補酵素A

補酵素A（CoA、SHCoA、CoASH）は、脂肪酸の合成と酸化、およびクエン酸回路におけるピルビン酸の酸化における役割で知られる補酵素です。これまでに配列決定されたすべてのゲノムは、補酵素Aを基質として使用する酵素をコードしており、細胞酵素の約4%が補酵素A（またはチオエステル）を基質として使用しています。ヒトでは、CoA生合成にはシステイン、パントテン酸（ビタミンB5 _）、およびアデノシン三リン酸（ATP）が必要です。^{[ 2 ]}

アセチル型の補酵素Aは非常に多機能な分子であり、同化経路と異化経路の両方で代謝機能を果たします。アセチルCoAは、ピルビン酸デヒドロゲナーゼとカルボキシラーゼの翻訳後調節とアロステリック調節に利用され、ピルビン酸の合成と分解の分配を維持およびサポートします。^{[ 3 ]}

補酵素Aは1946年にフリッツ・リップマンによって発見され^{[ 4 ]} 、後にリップマンがその名を付けました。その構造は1950年代初頭にロンドンのリスター研究所で、リップマンとハーバード大学医学部およびマサチューセッツ総合病院の他の研究者によって決定されました^{[ 5 ]}。リップマンは当初、動物におけるアセチル基転移を研究するつもりでしたが、これらの実験から、酵素抽出物には存在しないが動物のすべての臓器に存在する独特の因子に気づきました。彼はハトの肝臓からその因子を分離・精製することができ、その機能がコリンアセチル化に活性な補酵素に関連していることを発見しました^{[ 6 ]。}ビバリー・ギラード、ネイサン・カプランらとの研究により、パントテン酸が補酵素Aの中心的な成分であることが判明しました^{[ 7 ] [ 8 ]。}この補酵素は「酢酸の活性化」を意味する補酵素Aと名付けられました。 1953年、フリッツ・リップマンは「補酵素Aの発見と中間代謝におけるその重要性」によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。^{[ 6 ] [ 9 ]}

補酵素Aは、肉、野菜、穀物、豆類、卵、牛乳などの食品に含まれるパントテン酸（ビタミンB5 _{）から自然に合成されます。} ^{[ 10 ]}人間やほとんどの生物では、パントテン酸はさまざまな機能を持つ必須ビタミンです。^{[ 11 ]}大腸菌 を含む一部の植物や細菌では、パントテン酸はde novo合成できるため、必須とはみなされません。これらの細菌は、アミノ酸アスパラギン酸とバリン生合成の代謝産物からパントテン酸を合成します。^{[ 12 ]}

すべての生物において、補酵素Aは4分子のATP、パントテン酸、システインを必要とする5段階のプロセスで合成される^{[ 13 ]}（図を参照）。

1. パントテン酸（ビタミンB5 _）は、パントテン酸キナーゼ（PanK; CoaA; CoaX）という酵素によって4′-ホスホパントテン酸にリン酸化される。これはCoA生合成の律速段階であり、ATPを必要とする。^{[ 12 ]}
2. 4′-ホスホパントテン酸にホスホパントテノイルシステインシンテターゼ（PPCS; CoaB）酵素によってシステインが付加され、4'-ホスホ-N-パントテノイルシステイン（PPC）が生成される。このステップはATP加水分解と共役している。^{[ 12 ]}
3. PPCは、ホスホパントテノイルシステイン脱炭酸酵素（PPC-DC；CoaC）によって4′-ホスホパンテテインに脱炭酸される。
4. 4′-ホスホパンテテインは、ホスホパンテテインアデニリルトランスフェラーゼ（COASY; PPAT; CoaD）という酵素によってアデニル化（より正確にはAMP化）され、脱ホスホCoAを形成する。
5. 最後に、脱リン酸化CoAは脱リン酸化補酵素Aキナーゼ（COASY、DPCK；CoaE）という酵素によって補酵素Aにリン酸化される。この最終段階にはATPが必要である。^{[ 12 ]}

