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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | 5-HT、5-ヒドロキシトリプタミン、エンタミン、トロンボシチン、3-(β-アミノエチル)-5-ヒドロキシル溶液、トロンボトニン |
| 生理学的データ | |
| ソース組織 | 縫線核、腸クロム親和性細胞 |
| 標的組織 | システム全体 |
| 受容体 | 5-HT 1、5-HT 2、5-HT 3、5-HT 4、5-HT 5、5-HT 6、5-HT 7 |
| アゴニスト | 間接的に：SSRI、MAOI |
| 前駆 | 5-HTP |
| 生合成 | 芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素 |
| 代謝 | マオ |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.054 |
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| 名前 | |
|---|---|
| IUPAC名
5-ヒドロキシトリプタミン
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| 推奨されるIUPAC名
3-(2-アミノエチル)-1H-インドール-5-オール | |
| その他の名前
5-ヒドロキシトリプタミン、5-HT、エンタミン、トロンボシチン、3-(β-アミノエチル)-5-ヒドロキシインドール、3-(2-アミノエチル)インドール-5-オール、トロンボトニン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.000.054 |
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| ケッグ |
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| メッシュ | セロトニン |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ | |
| モル質量 | 176.215 グラム/モル |
| 外観 | 白い粉 |
| 融点 | 167.7 °C (333.9 °F; 440.8 K) 121–122 °C (リグロイン) [3] |
| 沸点 | 416 ± 30 °C（760 Torr）[1] |
| わずかに溶ける | |
| 酸性度（p Ka） | 23.5℃の水中では10.16 [2] |
| 2.98デイ | |
| 危険 | |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50 (平均投与量)
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750 mg/kg（皮下、ラット）、[4] 4500 mg/kg（腹腔内、ラット）、[5] 60 mg/kg（経口、ラット） |
| 安全データシート（SDS） | 外部MSDS |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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セロトニン（/ ˌ s ɛr ə ˈ t oʊ n ɪ n、ˌ s ɪər ə -/ ）[6] [7] [8]または5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、モノアミン神経伝達物質です。その生物学的機能は複雑で、気分、認知、報酬、学習、記憶、嘔吐や血管収縮などの多くの生理学的プロセスを含む多様な機能に関係しています。[9]
セロトニンは中枢神経系（CNS）、具体的には脳幹の縫線核、皮膚のメルケル細胞、肺神経内分泌細胞、舌の味覚受容細胞で生成されます。人体が生成するセロトニンの約90％は消化管の腸クロム親和性細胞にあり、腸の動きを調節します。[10] [11] [12]さらに、セロトニンは血小板に蓄えられ、興奮や血管収縮時に放出され、他の血小板に対するアゴニストとして作用します。[13]約8％が血小板に、1～2％がCNSに存在します。[14]
