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| エイリアス | CCK、コレシストキニン | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：118440; MGI : 88297;ホモロジーン: 583;ジーンカード：CCK; OMA :CCK - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コレシストキニン（CCKまたはCCK-PZ、ギリシャ語の chole（胆汁）、cysto（嚢）、kinin（動く）に由来、つまり胆嚢（胆嚢）を動かす）は、脂肪とタンパク質の消化を促進する消化器系のペプチドホルモンです。コレシストキニンは以前はパンクレオザイミンと呼ばれ、小腸の最初の部分である十二指腸の腸内分泌細胞によって合成され、分泌されます。コレシストキニンが存在すると、膵臓と胆嚢からそれぞれ消化酵素と胆汁が放出されます。 [5] [6]
歴史
小腸が胆汁の放出を制御しているという証拠は、1856年にフランスの生理学者クロード・ベルナールが、希酢酸を胆管の開口部に適用すると胆汁が十二指腸に放出されることを示したときに早くも発見されました。[7] [8] 1903年、フランスの生理学者エミール・ヴェルトハイマーは、この反射は神経系によって媒介されないことを示しました。[9] 1904年、フランスの生理学者シャルル・フレイグは、胆汁の排出は血液によって運ばれる物質によって媒介されることを示しました。[10] 十二指腸内の酸の存在に反応して胆汁の流れが増加する可能性は残っており、これは1902年に発見されたセクレチンによるものである可能性もあった。この問題は最終的に1928年にノースウェスタン大学医学部のアンドリュー・コンウェイ・アイビーと彼の同僚エリック・オールドバーグによって解決された。彼らは胆嚢の収縮を引き起こす新しいホルモンを発見し、これを「コレシストキニン」と名付けた。[11] 1943年にマンチェスター大学のアラン・A・ハーパーとヘンリー・S・レイパーは膵臓酵素の分泌を刺激するホルモンを発見し、これを「パンクレオジミン」と名付けた。 [12]しかし、パンクレオジミンは後にコレシストキニンであることが判明した。[13] [14] [15] スウェーデンの生化学者ヨハネス・エリック・ヨルペスとヴィクトル・ムットは、豚コレシストキニンを単離・精製し、そのアミノ酸配列を決定するという途方もない仕事に着手した。彼らは1968年に豚コレシストキニンのアミノ酸配列を最終的に発表した。[16]
構造
コレシストキニンは、ペプチドホルモンのガストリン/コレシストキニンファミリーのメンバーであり、別の胃腸ホルモンであるガストリンと構造が非常に似ています。CCKとガストリンは、同じ5つのC末端アミノ酸を共有しています。CCKは、150アミノ酸の前駆体であるプレプロコレシストキニンの翻訳後修飾に応じて、さまざまな数のアミノ酸で構成されています。 [17]そのため、CCKペプチドホルモンは、CCK-58、CCK-33、CCK-22、 CCK-8など、含まれるアミノ酸の数で識別されるいくつかの形式で存在します。CCK58は、ヘリックスターンヘリックス構成をとります。 [18]生物学的活性はペプチドのC末端にあります。ほとんどのCCKペプチドは、C末端から7残基に位置するチロシンに結合した硫酸基を持っています（チロシン硫酸化を参照）。[17]この修飾はCCKがコレシストキニンA受容体を活性化する能力にとって重要である。硫酸化されていないCCKペプチドも存在するが、これは結果としてCCK-A受容体を活性化できないが、その生物学的役割は不明である。[17] [19]
関数
CCKは中枢神経系の神経ペプチドとして、また腸管のペプチドホルモンとして、重要な生理学的役割を果たしている。 [20]中枢神経系で最も豊富な神経ペプチドである。[21] [22] CCKは消化における役割について徹底的に研究されており[23]、消化、満腹感、不安など、多くのプロセスに関与している。[要出典]
胃腸
CCKは、小腸（主に十二指腸と空腸）の粘膜内層にあるI細胞と呼ばれる腸内分泌細胞、腸管神経系のニューロン、および脳のニューロンによって合成され、放出されます。[5] CCKは食事に反応して急速に循環系に放出されます。CCK放出の最大の刺激因子は、十二指腸に入る糜粥中の脂肪酸および/または特定のアミノ酸の存在です。[17]さらに、CCKの放出は、モニターペプチド（膵臓の腺房細胞によって放出される）、CCK放出タンパク質（胃と腸の粘膜の腸管上皮細胞によって媒介される傍分泌シグナル伝達を介して）、およびアセチルコリン（迷走神経の副交感神経線維によって放出される）によって刺激されます。[24]
