [ 12 ]
1980～1990年代の臨床研究を対象とした研究では、第I相試験を開始した医薬品候補のうち、最終的に販売承認を得たのはわずか21.5%であったことがわかった。[ 13 ] 2006～2015年の間、第I相試験から第III相試験の成功に至るまでの承認取得率は平均で10%未満であり、ワクチンに限ると16%であった。[ 14 ]医薬品開発に伴う高い失敗率は「脱落率」と呼ばれ、高額な失敗を避けるために、医薬品開発の初期段階でプロジェクトを早期に「中止」する決定が必要となる。[ 14 ] [ 15 ]
研究開発費を決定するために実施された研究は数多くあります。特に、DiMasi [ 16 ]と Wouters [ 17 ]による最近の研究では、承認前の資本化コストの見積もりがそれぞれ 26 億ドルと 11 億ドルであることが示唆されています。これらの数値は、調査方法、サンプリング、および調査対象期間によって大きく異なります。特定の治療領域または疾患タイプを調査した他のいくつかの研究では、希少疾患治療薬の場合は 2 億 9100 万ドル[ 18 ]、がん治療薬の場合は 6 億 4800 万ドル[ 19 ] 、細胞および遺伝子治療の場合は 18 億ドル[ 20 ]と示唆されています。
臨床研究の各段階の平均コスト（2013 ドル）は、第 I 相安全性試験で 2,500 万米ドル、第 II 相無作為化比較有効性試験で 5,900 万米ドル、既存の承認薬との同等性または優位性を実証するための重要な第 III 相試験で 2 億 5,500 万米ドルでした[ 21 ]。最大で 3 億 4,500 万米ドルに達する可能性もあります[ 22 ] 。感染症治療薬候補に関する 2015 ～ 16 年の重要な第 III 相試験を実施する平均コストは 2,200 万米ドルでした[ 22 ] 。
新薬（すなわち、新しい化学物質）を市場に投入するまでの全コストは、発見から臨床試験、承認まで複雑で議論の的となっている。[ 9 ] [ 23 ] [ 22 ] [ 24 ]臨床試験を通じて評価された106の医薬品候補に関する2016年のレビューでは、第III相試験の成功により医薬品が承認された製造業者の総設備投資額は26億ドル（2013年ドル換算）であり、この金額は年間8.5%の割合で増加している。[ 21 ] 2003年から2013年にかけて8～13の医薬品を承認した企業の場合、医薬品1つあたりのコストは、主にマーケティングのための国際的な地理的拡大と、継続的な安全性監視のための第IV相試験 の継続的なコストにより、最大55億ドルに達する可能性がある。[ 25 ]
従来の医薬品開発に代わる方法は、大学、政府、製薬業界が協力してリソースを最適化することを目的としています。[ 26 ] 共同医薬品開発イニシアチブの一例として、 SARS -CoV-2を治療するための特許のない経口抗ウイルス薬の開発を目標として 2020 年 3 月に開始された国際的なオープンサイエンスプロジェクトであるCOVID Moonshotがあります。[ 27 ] [ 28 ]
医薬品開発プロジェクトは、高い脱落率、多額の設備投資、そして長い開発期間といった特徴を持つ。そのため、こうしたプロジェクトや企業の評価は困難な作業となる。すべての評価手法がこれらの特殊性に対応できるわけではない。最も一般的に用いられる評価手法は、リスク調整済み正味現在価値（rNPV）、意思決定ツリー、リアルオプション、または比較分析である。
最も重要な価値決定要因は、使用される資本コストまたは割引率、期間、成功率、コストなどのフェーズ属性、および商品原価、マーケティング費用、販売費用を含む予測売上高です。経営の質や技術の新規性などの客観性の低い側面は、キャッシュフローの推定に反映されるべきです。[ 29 ] [ 30 ]
病気を治療するための新薬の候補には、理論的には 5,000 から 10,000 種類の化学化合物が含まれる可能性があります。平均して、これらのうち約 250 種類が、実験室試験、マウス、その他の実験動物を使用してさらに評価するのに十分な有望性を示します。通常、これらのうち約 10 種類がヒトでの試験の対象となります。[ 31 ]タフツ大学医薬品開発研究センターが1980 年代と 1990 年代を対象に行った調査では、第 I 相試験を開始した医薬品のうち、最終的に販売承認されたのは 21.5 % に過ぎないことがわかりました。 [ 32 ] 2006 年から 2015 年までの期間では、成功率は 9.6% でした。[ 33 ]医薬品開発に伴う高い失敗率は、「脱落率」問題と呼ばれています。医薬品開発中の慎重な意思決定は、費用のかかる失敗を避けるために不可欠です。[ 34 ]多くの場合、インテリジェントなプログラムと臨床試験設計により、偽陰性結果を防ぐことができます。適切に設計された用量探索試験と、プラセボおよび標準治療群との比較は、信頼できるデータを得る上で重要な役割を果たします。[ 35 ]
斬新な取り組みとしては、欧州革新的医薬品イニシアチブ（EIM）のように、政府機関と産業界が連携する取り組みがある。[ 36 ]米国食品医薬品局（FDA）は、医薬品開発の革新性を高めるために「クリティカルパス・イニシアチブ」を創設し、[ 37 ]予備的な臨床証拠から重篤な疾患の治療を大幅に改善する可能性のある候補薬の開発と規制当局の審査を迅速化するために、ブレークスルーセラピー指定制度を設けた。[ 38 ]
2020 年 3 月、米国エネルギー省、国立科学財団、NASA、産業界、および 9 つの大学がリソースをプールし、 IBMのスーパーコンピュータと、ヒューレット パッカード エンタープライズ、アマゾン、マイクロソフト、およびGoogleのクラウド コンピューティング リソースを組み合わせて、創薬に利用しました。[ 39 ] [ 40 ] COVID-19 高性能コンピューティング コンソーシアムは、疾病の蔓延を予測し、ワクチン候補をモデル化し、数千の化学化合物をスクリーニングして、COVID-19 ワクチンまたは治療法を設計することも目指しています。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] 2020 年 5 月、スクリップス研究所と IBM のワールド コミュニティ グリッドによる OpenPandemics – COVID-19 パートナーシップが開始されました。このパートナーシップは、分散コンピューティング プロジェクトであり、「接続された家庭用 PC のバックグラウンドでシミュレーション実験を自動的に実行し、COVID-19 の治療法として特定の化学化合物の有効性を予測する」ことを目的としています。[ 42 ]