セロトニンは管腔内および基底外側に分泌され、循環血小板によるセロトニンの取り込みの増加と刺激後の活性化につながり、腸間膜ニューロンと胃腸運動の刺激が増加します。[15]残りは中枢神経系のセロトニン作動性ニューロンで合成され、気分、食欲、睡眠の調節など、さまざまな機能を果たします。[16] [信頼できない医学的情報源] [17] [信頼できない医学的情報源]
腸クロム親和性細胞から分泌されたセロトニンは、最終的に組織から血液中に排出されます。そこでセロトニンは血小板に積極的に取り込まれ、蓄えられます。血小板が血栓に結合するとセロトニンが放出され、そこでセロトニンは血管収縮剤または血管拡張剤として働き、止血と血液凝固を調節します。高濃度のセロトニンは、内皮 平滑筋を直接収縮させるか、他の血管収縮剤（アンジオテンシン II やノルエピネフリンなど）の効果を増強することによって、血管収縮剤として作用します。血管収縮特性は、アテローム性動脈硬化症や慢性高血圧など、内皮に影響を与える病的な状態で主に見られます。正常な生理学的状態では、血管拡張は、セロトニンを介した内皮細胞からの一酸化窒素の放出と、アドレナリン神経からのノルエピネフリンの放出の抑制によって起こります。[18]セロトニンは、ある種の細胞の成長因子でもあり、創傷治癒に役割を果たしている可能性があります。セロトニン受容体にはさまざまなものがあります。
生化学的には、インドールアミン分子はアミノ酸トリプトファンから派生しています。セロトニンは主に肝臓で5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)に代謝されます。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）などのいくつかのクラスの抗うつ薬は、信号の伝達が完了した後のセロトニンの正常な再吸収を妨げ、それによってシナプス内の神経伝達物質のレベルを増大させます。
哺乳類以外にも、セロトニンは、虫や昆虫を含むすべての二足動物に含まれています。 [19]また、菌類や植物にも含まれています。[20]昆虫の毒や植物の棘に含まれるセロトニンは、セロトニン注射の副作用である痛みを引き起こします。[21] [22]セロトニンは病原性アメーバによって生成され、人間の腸内で下痢を引き起こします。 [23]セロトニンは多くの種子や果物に広く含まれており、消化管を刺激して種子を排出させる働きがあると考えられます。[24] [検証に失敗]
分子構造
生化学的には、インドールアミン分子はアミノ酸トリプトファンから、環の5位の（律速）ヒドロキシル化（中間体5-ヒドロキシトリプトファンの形成）を経て、脱炭酸されてセロトニンが生成されます。[25]好ましい立体配座はエチルアミン鎖によって定義され、6つの異なる立体配座が生じます。[26]
結晶構造
セロトニンはP2 1 2 1 2 1キラル空間群で結晶化し、NH...OおよびOH...N分子間結合を介してセロトニン分子間に異なる水素結合相互作用を形成する。[27]セロトニンは、セロトニンアジペートの医薬品製剤を含むいくつかの塩も形成する。[28]
生物学的役割
セロトニンは、睡眠、[29 ]、 [30]、体温調節、学習と記憶、痛み、（社会的）行動、[31]、性活動、摂食、運動活動、神経発達、[32]、生体リズムなど、数多くの生理学的プロセスに関与しています。[33]一部の無脊椎動物などの複雑性の低い動物では、セロトニンが摂食やその他のプロセスを制御しています。[34]植物では、セロトニン合成はストレス信号と関連しているようです。[20] [35]医薬品の広告では長年目立っていますが、セロトニンレベルの低下がうつ病を引き起こすという主張は科学的証拠によって裏付けられていません。[36] [37] [38]
細胞への影響
セロトニンは主に受容体を介して作用し、その効果はどの細胞や組織がこれらの受容体を発現しているかによって異なります。[33]
代謝は、まずモノアミン酸化酵素による5-ヒドロキシインドールアセトアルデヒド（5-HIAL）への酸化から始まります。 [39] [40]律速段階は、セロトニンからフラビン補因子への水素化物転移です。[41]次に、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）による5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）、つまりインドール酢酸誘導体への酸化が起こります。後者は腎臓から排泄されます。
受容体
セロトニンの受容体である5-HT受容体は、動物の神経細胞やその他の細胞の細胞膜上に存在し、内因性 リガンドとしてのセロトニンや、さまざまな医薬品や幻覚剤の効果を媒介します。リガンド依存性イオンチャネルである5-HT 3受容体を除き、他のすべての5-HT受容体は、細胞内セカンドメッセンジャーカスケードを活性化するGタンパク質共役受容体（7回膜貫通型受容体またはヘプタヘリカル受容体とも呼ばれる）です。[42]
