ヘム

ヘム（アメリカ英語）またはヘム（イギリス英語、どちらも / hi:m / HEEMと発音）は、環状の鉄含有分子で、さまざまなタンパク質のリガンドとして、特に血液中で酸素を運ぶヘモグロビンの成分として機能します。4 つのピロール環と 2 つのビニル側鎖および 2 つのプロピオン酸側鎖から構成されています。^{[ 1 ]} ヘムは骨髄と肝臓の両方で生合成されます。^{[ 2 ]}

ヘムは酸素分子を運搬する能力があるため、哺乳類のいくつかの酸化還元反応において重要な役割を果たします。反応には、酸化代謝（シトクロムcオキシダーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ）、シトクロムP450経路を介した異物解毒（一部の薬物の代謝を含む）、ガス感知（グアニル酸シクラーゼ、一酸化窒素合成酵素）、マイクロRNAプロセシング（DGCR8）などがあります。 ^{[ 3 ] [ 4 ]}

ヘムは、四座配位子として作用するテトラピロールと、1つまたは2つの軸配位子に配位した鉄イオンからなる配位錯体である。 ^{[ 5 ]}この定義は曖昧で、多くの図では軸配位子が省略されている。^{[ 6 ]}金属タンパク質が補欠分子族として用いる金属ポルフィリンの中で、ヘムは最も広く用いられているものの1つであり^{[ 7 ]} 、ヘモタンパク質として知られるタンパク質のファミリーを定義している。ヘムは、血液中の赤い色素であるヘモグロビンの成分として最も一般的に認識されているが、ミオグロビン、シトクロム、カタラーゼ、ヘムペルオキシダーゼ、内皮型一酸化窒素合成酵素など、他の多くの生物学的に重要なヘモタンパク質にも見られる。^{[ 8 ] [ 9 ]}

haemという単語は、古代ギリシャ語のαἷμα (ラテン語化: haima ;古代ギリシャ語の発音: [ /hâi̯.ma/ ] )に由来し、 「血」を意味します。

ヘムタンパク質は、二原子ガスの輸送、化学触媒作用、二原子ガスの検出、電子伝達など、多様な生物学的機能を有しています。ヘム鉄は、電子伝達または酸化還元化学反応中に電子の供給源または受容体として機能します。ペルオキシダーゼ反応では、ポルフィリン分子も電子源として機能し、共役環にラジカル電子を非局在化することができます。二原子ガスの輸送または検出では、ガスはヘム鉄に結合します。二原子ガスの検出中、ガス配位子がヘム鉄に結合すると、周囲のタンパク質の構造変化が誘発されます。 ^{[ 10 ]}一般的に、二原子ガスは還元されたヘム、すなわち二価鉄(II)にのみ結合しますが、ほとんどのペルオキシダーゼはFe(III)とFe(IV)の間を循環し、ミトコンドリアの酸化還元に関与するヘムタンパク質はFe(II)とFe(III)の間を循環します。

ヘムタンパク質の本来の進化機能は、分子状酸素が出現する前の祖先シアノバクテリアのような生物における原始的な硫黄ベースの光合成経路での電子伝達であったと推測されている。^{[ 11 ]}

ヘムタンパク質は、タンパク質マトリックス内のヘムマクロサイクルの環境を変化させることによって、その驚くべき機能的多様性を実現しています。^{[ 12 ]}例えば、ヘモグロビンが組織に酸素を効率的に供給できるのは、ヘム分子の近くにある特定のアミノ酸残基によるものです。 ^{[ 13 ]}ヘモグロビンは、 pHが高く二酸化炭素濃度が低い場合、肺で酸素と可逆的に結合します。状況が逆転すると（pHが低く二酸化炭素濃度が高い場合）、ヘモグロビンは酸素を組織に放出します。ヘモグロビンの酸素結合親和性が酸性度と二酸化炭素濃度の両方に反比例するというこの現象は、ボーア効果として知られています。^{[ 14 ]}この効果の背後にある分子メカニズムは、グロビン鎖の立体構造です。ヘム基に隣接するヒスチジン残基は、酸性条件下（活動中の筋肉などに_溶解したCO2によって引き起こされる）で正に帯電し、ヘム基から酸素を放出します。^{[ 15 ]}