CCKは循環系に入ると半減期が比較的短くなります。[25]
消化
CCK は胃内容排出を阻害することで小腸での消化を仲介します。膵臓の腺房細胞を刺激して、脂肪、タンパク質、炭水化物の消化を触媒する膵臓消化酵素(別名パンクレオザイミン) を豊富に含む液を放出します。したがって、CCK の放出を刺激した物質のレベルが低下すると、ホルモンの濃度も低下します。CCK の放出は、ソマトスタチンと膵ペプチドによっても阻害されます。膵臓腺房細胞から放出されるプロテアーゼであるトリプシンは、CCK 放出ペプチドとモニターペプチドを加水分解し、事実上 CCK を分泌するための追加シグナルをオフにします。[26]
CCKは肝胆汁の産生を増加させ、胆嚢の収縮とオッディ括約筋（グリソン括約筋）の弛緩を刺激し、胆汁を小腸の十二指腸部に送り込む。 [5] [6] 胆汁酸塩は両親媒性 脂質、つまり脂肪を乳化するミセルを形成し、脂肪の消化と吸収を助ける。[5]
満腹感
ペプチドホルモンであるCCKは、中枢神経系全体に広く分布するCCK受容体に作用して満腹感を調節する。空腹抑制のメカニズムは、胃内容排出速度の低下であると考えられている。[27] CCKは迷走神経を刺激する効果もあるが、この効果はカプサイシンによって阻害される。[28] CCKの刺激効果は、迷走神経を抑制することが示されているグレリンの刺激効果と拮抗する。 [29]
CCKの効果は個体によって異なります。例えば、ラットでは、CCK投与により成体雄では空腹感が大幅に軽減されますが、若い被験者では効果がわずかに低下し、雌ではさらに効果がわずかに低下します。CCKの空腹感抑制効果は、肥満ラットでも低下します。[30]
神経学的
CCKは中枢神経系全体に広く存在し、大脳辺縁系に高濃度で存在します。[31] CCKは115アミノ酸からなるプレプロホルモンとして合成され、その後複数のアイソフォームに変換されます。[31]中枢神経系におけるCCKの主な形態は硫酸化 オクタペプチドであるCCK-8Sです。[31]
不安誘発性
研究では、ヒトとげっ歯類の両方において、CCKレベルの上昇が不安の増加を引き起こすことが明確に示されています。[25] CCKの不安誘発効果の部位は中枢性であるようで、具体的な標的は扁桃体基底外側部、海馬、視床下部、中脳水道周囲灰白質、および皮質領域です。[25] [32]
パニックを引き起こす
CCKテトラペプチドフラグメントCCK-4（Trp - Met - Asp - Phe -NH 2）は、ヒトに投与されると確実に不安やパニック発作（パニック誘発性効果）を引き起こし、この目的のため、または新しい抗不安薬を試験するために科学研究でよく使用されます。[32] [33] CCK-4誘発性パニック発作を起こしている患者の局所脳血流を 陽電子放出断層撮影で可視化すると、前帯状回、前障-島-扁桃体領域、および小脳虫部に変化が見られます。[31]
幻覚剤
いくつかの研究では、パーキンソン病における幻視の原因としてCCKが関係していることが示唆されている。CCK受容体の変異と変異したCCK遺伝子の組み合わせがこの関連性を強める。これらの研究では、変異したCCK遺伝子の分布における潜在的な人種/民族の違いも明らかにされた。[20]
インタラクション
CCK は、主に膵臓の腺房細胞にあるコレシストキニン A 受容体、および主に脳と胃にあるコレシストキニン B 受容体と相互作用することが示されている。CCK B受容体は、胃酸の分泌と胃粘膜の成長を刺激する胃腸ホルモンであるガストリンにも結合する。[34] [35] [36] CCK は膵臓のカルシニューリンと相互作用することも示されている。カルシニューリンは転写因子NFAT 1～3 を活性化し、膵臓の肥大と成長を刺激する。CCK は、高タンパク質の食事やプロテアーゼ阻害剤によって刺激される可能性がある。[37] CCK は、食欲と覚醒 (睡眠)を制御するオレキシンニューロンと相互作用することがわかっている。 [38] CCK は睡眠調節に間接的な影響を及ぼす可能性がある。[39]
体内の CCK は血液脳関門を通過できませんが、視床下部と脳幹の特定の部分はこの関門によって保護されていません。
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズのコレシストキニンに関連するメディア- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のコレシストキニン