終了
セロトニン作動性作用は、主にシナプスからの 5-HT の取り込みによって終結する。これは、シナプス前ニューロン上の5-HT特異的モノアミントランスポーターであるSERTを介して達成される。コカイン、デキストロメトルファン(鎮咳薬)、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI) など、さまざまな薬剤が 5-HT の再取り込みを阻害することができる。2006 年の研究では、5-HT のシナプスクリアランスの大部分は、分子を膜を越えてシナプス前細胞に戻す能動輸送を行う細胞膜モノアミントランスポーター(PMAT) の選択的活性によるものであることが判明した。[43]
SERT の高親和性とは対照的に、PMAT は低親和性トランスポーターとして特定されており、セロトニンに対する見かけのK mは 114 マイクロモル/l で、SERT の約 230 倍である。しかし、PMAT は、比較的低いセロトニン親和性にもかかわらず、SERT よりもかなり高い輸送「能力」を持ち、「異種発現システムにおいて SERT とほぼ同等の取り込み効率をもたらす」。[43]この研究では、フルオキセチンやセルトラリンなどの SSRI を通常よりも高い用量で使用すると、PMAT の活性に対する阻害効果に関連する可能性があることも示唆されている (試験で使用されたIC 50テスト値は、一般的な処方用量の 3 ～ 4 倍であった)。
セロトニン化
セロトニンは、セロトニン化と呼ばれる非受容体メカニズムを介してシグナル伝達を行うこともできます。このメカニズムでは、セロトニンがタンパク質を修飾します。 [44]このプロセスは、血小板形成細胞（血栓細胞）に対するセロトニンの効果の基礎であり、 GTPaseと呼ばれるシグナル伝達酵素の修飾につながり、その後、エキソサイトーシスによって小胞内容物の放出が引き起こされます。[45]同様のプロセスが、膵臓からのインスリンの放出の基礎となっています。[44]
セロトニンが血管平滑筋の緊張に及ぼす影響 （セロトニンが元々その名前の由来となった生物学的機能）は、筋細胞の収縮装置に関与するタンパク質のセロトニン化に依存します。[46]
神経系
縫線核のニューロンは、脳内で5-HTが放出される主な原因です。[54]縫線核は9つあり、B1～B9と指定されています。セロトニン含有ニューロンの大部分はここに含まれています（一部の科学者は、線状縫線核を1つの核にグループ化することを選択しました）。これらはすべて、脳幹の正中線に沿って位置し、網様体を中心にしています。[55] [56]縫線核のニューロンからの軸索は、中枢神経系のほぼすべての部分に到達する神経伝達物質システムを形成します。下位縫線核のニューロンの軸索は小脳と脊髄で終了し、上位の核の軸索は脳全体に広がっています。
超微細構造と機能
セロトニン核は、前頭側と尾部の2つの主なグループに分けられ、それぞれ3つと4つの核が含まれます。前頭側グループは、尾部線状核（B8）、背側縫線核（B6とB7）、正中縫線核（B5、B8、B9）で構成され、複数の皮質および皮質下構造に投射します。尾部グループは、大縫線核（B3）、暗縫線核（B2）、淡蒼縫線核（B1）、および外側延髄網様体で構成され、脳幹に投射します。[57]
セロトニン経路は感覚運動機能に関与しており、運動活動に関与する皮質（背側縫線核と正中縫線核）、皮質下、脊髄領域の両方に投射する経路がある。薬理学的操作は、運動活動とともにセロトニン活動が増加し、強烈な視覚刺激とともにセロトニンニューロンの発火率が増加することを示唆している。動物モデルは、カイニン酸シグナル伝達が網膜のセロトニン作用を負に制御し、視覚系の制御に影響を及ぼす可能性があることを示唆している。[58]下降投射は、線維筋痛症、片頭痛、その他の疼痛障害などの疾患や、それらに対する抗うつ薬の有効性に関連している可能性がある「下降抑制経路」と呼ばれる疼痛を抑制する経路を形成する。[59]
尾側核からのセロトニン投射は気分や感情の調節に関与しており、セロトニン低下[60]または過剰[61]状態はうつ病や病気行動に関与している可能性がある。
微細解剖学
セロトニンはシナプス、つまりニューロン間の空間に放出され、比較的広い隙間（> 20 nm）に拡散して、隣接するニューロンの樹状突起、細胞体、シナプス前終末にある5-HT 受容体を活性化します。
