マロニルCoA

ACC1 由来の細胞質マロニル-CoA は、脂肪酸合成酵素(FAS I)による細胞質脂肪酸合成の 2 炭素供与体として機能し、FAS I は肝臓、脂肪組織、授乳期の乳腺などの脂肪生成組織で最も活性が高く、腎臓、脳、肺ではそれほど活性が高くない。^{[ 7 ] [ 8 ]}マロニル-CoA のマロニル基は、FAS I のマロニル/アセチルトランスフェラーゼ(MAT) ドメインによってアシルキャリアタンパク質(ACP)ドメインに転移され、CoA が放出される。^{[ 9 ]}次に、 β-ケトアシル合成酵素(KS) ドメインが、KS に結合した成長中のアシル鎖とマロニル-ACP の縮合を触媒し、1 サイクルあたり 2 炭素ずつ鎖を延長する。^{[ 9 ]}肝臓と脂肪組織では、脂肪酸合成によりパルミチン酸（C16:0）が生成され、これは膜脂質や貯蔵脂質、タンパク質のパルミトイル化の前駆体となる。^{[ 10 ]}一方、ヒトの乳腺は主に中鎖脂肪酸（MCFAs; C6–C12）を合成し、乳脂肪を生成する。^{[ 11 ]}

細胞質マロニル-CoAは、滑面小胞体（ER）の細胞質側での脂肪酸伸長のための2炭素供与体も提供する。 ^{[ 12 ] [ 13 ]}この化学反応は細胞質脂肪酸合成と類似しているが、4つの異なる膜結合酵素によって行われ、キャリアとしてACPの代わりにCoAを使用する。^{[ 14 ]}細胞質脂肪酸合成または食事摂取に由来する脂肪酸は、まずアシル-CoAシンテターゼによってアシル-CoAに活性化され、その後、 ACC1由来のマロニル-CoAとの縮合によってELOVL酵素によって伸長され、1サイクルあたり2炭素ずつアシル鎖が伸長される。^{[ 15 ]}特定の ELOVL 酵素 (ELOVL1–7) とその基質特異性に応じて、脂肪酸伸長により、膜リン脂質、スフィンゴ脂質、およびシグナル伝達脂質の前駆体となる異なる長鎖脂肪酸(LCFAs; C12–C20) および超長鎖脂肪酸(VLCFAs; >C20) が生成されます。 ^{[ 12 ] [ 16 ]}高発現 ELOVL 酵素は、皮膚( ELOVL1 )、脳 ( ELOVL2 )、肝臓 ( ELOVL2、ELOVL6 )、褐色脂肪組織( ELOVL3 )、網膜( ELOVL4 )、精巣および精巣上体( ELOVL5 )、脂肪組織 ( ELOVL6 )、膵臓、腎臓、前立腺、および結腸( ELOVL7 ) に見られます。^{[ 16 ]}

ミトコンドリアのマロニルCoAは、細胞質の脂肪酸合成と同様に、ミトコンドリア脂肪酸合成（mtFAS）における2炭素供与体として機能します。 ^{[ 17 ]}ただし、この経路は同一の化学反応を利用しますが、単一の多機能複合体（​​FAS I）ではなく、別々の単機能酵素（FAS II）に依存しています。^{[ 18 ]} mtFASはミトコンドリアマトリックスに存在し、ほぼすべての組織に存在し、心臓、骨格筋、脳、神経系などのエネルギー需要の高い組織で特に高い活性を示します。^{[ 19 ] [ 20 ]}各サイクルにおいて、マロニル-CoA:ACPトランスフェラーゼ（MCAT）がマロニル基をマロニル-CoAからミトコンドリアアシルキャリアタンパク質（mtACP）に転移させ、β-ケトアシルシンターゼ（OXSM）が生成したマロニル-mtACPをmtACPに結合したアシル鎖と縮合させ、2炭素分延長する。^{[ 19 ]}連続するサイクルを経て、オクタノイル-mtACP（C8:0）が生成される。これは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体、α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体、分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体、グリシン開裂系、および2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ複合体を含むミトコンドリア多酵素複合体の触媒活性に不可欠なタンパク質リポイル化の前駆体である。^{[ 19 ]}さらに、mtFASは、鉄硫黄クラスター生合成、電子伝達鎖複合体の組み立て、および電子伝達フラボタンパク質の機能に必要なLYRMタンパク質のネットワークをアロステリックに活性化する、より長いアシル-mtACP種を生成する。^{[ 21 ]}

脂肪酸合成および伸長における2炭素供与体としての生合成的役割に加えて、マロニルCoAは酵素の阻害剤としても機能します。^{[ 22 ] [ 23 ]}

ACC2由来の細胞質マロニルCoAは、ミトコンドリア外膜上の律速酵素であるカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼI（CPT1）をアロステリックに阻害し 、長鎖脂肪酸とカルニチンの結合を触媒することで、それらのミトコンドリアへの輸送を阻害します。^{[ 22 ]}ミトコンドリア内では、これらの脂肪酸はβ酸化を受けてアセチルCoAと還元当量NADHおよびFADH2_を生成し、心臓（約60％）、骨格筋、腎臓などの酸化組織の主要なエネルギー源となるか、長時間の絶食中に肝臓でケトン体合成のためのアセチルCoAを供給します。 ^{[ 24 ] [ 25 ]} CPT1のマロニルCoAに対する感受性はアイソフォームと組織によって異なり、骨格筋や心臓などの酸化組織に多く存在するCPT1Bは、主に肝臓やその他の脂肪生成組織に発現するCPT1AよりもマロニルCoA阻害に対する感受性が高い。^{[ 25 ]}マロニルCoAはCPT1を阻害することで、脂肪酸の合成と分解が同時に起こる無駄なサイクルを防ぐ。^{[ 1 ]}

細胞質マロニルCoAもmTORの触媒ポケットに結合し、 ATP競合阻害剤としてmTORC1キナーゼ活性を抑制する。^{[ 23 ]}この相互作用により、細胞質脂肪酸合成とmTORC1シグナル伝達の間に代謝フィードバックリンクが構築され、細胞は脂質利用可能性に応じて成長と生合成活性を調整することができる。 ^{[ 23 ]}

マロニル-CoAはリジンマロニル化の供与体として機能し、これはミトコンドリアで特に起こる可逆的な翻訳後修飾（PTM）ですが、細胞質や核でも起こります。 ^{[ 26 ]}これは、タンパク質中のリジン残基のε-アミノ基へのマロニル基の共有結合を伴います。^{[ 27 ]}これにより、側鎖の電荷が+1から-1に反転し、かさが大きくなり、それによってタンパク質の構造、相互作用、および機能が変化します。^{[ 28 ] [ 29 ]}リジンマロニル化はマロニル-CoAの利用可能性に直接依存するため、代謝状態とタンパク質調節が結びついています。^{[ 30 ]}リジンマロニル化の変化は、血管新生、癌、ヒストン修飾、免疫調節、肥満、変形性関節症、2型糖尿病などに関連しています。^{[ 31 ]}

MCATは細菌のポリケチド生合成にも関与している。酵素MCATは、アシルキャリアタンパク質（ACP）、ポリケチドシンターゼ（PKS）、および鎖長因子ヘテロ二量体とともに、II型ポリケチドの最小PKSを構成する。