ヘムを生成する酵素プロセスは、すべての中間体が化学的にポルフィリンに分類されるテトラピロールであるため、ポルフィリン合成と正式に呼ばれます。このプロセスは生物全体で高度に保存されています。ヒトでは、この経路はほぼヘムの生成にのみ機能します。細菌では、補因子F430やコバラミン（ビタミンB12 _）などのより複雑な物質も生成します。^{[ 29 ]}

この経路は、アミノ酸グリシンとクエン酸回路（クレブス回路）由来のスクシニルCoAからδ-アミノレブリン酸（dALAまたはδALA）を合成することによって開始されます。この反応の律速酵素であるALAシンターゼは、グルコースとヘムの濃度によって負に制御されます。ヘムまたはヘミンによるALAの阻害メカニズムは、mRNA合成の安定性を低下させ、ミトコンドリアへのmRNAの取り込みを減少させることによって起こります。このメカニズムは治療上重要です。ヘムアルギネートまたはヘマチンとグルコースの注入は、ALAシンターゼの転写を減少させることにより、このプロセスの先天性代謝異常のある患者の急性間欠性ポルフィリン症の発作を阻止することができます。^{[ 30 ]}

ヘム合成に主に関与する臓器は肝臓（合成速度は全身のヘムプールに応じて大きく変動する）と骨髄（ヘム合成速度は比較的一定で、グロビン鎖の産生に依存する）であるが、すべての細胞が適切に機能するためにはヘムが必要である。しかし、毒性があるため、合成に利用できるように鉄の生理的貯蔵量を維持するには、ヘモペキシン（Hx）などのタンパク質が必要である。^{[ 31 ]}ヘムは、ビリルビン代謝過程におけるヘモグロビンの異化の中間分子と見なされている。ヘム合成に関わる様々な酵素の欠陥は、急性間欠性ポルフィリン症、先天性赤芽球性ポルフィリン症、ポルフィリン症皮膚遅発型、遺伝性コプロポルフィリン症、多様ポルフィリン症、赤芽球性プロトポルフィリン症などを含むポルフィリン症と呼ばれる疾患群を引き起こす可能性がある。^{[ 32 ]}

植物由来の代替肉を製造するインポッシブル・フーズは、大豆根のレグヘモグロビンと酵母を用いた加速ヘム合成プロセスを使用し、得られたヘムを肉なし（ビーガン）のインポッシブルバーガーパティなどの製品に添加している。レグヘモグロビン生産用のDNAは、大豆根粒から抽出され、酵母細胞で発現させて肉なしバーガーに使用するヘムを過剰生産した。^{[ 33 ]}このプロセスにより、結果として得られる製品に肉のような風味が生まれるとされている。^{[ 34 ] [ 35 ]}

分解は脾臓のマクロファージ内部で始まり、マクロファージは古くなった赤血球や損傷した赤血球を循環系から除去する。

最初のステップでは、ヘムはヘムオキシゲナーゼ（HO）という酵素によってビリベルジンに変換されます。^{[ 36 ]} NADPHが還元剤として使用され、分子状酸素が反応に入り、一酸化炭素（CO）が生成され、鉄は二価鉄イオン（Fe ²⁺ ）として分子から放出されます。^{[ 37 ]} COは細胞メッセンジャーとして働き、血管拡張に関与します。^{[ 38 ]}

さらに、ヘム分解は酸化ストレスに対する進化的に保存された応答であると思われる。簡単に言うと、細胞がフリーラジカルに曝されると、ヘムを異化するストレス応答性ヘムオキシゲナーゼ-1（HMOX1）アイソザイムの発現が急速に誘導される（下記参照）。^{[ 39 ]}細胞が酸化ストレスに応答してヘムを分解する能力を指数関数的に増加させる必要がある理由は不明であるが、これは遊離ヘムの有害な影響を回避する細胞保護応答の一部であると思われる。大量の遊離ヘムが蓄積すると、ヘム解毒/分解システムが圧倒され、ヘムが有害な影響を及ぼすようになる。^{[ 31 ]}