人間は食べ物の匂いを嗅ぐと、食欲を増進させるためにドーパミンが放出される。しかし、虫とは異なり、人間のセロトニンは予期行動を増加させない。代わりに、摂取中に放出されたセロトニンはドーパミン産生細胞の5-HT2C受容体を活性化する。これによりドーパミンの放出が停止し、セロトニンが食欲を減退させる。5-HT 2C受容体を阻害する薬は、体が空腹ではないときや栄養を必要としていないときを認識できなくなり、特に受容体の数が少ない人では体重増加と関連している[62] 。 [63]海馬の5-HT 2C受容体の発現は日周リズムに従い[64]、腹内側核のセロトニン放出は朝にピークを迎えるのと同様に、食欲が最も強い。[65]
マカクザルでは、アルファオスの脳内のセロトニン濃度は、従属的なオスやメスの2倍である（脳脊髄液（CSF）中の5-HIAA濃度で測定）。優位性ステータスとCSFセロトニン濃度は正の相関関係にあるようだ。優位なオスがそのようなグループから排除されると、従属的なオスは優位性を競い始める。新たな優位階層が確立されると、新たな優位個体のセロトニン濃度も、従属的なオスやメスの2倍に増加した。優位なオスのセロトニン濃度だけが高く、優位なメスでは高くない理由はまだ解明されていない。[66]
人間では、脳内の5-HT 1A受容体阻害レベルは攻撃性と負の相関を示しており[67] 、 5-HT 2A受容体をコードする遺伝子の変異は、その遺伝子型を持つ人々の自殺リスクを2倍にする可能性がある。[68]脳内のセロトニンは通常、使用後に分解されず、セロトニン作動性ニューロンの細胞表面にあるセロトニントランスポーターによって収集される。研究により、不安関連の性格の全体的な変動の約10％は、ニューロンがセロトニントランスポーターをどこに、いつ、いくつ展開するかという説明の変動に依存していることが明らかになっている。[69]
神経系の外側
消化管（嘔吐性）
セロトニンは胃腸の機能を調節する。腸は腸クロマフィン細胞に囲まれており、腸管腔内の食物に反応してセロトニンを放出する。これにより腸は食物の周囲で収縮する。腸管を流れる静脈内の血小板は過剰なセロトニンを回収する。便秘や過敏性腸症候群などの胃腸障害では、セロトニン異常がよく見られる。[70]
食物に刺激物が含まれている場合、腸クロマフィン細胞はより多くのセロトニンを放出して腸の動きを速め、つまり下痢を引き起こし、腸から有害物質を排出します。血中に放出されるセロトニンの量が血小板の吸収量を上回ると、血中の遊離セロトニン濃度が上昇します。これにより、化学受容器誘発帯の5-HT3受容体が活性化され、嘔吐が刺激されます。[71]このように、薬物や毒素は腸壁の腸クロマフィン細胞からのセロトニン放出を刺激し、嘔吐を誘発することができます。腸クロマフィン細胞は悪い食物に反応するだけでなく、放射線や癌化学療法にも非常に敏感です。5HT3を阻害する薬物は、癌治療によって生じる吐き気や嘔吐を抑えるのに非常に効果的であり、この目的のゴールドスタンダードと考えられています。[72]
肺
爬虫類の肺[73]を含む[74]には、単独細胞として、または神経上皮小体、気管支クルチツキー細胞、あるいはK細胞と呼ばれるクラスターとして存在する特殊な上皮細胞が含まれています。[75]これらは腸管内の細胞と同様にセロトニンを放出する腸クロム親和性細胞です。[75]その機能はおそらく低酸素時の血管収縮です。[73]
肌
セロトニンは体性感覚系の一部であるメルケル細胞によっても産生される。[76]
骨代謝
マウスとヒトでは、セロトニンレベルとシグナル伝達の変化が骨量を調節することが示されている。[77] [78] [79] [80]脳のセロトニンを欠くマウスは骨減少症を患うが、腸のセロトニンを欠くマウスは骨密度が高い。ヒトでは、血中セロトニンレベルの上昇は、骨密度の低下の有意な負の予測因子であることがわかっている。セロトニンは、非常に低レベルであるにもかかわらず、骨細胞でも合成される。セロトニンは、3つの異なる受容体を使用して骨細胞に対する作用を媒介する。5 -HT 1B受容体を介して骨量を負に調節し、 5-HT 2B受容体と5-HT 2C受容体を介して骨量を正に調節する。腸のセロトニンの生理学的役割と病理の間には、非常に微妙なバランスが存在する。セロトニンの細胞外含有量の増加は、骨芽細胞における複雑なシグナル伝達を引き起こし、最終的にFoxO1/CrebおよびATF4依存性転写イベントを引き起こす。[81]腸管セロトニンが骨量を調節するという2008年の発見に続いて、骨量の調節において腸管からのセロトニン合成を調節するものについての機構的調査が開始された。Piezo1は、腸管内のRNAを感知し、5-HT産生を制御する一本鎖RNA（ssRNA）のセンサーとして働くことにより、セロトニン合成を介してこの情報を骨に伝達することが示されている。