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| ディスインテグリン | |||||||||
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 Echis carinatus由来のディスインテグリンヘテロ二量体の構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ディスインテグリン | ||||||||
| パム | PF00200 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00351 | ||||||||
| SCOP2 | 1kst / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 227 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 2ao7 | ||||||||
| メンブラノーム | 538 | ||||||||
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ディスインテグリンは、毒ヘビ毒由来の小さなタンパク質ファミリー（長さ45〜84アミノ酸）であり、血小板凝集とインテグリン依存性細胞接着の両方の強力な阻害剤として機能する。[1] [2] [3]
手術
ディスインテグリンは、血液凝固段階に対抗して、血小板の凝集を阻害する働きをする。これらは、インテグリン受容体のβ-1およびβ-3ファミリーと相互作用する。インテグリンは、細胞間および細胞と細胞外マトリックスの相互作用に関与する細胞受容体であり、血栓症および止血に不可欠な血小板間架橋の形成を介して凝集につながる最終共通経路として機能する。ディスインテグリンには、血小板表面のインテグリンIIb-IIIa受容体に特異的に結合するRGD （Arg-Gly-Asp）またはKGD（Lys-Gly-Asp）配列モチーフが含まれており、それによって、活性化血小板の受容体-糖タンパク質複合体へのフィブリノーゲンの結合を阻害する。ディスインテグリンは受容体拮抗薬として作用し、 ADP、トロンビン、血小板活性化因子、およびコラーゲンによって誘発される凝集を阻害する。[4]ディスインテグリンは血液凝固を防ぐ働きがあり、特に抗凝固剤としての使用に関して医学的に興味深いものとなっています。[5]
ディスインテグリンの種類
さまざまなヘビ種のディスインテグリンが特性評価されています: アルボラブリン、アプラギン、バルブリン、バトロキソスタチン、ビスタチン、オブツスタチン、[6]シスタチン、[7]エクスタチン、[8]エレガチン、エリスティコフィン、フレーバーリジン、[9]ハリシン、キストリン、モジャスチン ( Crotalus scutulatus）、ルビスタチン（Crotalus rober）、テルゲミニン、サルモシン、[10]ツァブカニン ( Crotalus simus tzabcan ) [11]、およびトリフラビン。
ディスインテグリンは、小型、中型、大型、二量体、ヘビ毒メタロプロテアーゼの5つのクラスに分類されます。[12]
小型ディスインテグリン：49～51 アミノ酸、4 つのジスルフィド結合
中型ディスインテグリン：70 アミノ酸、6 つのジスルフィド結合
大型ディスインテグリン：84 アミノ酸、7 つのジスルフィド結合
二量体ディスインテグリン：67 アミノ酸、4 つの鎖内ジスルフィド結合
ヘビ毒メタロプロテアーゼ：100 アミノ酸、8 つのジスルフィド結合
ディスインテグリンファミリーの進化
ディスインテグリンは、祖先タンパク質ファミリーであるADAMファミリーの遺伝子重複によって進化した。小型、中型、大型、および二量体のディスインテグリンファミリーはクサリヘビ科にのみ見られ、約1200万～2000万年前に重複と多様化が起こったことを示唆している。ヘビ毒メタロプロテアーゼは、コルブロイド上科全体に見られ、コルブロイド上科が約6000万年前に多様化する前に進化したことが示唆されている。[13]
ディスインテグリンタンパク質の他の供給源
ディスインテグリン様タンパク質は、粘菌から人間までさまざまな種に見られます。ディスインテグリンドメインを含むことが知られているその他のタンパク質には、以下のものがあります。
- いくつかのヘビ毒亜鉛メタロプロテアーゼ[14]は、ディスインテグリンドメインに融合したN末端触媒ドメインで構成されています。トリメレリシンI（HR1B）、アトロリシンE（Ht-e）、トリグラミンがこれに該当します。これらのプロテアーゼはディスインテグリンドメインから自らを切断することができ、後者はそのような翻訳後処理から生じる可能性があることが示唆されています。
- 重要なプロテアーゼ酵素を含むADAMおよびADAMTSタンパク質ファミリー。
- 血清中に存在する分泌プロテアーゼADAMTS13 は、フォン・ヴィレブランド因子を切断し、血小板の接着と凝集に対する天然の内因性阻害剤として作用します。
- ADAM2（β-フェルチリン、モルモット精子表面タンパク質PH30のβサブユニット）。[15] PH30は精子と卵子の融合に関与するタンパク質です。βサブユニットのN末端にはディスインテグリンが含まれています。
- ADAM7（哺乳類精巣上体頂端タンパク質1、EAP I）。[16] ADAM7は精子膜に関連し、精子の成熟に役割を果たしている可能性がある。構造的には、ADAM7はN末端ドメイン、続いて亜鉛メタロプロテアーゼドメイン、ディスインテグリンドメイン、および膜貫通領域を含む大きなC末端ドメインから構成される。
参照
参考文献
- ^ アナ L. オリベイラ;ビエガス、マチルデ F.ダ・シルバ、サウロ・L.ソアレス、アンドレイマー M.マリア・J・ラモス。フェルナンデス、ペドロ A. (2022 年 7 月)。 「ヘビ毒の化学とその薬効」。ネイチャー レビュー 化学。6 (7): 451–469。土井：10.1038/s41570-022-00393-7。ISSN 2397-3358。PMC 9185726。
- ^ McLane MA、Sanchez EE、Wong A、Paquette-Straub C、Perez JC (2004)。「Disintegrins」。Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord。4 ( 4): 327–55。doi : 10.2174 /1568006043335880。PMID 15578957 。
- ^ Lu X、Lu D 、 Scully MF、Kakkar VV (2005)。「ディスインテグリン様ドメインを含むヘビ毒メタロプロテアーゼ、インテグリンとの相互作用における構造活性相関」。Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents。3 (3): 249–60。doi : 10.2174 /1568016054368205。PMID 15974889 。
- ^ Rahman S, Xu CS (2001). 「ヘビ毒ディスインテグリンのRGDモチーフに隣接するアミノ酸残基の部位特異的変異誘発による構造と機能の同定」Acta Biochim. Biophys. Sin . 33 (2): 153–157. PMID 12050803.
- ^ Lu X、Lu D、Scully MF、Kakkar VV (2006)。「薬物標的化におけるインテグリン - 毒素中のRGDテンプレート」。Curr Pharm Des。12 ( 22 ): 2749–69。doi : 10.2174 /138161206777947713。PMID 16918409 。
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Disintegrins