脂肪酸合成酵素

脂肪酸合成酵素（FAS）^{[ 5 ]}は、ヒトではFASN遺伝子によってコードされる酵素である。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

脂肪酸合成酵素は、脂肪酸合成を触媒する多酵素タンパク質です。これは単一の酵素ではなく、2つの同一の272 kDa多機能ポリペプチドから構成される完全な酵素システムであり、基質は1つの機能ドメインから次の機能ドメインへと受け渡されます。^{[ 5 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

その主な機能は、 NADPHの存在下でアセチルCoAとマロニルCoAからパルミチン酸（C16:0、長鎖飽和脂肪酸）の合成を触媒することである。^{[ 9 ]}

脂肪酸は、アセチルCoAとマロニルCoAからの一連の脱炭酸クライゼン縮合反応によって合成される。各伸長ラウンドの後、βケト基は、ケトレダクターゼ（KR）、脱水酵素（DH）、およびエノイルレダクターゼ（ER）の連続的な作用によって完全に飽和した炭素鎖に還元される。成長中の脂肪酸鎖は、アシルキャリアタンパク質（ACP）のホスホパンテテイン補欠分子族に共有結合した状態でこれらの活性部位間を移動し、炭素鎖長が16（パルミチン酸）に達するとチオエステラーゼ（TE）の作用によって放出される。^{[ 5 ]}

脂肪酸合成酵素には主に2つの種類がある。

• I型システムは単一の大きな多機能ポリペプチドを利用し、動物と真菌の両方に共通している（ただし、真菌と動物の合成の構造配置は異なる）。I型脂肪酸合成酵素システムは、CMN群の細菌（コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、ノカルジア）にも見られる。これらの細菌では、FAS Iシステムがパルミチン酸を生成し、FAS IIシステムと協調してより多様な脂質製品を生成する。^{[ 14 ]}
• タイプIIは、古細菌、細菌、植物のプラスチド、およびヒトを含む動物のミトコンドリアに存在し、脂肪酸合成に個別の単機能酵素を使用することを特徴としています。この経路（FASII）の阻害剤は、抗生物質として研究されています。^{[ 15 ]}

FAS I と FAS II の伸長と還元のメカニズムは同じで、FAS II 酵素のドメインは FAS I 多酵素ポリペプチドの対応するドメインとほぼ相同です。しかし、FAS I では統合されているのに対し、FAS II では分離しているという酵素の組織化の違いが、多くの重要な生化学的差異を生み出しています。^{[ 16 ]}

脂肪酸合成酵素の進化の歴史は、ポリケチド合成酵素（PKS）の進化の歴史と密接に絡み合っている。ポリケチド合成酵素は、同様のメカニズムと相同ドメインを使用して二次代謝産物脂質を生成する。さらに、ポリケチド合成酵素もタイプIとタイプIIの構造を示す。動物のFAS Iは真菌のPKS Iの改変によって生じたと考えられているが、真菌とCMNグループの細菌のFAS IはFAS II遺伝子の融合によって別々に生じたようである。^{[ 14 ]}

哺乳類のFASは、2つの同一のタンパク質サブユニットのホモ二量体から構成されており、N末端セクションの3つの触媒ドメイン（α-ケトアシルシンターゼ（KS）、マロニル/アセチルトランスフェラーゼ（MAT）、脱水酵素（DH））は、4つのC末端ドメイン（エノイル還元酵素（ER）、α-ケトアシル還元酵素（KR）、アシルキャリアタンパク質（ACP）、チオエステラーゼ（TE））から600残基のコア領域（インタードメインとして知られる）によって隔てられている。^{[ 17 ] [ 18 ]}インタードメイン領域により、2つのモノマードメインが二量体を形成することができる。^{[ 17 ]}

FAS の組織化に関する従来のモデル (右側の「頭尾」モデルを参照) は、二官能性試薬 1,3-ジブロモプロパノン (DBP) が、一方の FAS モノマーの KS ドメインの活性部位システインチオールと、もう一方のモノマーの ACP ドメインのホスホパンテテイン補欠分子族を架橋できるという観察に大きく基づいています。 ^{[ 19 ] [ 20 ]}各モノマーに異なる変異を持つ FAS ダイマーの相補性分析により、KS ドメインと MAT ドメインはどちらのモノマーの ACP とも協調できることが確立されています。^{[ 21 ] [ 22 ]}また、DBP 架橋実験の再調査により、KS 活性部位 Cys161 チオールはどちらのモノマーの ACP 4'-ホスホパンテテインチオールと架橋できることが明らかになりました。^{[ 23 ]}さらに、最近、 1つの有効なモノマーのみを含むヘテロ二量体FASがパルミチン酸合成を行うことができることが報告されている。^{[ 24 ]}