マウスPiezo1の腸管上皮特異的欠失は、腸管蠕動運動を著しく妨げ、実験的大腸炎を妨げ、血清5-HTレベルを抑制した。全身性5-HT欠乏のため、 Piezo1の条件付きノックアウトは骨形成を増加させた。注目すべきことに、糞便中のssRNAは天然のPiezo1リガンドとして同定され、腸からのssRNA刺激による5-HT合成はMyD88/TRIF非依存的に誘発された。RNase Aの結腸注入は腸の運動性を抑制し、骨量を増加させた。これらの知見は、腸のssRNAが全身の5-HTレベルの主な決定因子であることを示唆しており、ssRNA-Piezo1軸が骨および腸の障害の治療における潜在的な予防標的であることを示しています。2008年、2010年、2019年の研究では、セロトニン研究が骨量障害を治療する可能性が開かれました。[82] [83]
臓器の発達
セロトニンは資源の可用性を知らせる信号なので、臓器の発達に影響を与えるのは驚くことではありません。多くのヒトおよび動物の研究で、幼少期の栄養が成人期の体脂肪、血中脂質、血圧、動脈硬化、行動、学習、寿命などに影響を与える可能性があることが示されています。[84] [85] [86]げっ歯類の実験では、新生児期のSSRIへの曝露が脳のセロトニン伝達に持続的な変化をもたらし、行動の変化をもたらしますが、[87] [88]これは抗うつ薬による治療によって回復します。[89]科学者は、セロトニントランスポーターを欠損した正常マウスとノックアウトマウスをフルオキセチンで治療することにより、足のショックから逃れるための短い潜伏期間や新しい環境を探索する傾向など、成人期の正常な感情反応が新生児期の活性セロトニントランスポーターに依存していることを示しました。[90] [91]
ヒトのセロトニンは成長因子として直接作用することもある。肝臓の損傷は5-HT 2Aおよび5-HT 2B受容体の細胞発現を増加させ、肝臓の代償的再生を媒介する（肝臓§再生と移植を参照）[92]血液中に存在するセロトニンは細胞の成長を刺激し、肝臓の損傷を修復する。[93]
5-HT 2B受容体は骨を形成する骨細胞も活性化します[94] 。しかし、セロトニンは5-HT 1B受容体を介して骨芽細胞も阻害します[95]。
心血管成長因子
さらに、セロトニンは、内皮 一酸化窒素合成酵素の活性化を引き起こし、5-HT1B受容体を介したメカニズムを介して、ウシ大動脈内皮細胞培養におけるp44/p42ミトゲン活性化タンパク質キナーゼのリン酸化を刺激する。[説明が必要] [96]血液中では、セロトニンは血漿から血小板によって収集され、血小板に蓄えられる。したがって、損傷した組織で血小板が結合する場所ではどこでも、出血を止める血管収縮剤として、また治癒を助ける線維細胞有糸分裂因子（成長因子）として活性化する。[97]
薬理学
いくつかの種類の薬物はセロトニン系を標的としており、これには一部の抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗片頭痛薬、制吐薬、食欲抑制薬、抗けいれん薬、さらに幻覚剤やエンタクトゲンが含まれます。
作用機序
安静時には、セロトニンはシナプス前ニューロンの小胞内に蓄えられている。神経インパルスによって刺激されると、セロトニンは神経伝達物質としてシナプスに放出され、シナプス後受容体に可逆的に結合してシナプス後ニューロンに神経インパルスを誘発する。セロトニンはシナプス前ニューロンの自己受容体にも結合して、セロトニンの合成と放出を調節する。通常、セロトニンはシナプス前ニューロンに戻されてその作用を停止し、その後、モノアミン酸化酵素によって再利用または分解される。[98]
抗うつ薬
セロトニン濃度を変化させる薬は、うつ病、全般性不安障害、社会恐怖症の治療に用いられる。モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）はモノアミン神経伝達物質（セロトニンを含む）の分解を防ぎ、脳内の神経伝達物質の濃度を高める。MAOI療法は多くの薬物副作用を伴い、患者はチラミン含有量の高い食品や特定の薬物によって引き起こされる高血圧性緊急症のリスクがある。一部の薬物はセロトニンの再取り込みを阻害し、シナプス間隙に長く留まるようにする。三環系抗うつ薬（TCA）はセロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する。新しい選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は副作用が少なく、他の薬物との相互作用も少ない。[99]
