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| 名前 | |
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| IUPAC名
(1 S ,3 S ,5 Z ,7 R ,8 E ,11 S ,12 S ,13 E , 15 S , 17 R ,20 R ,23 R ,25 S )-25-アセトキシ-1,11,20-トリヒドロキシ-17-[(1 R )-1-ヒドロキシエチル]-5,13-ビス(2-メトキシ-2-オキソエチリデン)-10,10,26,26-テトラメチル-19-オキソ-18,27,28,29-テトラオキサテトラシクロ[21.3.1.1 3,7 .1 11,15 ]ノナコス-8-エン-12-イル (2 E ,4 E )-2,4-オクタジエノエート
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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| プロパティ | |
| Ｃ47Ｈ68Ｏ17 | |
| モル質量 | 905.044 グラムモル−1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
インフォボックス参照
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ブリオスタチンは海洋生物Bugula neritina （の細菌共生者）から抽出したマクロライド ラクトンのグループで、Jack Rudloeによって初めて収集され、国立がん研究所（NCI）のJL Hartwellの抗がん剤発見グループに提供されました。[1]ブリオスタチンはタンパク質キナーゼC の強力な調節因子です。臨床試験では抗がん剤、抗エイズ/HIV剤として、またアルツハイマー病患者を対象に研究されてきました。
生物学的影響
ブリオスタチン1はプロテインキナーゼC（PKC）の強力な調節因子である。 [2]
細胞やモデル動物での実験で活性が示されたため、臨床試験に導入されました。2014年現在、固形腫瘍と血液腫瘍の両方で、ブリオスタチン単独または他の薬剤との併用で30を超える臨床試験が実施されましたが、さらに進めるのに十分なリスクと利益の比率が示されませんでした。[3]
アルツハイマー病の動物モデルで十分な効果が見られたため、2010年までに第2相試験が開始されました。 [4]この試験はブランシェット・ロックフェラー神経科学研究所が後援しました。[5]この研究所の科学者はNeurotropeという会社を設立し、[6]アルツハイマー病の別の臨床試験を開始しました。[7]その予備結果は2017年に発表されました。 [8] [9]
ブリオスタチンはHIV感染者を対象に研究されている。[2]
化学
ブリオスタチン1は、1960年代にジョージ・ペティットによって、コケムシの一種であるブグラ・ネリティナの抽出物から初めて単離されました。これは、もともとジャック・ルドローが国立がん研究所（NCI）のジョナサン・L・ハートウェルの抗がん剤発見グループに提供したサンプルの研究に基づいています。 [1]ブリオスタチン1の構造は1982年に決定されました。 [10] 2010年現在、20種類のブリオスタチンが単離されています。[11]
コケムシ中の濃度が低いため（1グラムのブリオスタチンを抽出するには、生のコケムシ約1トンが必要）、大規模生産では抽出が実行不可能である。構造が複雑なため、全合成は困難であることが判明しており、これまでに報告された全合成はわずかである。ブリオスタチン1、2、3、7、9、16の全合成が発表されている。[12] [13] [ 14] [15] [16] [ 17] [18] [19]その中で、ウェンダーによるブリオスタチン1の全合成[19]は、現在までに報告されたブリオスタチンの中で最も短い合成である。
構造的に単純な合成類似体も数多く調製されており、同様の生物学的プロファイルを示し、場合によってはより高い効力を示し、臨床使用のための実用的な供給源となる可能性がある。[20]
生合成
B. Neritinaでは、ブリオスタチンの生合成はI型ポリケチド合成酵素クラスターbryを介して行われます。BryRは、細菌の一次代謝におけるPKSであるHMG-CoA合成酵素の二次代謝ホモログです。ブリオスタチン経路では、BryRモジュールが局所アセトアセチル受容体アシルキャリアタンパク質（ACP-a）と適切なドナーBryUアセチル-ACP（ACP-d）間のβ分岐を触媒します。[21]
最初のステップでは、最初の BryA モジュール内の個別の BryU ACP-d にマロニル ユニットをロードします。次に、BryA 内の拡張された BryU 生成物は、ACP-a と相互作用するために BryR のシステイン側鎖にロードされます。相互作用すると、BryR は β 分岐を触媒し、BryU ユニットのアルファ炭素と ACP-a の β ケトンの間のアルドール反応を促進し、一次代謝における HMGS 生成物に類似した生成物を生成します。β 分岐後、BryT エノイル-CoA ヒドラターゼ ホモログ (ECH) によるその後の脱水、および生成された HMGS 生成物の BryA O メチル化と BryB 二重結合異性化が、bry クラスターの特定のドメインで実行されます。これらの β 分岐後のステップにより、すべての天然生成物ブリオスタチンに見られるビニル メチルエステル部分が生成されます。最後に、BryCとBryDはHMGS産物のさらなる伸長、ピラン環の閉鎖、環化を担い、新規ブリオスタチン産物を生成します。[22]
BryRの存在下では、β分岐の前にACP-dからホロACP-dへの変換が観察された。BryRは、この変換後にのみACP-dに対して高い特異性を持つことが示された。これらのタンパク質結合基に対する特異性は、HMGSが典型的にはコエンザイムAに結合した基質に作用する一次代謝で見られるHMGSホモログと、ブリオスタチン経路などの非リボソームペプチド合成酵素（NRPS）またはPKS経路で見られるHMGSホモログを区別する特徴である。[21]
参考文献
- ^ ab Halford B (2011年10月24日). 「ブリオスタチンの物語」.化学工学ニュース. 89 (43): 10–17. doi :10.1021/cen-v089n043.p010.