括弧内の酵素命名法の略語は、それぞれ哺乳類、その他の真核生物、および原核生物の酵素を表します。哺乳類では、ステップ 4 と 5 はCOASYと呼ばれる二機能性酵素によって触媒されます。^{[ 14 ]}この経路は、生成物阻害によって制御されます。CoA は、通常 ATP と結合するパントテン酸キナーゼの競合阻害剤です。^{[ 12 ]}生合成から補酵素 A、3 つの ADP、1 つの一リン酸、および 1 つの二リン酸が回収されます。^{[ 13 ]}

細胞内補酵素Aレベルが低下し、 de novo経路が阻害された場合、補酵素Aは代替経路で合成される。 ^{[ 15 ]}これらの経路では、 4′-ホスホパンテテインを生成するために、食物などの外部供給源から補酵素Aが供給される必要がある。エクソヌクレオチドピロリン酸（ENPP）は補酵素Aを4′-ホスホパンテテインに分解し、これは生物内で安定な分子である。アシルキャリアタンパク質（ACP）（ACPシンターゼやACP分解など）も4′-ホスホパンテテインの生成に使用される。この経路により、細胞内で4′-ホスホパンテテインが補充され、酵素PPATおよびPPCKを介して補酵素Aに変換される。^{[ 16 ]}

2024年の論文^{[ 17 ]}では、原始的な生命前世界における補酵素Aのパンテテイン成分（主要な機能部分）の妥当な化学合成メカニズムが詳細に説明されている。

補酵素Aは、遊離酸およびリチウム塩またはナトリウム塩として、さまざまな化学品供給業者から入手可能です。補酵素Aの遊離酸は検出可能なほど不安定で、−20  °Cで保存すると6か月後に約5%の分解が観察され^{[ 1 ]}  、37 °Cで1か月後にはほぼ完全に分解します^{[ 32 ]} 。CoAのリチウム塩とナトリウム塩はより安定しており、さまざまな温度で数か月にわたって無視できるほどの分解が観察されています^{[ 33 ]。}補酵素Aの水溶液はpH 8以上で不安定で、25 °C、pH 8 で24時間後には活性の31%が失われます。CoAストック溶液は、pH 2～6で凍結すると比較的安定です。CoA活性損失の主な経路は、CoAの空気酸化によるCoAジスルフィドであると考えられます。CoA- S - S-グルタチオンなどのCoA混合ジスルフィドは、市販のCoA製剤によく見られる不純物です。^{[ 1 ]}遊離CoAは、ジチオスレイトールや2-メルカプトエタノール などの還元剤を用いてCoAジスルフィドや混合CoAジスルフィドから再生することができる。   

• アセチルCoA
• 脂肪アシルCoA（すべての脂肪酸の活性化形態。CoAエステルのみが、モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロールの合成、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ、コレステロールエステル化などの重要な反応の基質となる）
  • プロピオニルCoA
  • ブチリルCoA
  • ミリストイルCoA
  • クロトニルCoA
• アセトアセチル-CoA
• アラキドノイル-CoA
• クマロイルCoA （フラボノイドおよびスチルベノイドの生合成に用いられる）
• ベンゾイル-CoA
• フェニルアセチルCoA
• ジカルボン酸由来のアシル
  • マロニルCoA （脂肪酸生合成およびポリケチド生合成における鎖伸長に重要）
  • スクシニルCoA （ヘム生合成に用いられる）
  • ヒドロキシメチルグルタリルCoA （イソプレノイド生合成に用いられる）
  • ピメリルCoA （ビオチン生合成に用いられる）

• ネルソン DL、コックス MM (2005)。レーニンガー：生化学の原理（第4 版）。ニューヨーク：W.H.フリーマン。ISBN 978-0-7167-4339-2。