特定のSSRI薬は、最初は増加したにもかかわらず、慢性的に使用するとセロトニンレベルをベースライン以下に低下させることが示されています。[100] 5-HTTLPR遺伝子は脳内のセロトニントランスポーターの数をコードしており、セロトニントランスポーターが増えるとセロトニンシグナル伝達の持続時間と大きさが減少します。[101] 5-HTTLPR多型（l/l）により、より多くのセロトニントランスポーターが形成され、うつ病や不安に対する耐性が高まることもわかっています。[102] [103]
うつ病や不安障害の治療に使用されるほか、特定のセロトニン作動性抗うつ薬は線維筋痛症、神経障害性疼痛、慢性疲労症候群の治療にも承認され使用されている。[104] [105]
抗不安薬
ブスピロンやタンドスピロンのようなアザピロン系抗不安薬はセロトニン5-HT1A受容体作動薬として作用する。[106] [107]
抗精神病薬
多くの抗精神病薬は、セロトニン5-HT 1A、5-HT 2A、5-HT 2B、5- HT 2C、5-HT 6、5-HT 7受容体など、セロトニン受容体に結合して調節します。[108] [109]セロトニン5-HT 1A受容体の活性化とセロトニン5-HT 2A受容体の遮断は、これらの薬剤の治療上の抗精神病効果に寄与している可能性がありますが、セロトニン5-HT 2C受容体の拮抗作用は、抗精神病薬の副作用に特に関係していることが示されています。[108] [109]
片頭痛治療薬
スマトリプタンのようなトリプタンなどの抗片頭痛薬は、セロトニン5-HT 1B、5-HT 1D、および/または5-HT 1F受容体の作動薬として作用する。[110] [111]以前の抗片頭痛薬は、エルゴリン誘導体や、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルジドなどの麦角関連薬であり、非選択的セロトニン受容体作動薬として作用する。[111] [112] [113]
制吐剤
オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンなどのセロトニン5-HT3受容体拮抗薬は重要な制吐剤です。[114] [115]これらは、細胞傷害性薬剤を使用した抗癌化学療法中に起こる吐き気や嘔吐の治療に特に重要です。[115]もう一つの用途は、術後の吐き気や嘔吐の治療です。[114]
食欲抑制剤
フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、クロルフェンテルミン、シブトラミン、ロルカセリンなどのセロトニン放出薬、セロトニン再取り込み阻害薬、および/またはセロトニン5 -HT 2C受容体 作動薬は、過体重または肥満の治療における減量を目的とした食欲抑制剤として承認され使用されている。[116] [117] [118] [119] [120]上記の薬剤のいくつかは、心臓線維症や肺高血圧症などの毒性のために市場から撤退している。[120]
抗けいれん薬
フェンフルラミンは食欲抑制剤としては以前に市場から撤退していたが、ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群などの特定のまれなてんかんの発作の治療薬として抗けいれん薬として再導入された。[121]ロルカセリン、ベキシカセリン、BMB-101などの選択的セロトニン5-HT 2C受容体作動薬もこの用途で開発されている。[121] [122] [123] [124]
幻覚剤
セロトニン作動性幻覚剤は、シロシビン（シロシビンキノコに含まれる）、ジメチルトリプタミン（DMT）（アヤワスカに含まれる）、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリン（ペヨーテサボテンに含まれる）などの薬物を含み、セロトニン受容体の非選択的 作動薬であり、セロトニン5-HT 2A受容体を活性化することで特に幻覚作用を媒介します。[125] [126] [127]これは、セロトニン5-HT 2A受容体拮抗薬や、ケタンセリンなどのいわゆる「トリップキラー」が、ヒトにおけるセロトニン作動性幻覚剤の幻覚作用を阻害するという事実など、多くの発見によって証明されています。[125] [126] [128]シロシンやDMTのようなセロトニン作動性幻覚剤の中には、置換トリプタミンがあり、セロトニンと化学構造が非常に似ているものがあります。[127]
