薬理活性部位

医薬品化学および分子生物学において、ファーマコフォアとは、生体高分子によるリガンドの分子認識に必要な分子特性を抽象的に記述したものである。IUPACはファーマコフォアを「特定の生物学的標的との最適な超分子相互作用を確保し、その生物学的応答を誘発（または阻害）するために必要な立体および電子的特性の集合体」と定義している^{[ 1 ]} 。ファーマコフォアモデルは、構造的に多様なリガンドが共通の受容体部位に結合する仕組みを説明する。さらに、ファーマコフォアモデルは、 de novo設計または仮想スクリーニングによって、同じ受容体に結合する新規リガンドを特定するために使用できる。

典型的な薬理活性部位の特徴としては、疎水性中心、芳香環、水素結合受容体または供与体、陽イオン、陰イオンなどが挙げられる。これらの薬理活性部位は、リガンド自体に存在する場合もあれば、受容体内に存在すると想定される投影点である場合もある。

新規リガンドを特定するためには、類似した特性を持つ異なる化学基を特徴として組み合わせる必要がある。リガンドと受容体の相互作用は、一般的に「極性正」、「極性負」、または「疎水性」に分類される。明確に定義されたファーマコフォアモデルには、疎水性領域と水素結合ベクトルの両方が含まれる。

ファーマコフォアモデルを開発するプロセスは、一般的に以下の手順で行われます。

1. トレーニング用リガンドセットを選択する– 薬理活性部位モデルの開発に使用する、構造的に多様な分子セットを選択します。薬理活性部位モデルは生物活性を持つ分子と持たない分子を区別できる必要があるため、分子セットには活性化合物と不活性化合物の両方を含める必要があります。
2. 立体配座解析– 選択された各分子について、生物活性立体配座を含む可能性が高い低エネルギー立体配座のセットを生成します。
3. 分子重ね合わせ– 分子の低エネルギー配座のすべての組み合わせを重ね合わせ（「適合」）します。セット内のすべての分子に共通する類似の（生物学的等価体）官能基（例えば、フェニル環やカルボン酸基）は適合させることができます。最も適合度の高い配座のセット（各活性分子から1つの配座）が活性配座であると推定されます。
4. 抽象化– 重ね合わせた分子を抽象的な表現に変換する。例えば、重ね合わせたフェニル環は、より概念的に「芳香環」薬理活性部位要素として表現できる。同様に、ヒドロキシ基は「水素結合供与体／受容体」薬理活性部位要素として指定できる。
5. 検証– ファーマコフォアモデルとは、共通の生物学的標的に結合する一連の分子の観察された生物学的活性を説明する仮説である。このモデルは、様々な分子の生物学的活性の違いを説明できる場合にのみ有効である。

新しい分子の生物学的活性が明らかになるにつれて、ファーマコフォアモデルは更新され、さらに改良される可能性がある。

現代の計算化学では、ファーマコフォアは、同じ生物活性を持つ1つまたは複数の分子の本質的な特徴を定義するために使用されます。次に、多様な化学化合物のデータベースを検索して、同じ特徴を共有し、同じ相対的な向きで配置されている分子をさらに見つけることができます。ファーマコフォアは、3D-QSARモデルを開発するための出発点としても使用されます。このようなツールと、「適切な構造修飾によって複数のタイプの受容体または酵素ターゲットに有用なリガンドを提供できる分子フレームワークとして定義される」^{[ 3 ]という関連概念である「特権構造」 [ 4 ]}は、創薬に役立ちます。

歴史的に見ると、ファーマコフォアの現代的な概念は、1967年にこの概念に言及し^{[ 5 ]}、1971年の出版物でこの用語を使用したレモント・キアによって普及しました^{[ 6 ]。}しかしながら、FW シューラーは1960年代の著書^{[ 7 ]}で、現代の概念に対応する「ファーマコフォア部分」という表現を使用しています。

この概念の発展は、しばしば誤ってポール・エールリッヒに帰せられる。しかし、そのとされる出典^{[ 8 ]}も、彼の他の著作も、「ファーマコフォア」という用語に言及したり、この概念を使用したりしていない^{[ 9 ] 。}

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• MOE - ファーマコフォア発見（2019年2月2日アーカイブ、 Wayback Machine）
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