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ピルビン酸デヒドロゲナーゼは、ピルビン酸とリポアミドの反応を触媒してアセチル化ジヒドロリポアミドと二酸化炭素を生成する酵素である。この変換には補酵素であるチアミンピロリン酸が必要である。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼは通常、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）のE1と呼ばれる成分として見られます。PDCは、E2およびE3と呼ばれる他の酵素で構成されています。E1～E3はまとめて、ピルビン酸、NAD +、補酵素AをアセチルCoA、CO2 、 NADHに変換します。この変換は、アセチルCoAがクエン酸回路で細胞呼吸を行うために使用される可能性があるため、非常に重要です。[ 2 ]この酵素とPDCを区別するために、体系的にピルビン酸デヒドロゲナーゼ（アセチル転移）と呼ばれます。
チアミンピロリン酸（TPP）は脱プロトン化によりイリドに変換される。イリドはピルビン酸のケトン基を攻撃する。生成した付加物は脱炭酸する。生成した1,3-双極子はリポアミド-E2を還元的にアセチル化する。[ 2 ]
詳細に言えば、E1の生化学的および構造的データは、グルタミン酸残基（ヒトE1ではGlu59）との保存された水素結合の形成と、アミノピリミジンのN4'原子をチアゾリウムC2原子との分子内水素結合に導くVコンフォメーションを強制することによってTPP補酵素が活性化されるメカニズムを明らかにした。TPPの接触とコンフォメーションのこの独特な組み合わせにより、最終的に反応性のC2カルバニオンが形成される。補因子TPPがピルビン酸を脱炭酸した後、アセチル部分はTPPに共有結合したヒドロキシエチル誘導体となる。[ 1 ]
E1は多量体タンパク質である。ヒトE1を含む哺乳類のE1は、2つのαサブユニットと2つのβサブユニットからなる四量体である。[ 1 ]大腸菌のE1を含む一部の細菌E1は、それぞれαサブユニットとβサブユニットの分子量の合計と同じ大きさの2つの類似したサブユニットから構成されている。[ 3 ]
E1には2つの触媒部位があり、それぞれが補因子としてチアミンピロリン酸（TPP）とマグネシウムイオンを提供する。αサブユニットはマグネシウムイオンとピロリン酸断片に結合し、βサブユニットはTPPのピリミジン断片に結合し、サブユニットの界面に触媒部位を形成する。[ 1 ]
ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性部位（PDB : 1NI4 から作成された画像）は、マグネシウムイオン（紫色の球）への金属配位とアミノ酸との水素結合によって TPP を保持します。活性部位には 20 種類以上のアミノ酸が存在しますが、実際に活性部位に TPP とピルビン酸（ここでは示されていません）を保持するための水素結合に関与しているのは、アミノ酸 Tyr 89、Arg 90、Gly 136、Val 138、Asp 167、Gly 168、Ala 169、Asn 196、His 263 です。アミノ酸はワイヤーで示され、TPP はボールアンドスティックの形で示されています。活性部位はまた、TPP 上のアシル基を E2 で待機しているリポアミドに転移させるのを助けます。[ 1 ]
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）によるE1のリン酸化はE1を不活性化し、その後複合体全体を不活性化します。PDKはジクロロ酢酸とピルビン酸によって阻害され、活性のある非リン酸化PDHの量が増加します。[ 4 ]リン酸化はピルビン酸デヒドロゲナーゼホスファターゼによって逆転され、これはインスリン、PEP、およびAMPによって刺激されますが、ATP、NADH、およびアセチルCoAによって競合的に阻害されます。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼは、抗ミトコンドリア抗体（AMA）として知られる自己抗原の標的となり、肝臓の小胆管の進行性破壊を引き起こし、原発性胆汁性肝硬変につながります。これらの抗体は、炎症性免疫応答によって生じた酸化タンパク質を認識するようです。これらの炎症反応の一部はグルテン過敏症に関連している可能性があり、ある研究では急性肝不全患者の50%以上が組織トランスグルタミナーゼに対する非ミトコンドリア自己抗体を示しました。[ 5 ]他のミトコンドリア自己抗原には、抗ミトコンドリア抗体によって認識される抗原であるオキソグルタル酸デヒドロゲナーゼと分岐鎖α-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体が含まれます。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）活性の増加は、癌遺伝子誘導性細胞老化を引き起こすだけでなく、老化を促進する。[ 6 ]加齢に伴うミトコンドリアPDH活性の低下は、心臓だけでなく脳の特定の領域（線条体と脳幹）でも示されている。[ 6 ]
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）欠損症は、X染色体上に存在するピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC）の突然変異によって引き起こされる先天性変性代謝疾患です。複合体の3つの酵素すべてに欠陥が確認されていますが、E1-αサブユニットが主な原因です。PDH欠損症によるクエン酸回路の機能不全は、体からエネルギーを奪い、乳酸の異常な蓄積につながります。PDH欠損症は新生児の乳酸アシドーシスの一般的な原因であり、重度の嗜眠、哺乳不良、頻呼吸を呈することが多く、死亡例も報告されています。[ 7 ]
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を持つヒトタンパク質には以下が含まれる。
細菌には、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ピルビン酸オキシダーゼ、EC 1.2.2.2とも呼ばれる）の一種が存在し、ピルビン酸の酢酸と二酸化炭素への酸化とフェロシトクロムの還元を結びつけている。大腸菌では、この酵素はpox B遺伝子によってコードされており、タンパク質にはフラビン補因子がある。[ 8 ]この酵素は好気条件下での大腸菌の増殖効率を高める。 [ 9 ]
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