セロトニン自体は、セロトニン5-HT 2A受容体作動薬として作用するにもかかわらず、幻覚作用はないと考えられている。[129]セロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用は、内側前頭前皮質（mPFC）の皮質ニューロン集団で発現するセロトニン5-HT 2A受容体の活性化によって特異的に媒介されると思われる。 [130] [129]これらのセロトニン5-HT 2A受容体は、ほとんどのセロトニンや関連受容体とは異なり、細胞内に発現している。[130] [129]さらに、それらを含むニューロンは、通常ニューロン内で細胞外空間から細胞内空間へセロトニンを輸送するセロトニントランスポーター（SERT）の発現を欠いている。[ 130] [129]セロトニン自体は親水性が高すぎるため、SERTなしではセロトニンニューロンに入ることができず、そのためこれらのセロトニン5-HT 2A受容体はセロトニンにアクセスできない。 [130] [129 ]逆に、セロトニン作動性幻覚剤はセロトニンよりも親油性が高く、これらのニューロンに容易に侵入する。[130] [129]これらの発見は、セロトニンが幻覚効果を示さない理由を説明するだけでなく、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）やその他のさまざまなタイプのセロトニン作動薬など、セロトニンレベルを上昇させる薬物が幻覚効果を示さない理由も説明できるかもしれない。[130] [129]これらの内側前頭前皮質ニューロンにおけるSERTの人工発現により、通常は幻覚剤のような効果を示さないセロトニン放出剤パラクロロアンフェタミン（PCA）が動物において幻覚剤のような効果を生み出すことができた。[129]
セロトニン自体には幻覚作用はないが、トリプトファンや5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）などのセロトニンの前駆体を非常に高用量で投与するか、高用量のセロトニンを直接脳室内に注入すると、動物に幻覚のような効果を生み出すことができる。 [131] [132] [133]これらの幻覚のような効果は、セロトニンやその他の内因性トリプタミンから、N-メチルセロトニン（NMS、ノルブフォテニン）、ブフォテニン（5-ヒドロキシ-N、N-ジメチルトリプタミン、5-HO-DMT）、N-メチルトリプタミン（NMT）、およびN、N-ジメチルトリプタミン（DMT）などのN-メチル化トリプタミンへの変換を阻害するインドールエチルアミンN-メチルトランスフェラーゼ（INMT）阻害剤によって解除される。[132] [134] [133]これらのN-メチルトリプタミンはセロトニンよりもはるかに親油性が高く、対照的にセロトニン作動性ニューロンに拡散して細胞内セロトニン5-HT2A受容体を活性化することができる。[ 132] [133] [130] [129]
DMTは体内で自然に発生する 内因性化合物である。 [135] [136] [137]セロトニン自体は細胞内セロトニン5-HT 2A受容体を活性化できないという事実に関連して、DMTがセロトニンではなくこれらの受容体の内因性リガンドである可能性がある。 [130] [129]
メチルトリプタミンと幻覚剤
いくつかの植物には、アミノ基 (NH 2 ) と (OH) がメチル化された、 N酸化物、または OH 基がない、関連したトリプタミンのファミリーとともにセロトニンが含まれています。これらの化合物は脳に到達しますが、一部は肝臓でモノアミン酸化酵素 (主にMAO-A ) によって代謝されます。例としては、幻覚作用のある嗅ぎタバコの原料として使用されるAnadenanthera属の植物があります。これらの化合物は多くの植物の葉に広く含まれており、動物による摂取を抑止する働きがある可能性があります。セロトニンはPanaeolus属のいくつかのキノコに含まれています。[138]
エンタクトゲン
エンタクトゲンMDMAは セロトニン放出剤であり、ノルエピネフリンとドーパミンの同時放出やセロトニン5-HT 2受容体の弱い直接作動などの他の作用も有するが、そのセロトニン放出はその独特のエンタクトゲン効果において重要な役割を果たしている。[139] MDMAのようなエンタクトゲンは、アンフェタミンのような覚醒剤やLSDのような幻覚剤などの他の薬物とは区別されるべきであるが、MDMA自体はこれら両方のタイプの薬物のいくつかの特徴も有している。[139] [140]セロトニントランスポーター（SERT）を阻害し、MDMAによるセロトニン放出を阻害する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の併用は、MDMAの主観的効果を著しく減少させ、薬物の効果におけるセロトニンの重要な役割を実証している。[141] MDMAのようなセロトニン放出剤はSSRIよりもはるかに大きなセロトニンレベルの増加を達成し、はるかに強力な主観的効果を持っています。[142] [143] [144] [145] MDMA以外にも多くのエンタクトゲンが存在し、知られています。[146] [147] [140]
