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セカンドメッセンジャーは、細胞外シグナル分子（ファーストメッセンジャー）への曝露に応じて標的細胞から放出される細胞内シグナル分子です。（細胞間シグナルは、ファーストメッセンジャーとセカンドメッセンジャーの両方を含む、非局所的な細胞シグナル伝達の形態であり、シグナルの範囲に応じて、オートクリン、ジュクスタクリン、パラクリン、およびエンドクリンシグナル伝達に分類されます。）セカンドメッセンジャーは、細胞レベルで増殖、分化、移動、生存、アポトーシス、脱分極などの生理的変化を引き起こします。
これらは細胞内シグナル伝達カスケードの引き金の一つである。[ 1 ]
セカンドメッセンジャー分子の例としては、サイクリックAMP、サイクリックGMP、イノシトール三リン酸、ジアシルグリセロール、カルシウムなどが挙げられる。[ 2 ]ファーストメッセンジャーは細胞外因子であり、多くの場合、エピネフリン、成長ホルモン、セロトニンなどのホルモンまたは神経伝達物質である。ペプチドホルモンや神経伝達物質は通常、生化学的に親水性分子であるため、これらのファーストメッセンジャーは、通常そうであるステロイドホルモンとは異なり、リン脂質二重層を物理的に通過して細胞内で直接変化を開始しない可能性がある。この機能的制限により、細胞はファーストメッセンジャーをセカンドメッセンジャーに変換するシグナル伝達機構を備え、細胞外シグナルが細胞内に伝播されるようにする必要がある。セカンドメッセンジャーシグナル伝達システムの重要な特徴は、セカンドメッセンジャーが下流で多環状キナーゼカスケードと結合して、元のファーストメッセンジャーシグナルの強度を大幅に増幅できることである。[ 3 ] [ 4 ]例えば、RasGTPシグナルはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）カスケードと結合し、 MycやCREBなどの増殖性転写因子のallosteric活性化を増幅します。
アール・ウィルバー・サザーランド・ジュニアはセカンドメッセンジャーを発見し、その功績により1971年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。サザーランドは、エピネフリンが肝臓を刺激して肝細胞内でグリコーゲンをグルコース（糖）に変換することを発見しましたが、エピネフリンだけではグリコーゲンをグルコースに変換することはできませんでした。彼は、肝臓がグリコーゲンをグルコースに変換するには、エピネフリンがセカンドメッセンジャーであるサイクリックAMPを活性化する必要があることを発見しました。 [ 5 ]このメカニズムは、1994年のノーベル賞を受賞したマーティン・ロドベルとアルフレッド・G・ギルマンによって詳細に解明されました。[ 6 ] [ 7 ]
セカンドメッセンジャーシステムは、例えば環状ヌクレオチドを合成するシクラーゼなどの酵素によって合成・活性化される場合もあれば、例えばCa2 +シグナル伝達のようにイオンチャネルが開いて金属イオンの流入を促すことによって活性化される場合もある。これらの小さな分子は、プロテインキナーゼ、イオンチャネル、その他のタンパク質に結合して活性化し、シグナル伝達カスケードを継続させる。
二次メッセンジャー分子には、大きく分けて3つの種類があります。
これらの細胞内メッセンジャーにはいくつかの共通点がある。
二次メッセンジャーシステムにはいくつかの種類（ cAMPシステム、ホスホイノシトールシステム、アラキドン酸システム）がありますが、関与する物質や全体的な効果は異なるものの、全体的なメカニズムは非常に似ています。
ほとんどの場合、リガンドは細胞表面受容体に結合します。リガンドが受容体に結合すると、受容体の構造変化が起こります。この構造変化は受容体の活性に影響を与え、活性型セカンドメッセンジャーの産生につながります。
Gタンパク質共役型受容体の場合、構造変化によってGタンパク質の結合部位が露出する。Gタンパク質（結合するGDPおよびGTP分子にちなんで命名）は細胞の内膜に結合しており、α、β、γの3つのサブユニットから構成される。Gタンパク質は「トランスデューサー」として知られている。
Gタンパク質が受容体と結合すると、そのαサブユニット上のGDP（グアノシン二リン酸）分子をGTP（グアノシン三リン酸）分子と交換できるようになります。この交換が起こると、Gタンパク質トランスデューサーのαサブユニットはβサブユニットとγサブユニットから分離し、すべての部分は膜に結合したままになります。内膜に沿って自由に移動できるようになったαサブユニットは、最終的に別の細胞表面受容体、すなわち「一次エフェクター」と接触します。
一次エフェクターは、細胞内で拡散するシグナルを生成する作用を持ちます。このシグナルは「セカンドメッセンジャー（または二次メッセンジャー）」と呼ばれます。セカンドメッセンジャーは、特定のセカンドメッセンジャーシステムに応じて、「二次エフェクター」を活性化する場合があります。
カルシウムイオンはセカンドメッセンジャーの一種であり、筋収縮、受精、神経伝達物質の放出など、多くの重要な生理機能に関与しています。これらのイオンは通常、細胞内小胞体（ER）などの細胞内成分に結合または貯蔵されており、シグナル伝達中に放出されることがあります。ホスホリパーゼCという酵素はジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸を生成し、これらがカルシウムイオンの細胞膜透過性を高めます。活性型Gタンパク質はカルシウムチャネルを開き、カルシウムイオンが細胞膜に入るようにします。ホスホリパーゼCのもう一つの生成物であるジアシルグリセロールは、プロテインキナーゼCを活性化し、これがcAMP（別のセカンドメッセンジャー）の活性化を助けます。
IP 3、DAG、およびCa 2+は、ホスホイノシトール経路のセカンドメッセンジャーです。この経路は、エピネフリン、アセチルコリン、ホルモンAGT、GnRH、GHRH、オキシトシン、TRHなどの細胞外プライマリーメッセンジャーがそれぞれの受容体に結合することから始まります。エピネフリンはα1 GTPaseタンパク質共役受容体（GPCR）に結合し、アセチルコリンはM1およびM2 GPCRに結合します。[ 8 ]
一次メッセンジャーがこれらの受容体に結合すると、受容体の立体構造が変化する。αサブユニットは、グアニンヌクレオチド交換因子（GEFS）の助けを借りてGDPを放出し、GTPに結合することで、サブユニットの解離とそれに続く活性化が起こる。[ 9 ]活性化されたαサブユニットは、膜結合型ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2 ）を加水分解するホスホリパーゼCを活性化し、二次メッセンジャーであるジアシルグリセロール（DAG）とイノシトール-1,4,5-三リン酸（IP3）を生成する。 [ 10 ] IP3はER上のカルシウムポンプに結合し、別の二次メッセンジャーであるCa2 +を細胞質に輸送する。[ 11 ] [ 12 ] Ca2 +は最終的に多くのタンパク質に結合し、酵素経路のカスケードを活性化する。