上記の観察結果は、FAS 組織の古典的な「頭尾結合」モデルとは相容れないように思われ、代替モデルが提案されている。このモデルでは、両方のモノマーの KS ドメインと MAT ドメインが FAS ダイマーの中心により近い位置にあり、どちらのサブユニットの ACP にもアクセスできると予測している (右上の図を参照)。^{[ 25 ]}

^{ブタ（ホモダイマー） [ 26 ]}と酵母FAS（ヘテロドデカマー）^{[ 27 ]}の両方の低解像度X線結晶構造と、約6Åの解像度のクライオ電子顕微鏡（クライオEM）による酵母FAS構造^{[ 28 ]}が解明されている。

酵母FASと哺乳類FASの構造解析により、この多酵素細胞機械における高度に保存された触媒ドメイン/酵素の2つの異なる組織が明らかになった。酵母FASは、脂肪酸を独立して合成する6つの反応室を持つ非常に効率的な剛性の樽状構造を持つ一方、哺乳類FASは、2つの反応室しかない開放的で柔軟な構造を持つ。しかし、どちらの場合も、保存されたACPは、中間脂肪酸基質をさまざまな触媒部位に輸送する可動ドメインとして機能する。この基質輸送機構に関する最初の直接的な構造的知見は、クライオEM解析によって得られ、樽型の酵母脂肪酸合成酵素のさまざまな触媒ドメインにACPが結合していることが観察された。^{[ 28 ]}クライオEMの結果は、コンピューターシミュレーション研究でも示されているように、さまざまな部位へのACPの結合が非対称かつ確率的であることを示唆している。^{[ 29 ]}

脂肪酸合成酵素の代謝と恒常性は、生体動物における摂食/インスリンに応答して、上流刺激因子（ USF1およびUSF2）およびステロール調節エレメント結合タンパク質-1c（SREBP-1c）によって転写的に調節される。 ^{[ 30 ] [ 31 ]}

肝臓X受容体（LXR）は摂食時にステロール調節エレメント結合タンパク質-1c（SREBP-1c）の発現を調節するが、SREBP-1cによるFASの調節はUSFに依存する。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

シダ植物Dryopteris crassirhizomaから単離されたアシルフロログルシノールは、脂肪酸合成酵素阻害活性を示す。^{[ 35 ]}

FASN遺伝子は、可能性のある癌遺伝子として研究されてきた。^{[ 36 ]} FASは乳癌や胃癌で発現が亢進しており、予後不良の指標でもあるため、化学療法の標的として価値があるかもしれない。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}そのため、 FAS阻害剤は創薬研究の活発な分野となっている。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

FASは、高脂血症治療薬フィブラート系薬剤の標的である核内受容体PPARαの内因性リガンドの産生にも関与している可能性があり^{[ 45 ]}、メタボリックシンドローム治療の薬剤標的候補として研究されている^{[ 46 ]} 。消化管リパーゼ阻害剤であるオルリスタットもFASを阻害し、癌治療薬としての可能性を秘めている^{[ 47 ] [ 48 ]}。

一部の癌細胞株では、このタンパク質がエストロゲン受容体アルファ（ER-アルファ）と融合していることがわかっており、FASのN末端がER-アルファのC末端とインフレームで融合している。 ^{[ 9 ]}

子宮筋腫との関連が報告されている。^{[ 49 ]}

• 消化管リパーゼ阻害剤の発見と開発
• 脂肪酸合成
• 脂肪酸代謝
• 脂肪酸分解
• エノイルアシルキャリアタンパク質還元酵素
• 脂肪酸代謝障害の一覧

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における脂肪酸合成酵素
• 脂肪酸合成：レンセラー工科大学
• 脂肪酸合成酵素：RCSB PDB 今月の分子（2014年7月14日にWayback Machineにアーカイブ済み）
• EMデータバンク（EMDB）からの脂肪酸合成酵素の3D電子顕微鏡構造
• PDBe-KBは、ヒト脂肪酸合成酵素のPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。