2番目の反応では、ビリベルジンはビリベルジン還元酵素（BVR）によってビリルビンに変換されます。 ^{[ 40 ]}

ビリルビンは促進拡散によってタンパク質（血清アルブミン）に結合して肝臓に運ばれ、そこでグルクロン酸と結合して水溶性が高まります。この反応はUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼという酵素によって触媒されます。^{[ 41 ]}

この形態のビリルビンは、肝臓から胆汁中に排泄される。肝臓から胆管へのビリルビンの排泄は、能動的でエネルギー依存性があり、律速段階となるプロセスである。腸内細菌はビリルビンジグルクロニドを脱抱合して遊離ビリルビンを放出し、これは再吸収されるか、細菌酵素ビリルビン還元酵素によってウロビリノーゲンに還元される。^{[ 42 ]}

ウロビリノーゲンの一部は腸管細胞に吸収され、腎臓に運ばれて尿とともに排泄されます（ウロビリノーゲンの酸化生成物であるウロビリンは、尿の黄色の原因となります）。残りは消化管を下ってステルコビリノーゲンに変換されます。これはステルコビリンに酸化され、排泄され、糞便の茶色の原因となります。^{[ 43 ]}

ホメオスタシス下では、ヘムの反応性は、ヘムタンパク質の「ヘムポケット」への挿入によって制御されます。しかし、酸化ストレス下では、ヘモグロビンなどの一部のヘムタンパク質は、ヘム補欠分子族を放出することができます。^{[ 44 ] [ 45 ]}このように生成された非タンパク質結合（遊離）ヘムは、おそらくプロトポルフィリンIX環に含まれる鉄原子がフェントン試薬として作用し、フリーラジカルの生成を無制限に触媒するため、非常に細胞毒性が高くなります。^{[ 46 ]}タンパク質の酸化と凝集、脂質過酸化による細胞毒性脂質過酸化物の形成を触媒し、酸化ストレスによってDNAを損傷します。親油性のため、ミトコンドリアや核などの細胞小器官の脂質二重層を損傷します。^{[ 47 ]}遊離ヘムのこれらの特性は、炎症誘発性アゴニストに反応してプログラム細胞死を起こすように様々な細胞型を感作させることができ、マラリア^{[ 48 ]}や敗血症^{[ 49 ]}などの特定の炎症性疾患の病因において重要な役割を果たす有害な効果である。

以下の遺伝子は、ヘムを生成する化学経路の一部である。

• ALAD：アミノレブリン酸、δ-、脱水酵素（欠乏するとアラ脱水酵素欠乏性ポルフィリン症を引き起こす） ^{[ 53 ]}
• ALAS1 : アミノレブリン酸、δ-、シンターゼ 1
• ALAS2：アミノレブリン酸δ-シンターゼ2（欠損すると鉄芽球性/低色素性貧血を引き起こす）
• CPOX：コプロポルフィリノーゲンオキシダーゼ（欠乏すると遺伝性コプロポルフィリン症を引き起こす） ^{[ 54 ]}
• FECH：フェロケラターゼ（欠乏すると赤芽球性プロトポルフィリン症を引き起こす）
• HMBS：ヒドロキシメチルビランシンターゼ（欠乏すると急性間欠性ポルフィリン症を引き起こす） ^{[ 55 ]}
• PPOX：プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ（欠乏すると斑状ポルフィリン症を引き起こす） ^{[ 56 ]}
• UROD：ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ（欠乏するとポルフィリン症皮膚型遅発症を引き起こす） ^{[ 57 ]}
• UROS：ウロポルフィリノーゲンIIIシンターゼ（欠乏すると先天性赤芽球性ポルフィリン症を引き起こす）