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ポリミキシンは抗生物質です。ポリミキシンBと E (コリスチンとしても知られています) はグラム陰性細菌感染症の治療に使用されます。これらは主に細菌細胞膜を破壊することによって作用します。これらは非リボソームペプチドと呼ばれるより広いクラスの分子の一部です。
これらは、自然界ではPaenibacillus polymyxaなどのグラム陽性細菌によって生成されます。
医療用途
ポリミキシン系抗生物質は比較的神経毒性と腎毒性が強いため、通常は現代の抗生物質が効かない、または禁忌の場合に最後の手段としてのみ使用されます。典型的な用途は、多剤耐性 緑膿菌またはカルバペネマーゼ産生腸内細菌科菌株による感染症です。[1] [2]ポリミキシンはグラム陽性菌 に対する効果が低く、有効スペクトルを広げるために他の薬剤（トリメトプリム/ポリミキシンなど）と併用されることがあります。[3]
ポリミキシンBは消化管から吸収されないため、消化管の消毒を目的とする場合は経口投与のみとなります。[3]全身治療には 別の投与経路が選択され、例えば非経口（多くの場合静脈内）または吸入により投与されます。[1] [3]また、外耳炎 （水泳選手の耳） の治療にはクリームや点眼薬として外用され、皮膚感染症の治療と予防には3成分抗生物質軟膏の成分として使用されます。[3] [4]
作用機序
ポリミキシンはグラム陰性細菌の外膜にあるリポ多糖類（LPS）に結合し、外膜と内膜の両方を破壊します。疎水性末端は膜損傷を引き起こす上で重要であり、洗剤のような作用機序を示唆しています。[1]
ポリミキシンBの疎水性末端を除去するとポリミキシンノナペプチドが生成され、これは依然としてLPSに結合しますが、細菌細胞を殺さなくなります。しかし、細菌細胞壁の他の抗生物質に対する透過性は依然として検出可能な程度に増加しており、ある程度の膜の混乱を引き起こすことを示しています。[5]
グラム陰性細菌は、LPS構造のさまざまな改変によってポリミキシンとLPSの結合を阻害し、ポリミキシンに対する耐性を獲得することができる。[6]
この薬剤に対する抗生物質耐性は、特に中国南部で増加している。最近、抗生物質耐性を付与する遺伝子mcr-1が、腸内細菌科の細菌プラスミドから単離された。[7] [8]
化学
ポリミキシンは、パエニバチルス属に属する細菌によって生合成される環状非リボソームポリペプチド (NRP) のグループです。ポリミキシンは 10 個のアミノ酸残基から成り、そのうち 6 個は L-α,γ-ジアミノ酪酸 (L-DAB) です。DAB 残基により、ポリミキシンには生理学的 pH で複数の正電荷基があります。7 個のアミノ酸残基が主要な環状成分を形成し、他の 3 個は環状残基の 1 つから直線鎖として伸び、N 末端で 6-メチルオクタン酸または 6-メチルヘプタン酸で終わります。環化の過程で、残基10は架橋残基4に結合する。[9]アミノ酸残基とDABモノマーは一般にL（左）配置であるが、P. polymyxa PKB1などの特定の株では、3番目の位置にD（右）配置のDABが組み込まれ、ポリミキシンBのバリエーションが生成されることが観察されている。[10]
ポリミキシンMは「マタシン」としても知られています。[11]
生合成
ポリミキシンは、パエニバチルス・ポリミキサなどのグラム陽性細菌の非リボソームペプチド合成酵素システムによって生成される。他のNRPと同様に、ポリミキシンは複数のモジュールを持つ合成酵素によって組み立てられ、各モジュールには一連の酵素ドメインが含まれており、これらの酵素ドメインは、次の残基を追加し、ペプチド結合形成と縮合反応を通じて鎖を延長することにより、成長する鎖に順次作用する。最終段階では、最後のモジュールのC末端にあるチオエステラーゼドメインが分子を環化し、酵素から鎖を解放する。[12]
研究
ポリミキシンは、免疫実験などでサンプル中の LPS 汚染物質を中和または吸収するために使用されます。LPS は免疫細胞から強い反応を引き起こし、実験結果を歪める可能性があるため、LPS 汚染を最小限に抑えることが重要です。
ポリミキシンは細菌膜システムの透過性を高めることで、大腸菌からの志賀毒素などの分泌毒素の放出を増加させるために臨床研究でも使用されています。[13]
抗菌薬耐性の進行という世界的な問題により、抗菌薬の使用に対する関心が再び高まっている。[14]
ポリミキシンB薬の化合物混合物
市販のポリミキシン医薬品の処方では、主なポリミキシン B1 と B2 が最終混合物のそれぞれ 75% と 15% を占めます。[15]ポリミキシン B1 は、イソロイシンポリミキシン B1 や B1-1 など、いくつかの異性体で構成されています。[15] 1 つの異性体の精製と分離における主な障害は、ポリミキシン B1 と B2 の構造上の違いが最小限であることによるもので、構造の D-フェニルアラニンに結合した脂肪酸アシル側鎖の 6 番目の位置にある 1 つの炭素のみが異なります。ポリミキシン B1 には 6-メチルオクタン酸が含まれ、ポリミキシン B2 には 6-メチルヘプタン酸が含まれます。[16]同様に、ポリミキシン B3 と B4 もこの位置が異なり、B3 にはオクタン酸が含まれ、B4 にはヘプタン酸が含まれます。[17]
参照
参考文献
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