- ^ ab Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (2014年2月). 「海洋天然物：前臨床および臨床研究におけるブリオスタチン」. Pharmaceutical Biology . 52 (2): 237–42. doi : 10.3109/13880209.2013.804100 . PMID 24033119.
- ^ name = Kollar2014rev> Kollár P、Rajchard J、Balounová Z、Pazourek J (2014 年 2 月)。「海洋天然物: 前臨床および臨床研究におけるブリオスタチン」。Pharmaceutical Biology。52 ( 2 ): 237–42。doi : 10.3109 /13880209.2013.804100。PMID 24033119。
- ^ Trindade-Silva AE、Lim-Fong GE、Sharp KH、Haygood MG（2010年12月）。「ブリオスタチン：生物学的背景とバイオテクノロジーの展望」。Current Opinion in Biotechnology。21 （6）：834–42。doi ： 10.1016 /j.copbio.2010.09.018。PMC 4497553。PMID 20971628。
- ^ ClinicalTrials.govの「アルツハイマー病患者におけるブリオスタチン 1 の安全性、有効性、薬物動態、薬力学研究」の臨床試験番号NCT00606164
- ^ 「アルツハイマー病の研究者らがブリオスタチンが病気の進行を遅らせ、逆転させることができることを発見」アルツハイマー病ニューストゥデイ2014年8月19日。
- ^ ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアルツハイマー病の治療におけるブリオスタチンの評価研究」の臨床試験番号NCT02431468
- ^ Taylor NP (2017年5月1日). 「Neurotrope、アルツハイマー病の試験で主要評価項目を達成できず」. FierceBiotech .
- ^ Nelson TJ、Sun MK、Lim C、Sen A、Khan T、Chirila FV、Alkon DL (2017)。「アルツハイマー病フェーズIIaおよび拡大アクセス試験における認知機能とPKCɛに対するブリオスタチンの効果」。 アルツハイマー病ジャーナル。58 ( 2 ): 521–535。doi :10.3233/JAD-170161。PMC 5438479。PMID 28482641。
- ^ Pettit GR、Cherry Herald L、Doubek DL、Herald DL、Arnold E、Clardy J (1982)。「ブリオスタチン1の単離と構造」。J . Am. Chem. Soc . 104 (24): 6846–6848. doi :10.1021/ja00388a092。
- ^ Hale KJ 、Manaviazar S (2010 年 4 月)。「ブリオスタチン抗腫瘍マクロライドの全合成への新たなアプローチ」。Chemistry : An Asian Journal。5 ( 4): 704–54。doi :10.1002/asia.200900634。PMID 20354984 。
- ^ Keck GE、Poudel YB、Cummins TJ、Rudra A、Covel JA (2011 年 2 月)。 「ブリオスタチンの全合成１」。アメリカ化学会誌。133 (4): 744–7。土井：10.1021/ja110198y。PMC 3030632。PMID 21175177。
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- ^ Slocum ST、Lowell AN、Tripathi AN、Shende VV、Smith JL、Sherman DH (2018)。「ブリオスタチン経路におけるポリケチドβ分岐の化学酵素学的解析」。海洋酵素と特殊代謝 - パートA。酵素学の方法。第604巻。pp. 207–236。doi : 10.1016 / bs.mie.2018.01.034。ISBN 9780128139592. PMC 6327954 . PMID 29779653.
さらに読む
- Proksch P、Edrada RA、Ebel R (2002 年 7 月)。 「海からの薬物 - 現状と微生物学的影響」。応用微生物学およびバイオテクノロジー。59 (2–3): 125–34。doi :10.1007/s00253-002-1006-8。PMID 12111137。S2CID 29833324 。
外部リンク
- Kilham C.「海からの薬物の重要性」。Fox News Health。2012年4月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- 「ブリオスタチン 1」。Aphios Corporation。2013年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年12月19日閲覧。
- 「ブリオスタチン 2」。Aphios Corporation。2012年11月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年12月19日閲覧。
- 「ブリオスタチン3」。Aphios Corporation。2013年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年12月19日閲覧。