セロトニン症候群
セロトニンの極度に高いレベル、または特定のセロトニン受容体の活性化は、毒性があり、致命的となる可能性のあるセロトニン症候群と呼ばれる症状を引き起こす可能性があります。実際には、単一の抗うつ薬の過剰摂取でこのような毒性レベルに達することは基本的に不可能であり、治療用量で発生する可能性のあるSSRIとMAOIなどのセロトニン作動薬の組み合わせが必要です。 [ 148 ] [ 149 ]ただし、セロトニン症候群は、 NBOMeシリーズのセロトニン作動性幻覚剤など、特定のセロトニン受容体作動薬の過剰摂取で発生する可能性があります。[150] [151] [152]
セロトニン症候群の症状の強さは広範囲にわたり、毒性のないレベルでも軽度の症状が見られます。[153]セロトニン症候群の患者の14%がSSRIの過剰摂取であると推定されています。一方、死亡率は2%から12%です。[148] [154] [155]
心臓線維症およびその他の線維症
セロトニン作動薬の中には、特に後腹膜線維症症候群や心臓弁線維症など、体のあらゆる場所に線維症を引き起こすものがある。[156]
過去には、3つのグループのセロトニン作動薬がこれらの症候群と疫学的に関連付けられてきました。これらは、セロトニン作動性血管収縮性抗片頭痛薬（エルゴタミンとメチセルジド）[156] 、セロトニン作動性食欲抑制薬（フェンフルラミン、クロルフェンテルミン、アミノレックス）、およびセロトニン5-HT 2B受容体も刺激する特定の抗パーキンソン病ドパミン作動薬です。これらにはペルゴリドとカベルゴリンが含まれますが、よりドパミン特異的なリスリドは含まれません。[157]
フェンフルラミンと同様に、これらの薬剤の一部は、服用したグループで1つ以上の副作用の統計的増加が見られた後、市場から撤退しました。一例はペルゴリドです。この薬剤は、2003年に心臓線維症との関連が報告されて以来、使用量が減少しています。[158]
2007年1月にニューイングランド医学ジャーナルに掲載された2つの独立した研究では、ペルゴリドがカベルゴリンとともに心臓弁膜症を引き起こすことが示唆された。[159] [160]この結果、FDAは2007年3月にペルゴリドを米国市場から撤去した。[161]（カベルゴリンは米国ではパーキンソン病の治療薬として承認されていないが、高プロラクチン血症の治療薬として承認されているため、この薬は市場に残っている。高プロラクチン血症の治療にはパーキンソン病よりも低用量で済むため、心臓弁膜症のリスクが軽減される。）[162]
比較生物学と進化学
単細胞生物
セロトニンは様々な単細胞生物によって様々な目的で使用されています。SSRIは藻類に対して有毒であることがわかっています。[163]胃腸寄生虫である赤痢アメーバはセロトニンを分泌し、一部の人々に持続的な分泌性下痢を引き起こします。[23] [164]赤痢アメーバに感染した患者は血清セロトニン値が大幅に上昇していることが判明していますが、感染が治まると正常に戻りました。[165] 赤痢アメーバはセロトニンの存在に反応して毒性が増します。[166]これは、セロトニン分泌が宿主に下痢を引き起こして赤痢アメーバの拡散を促進するだけでなく、個体群密度に応じて行動を調整する役割も果たしていることを意味します。この現象はクオラムセンシングとして知られています。宿主の腸の外では、エントアメーバがセロトニンを放出するよう刺激するものが何もないので、セロトニン濃度は非常に低くなります。セロトニンが低いと、エントアメーバは宿主の外にいると認識し、エネルギーを節約するために毒性が低くなります。エントアメーバは新しい宿主に入ると、腸内で増殖し、エンテロクロマフィン細胞が刺激されてセロトニン濃度が上昇するにつれて毒性が強くなります。
食用植物とキノコ
種子を乾燥させる際、セロトニンの生成は有毒なアンモニアの蓄積を除去する方法である。アンモニアは集められ、L-トリプトファンのインドール部分に置かれ、トリプトファン脱炭酸酵素によって脱炭酸されてトリプタミンが生成され、シトクロムP450モノオキシゲナーゼによって水酸化されてセロトニンが生成される。[167]
しかし、セロトニンは主要な消化管調節因子であるため、種子や果物に関連する多くのよく知られた下剤と同様に、種子が消化管を通過するのを早める方法として植物の果実で生成される可能性があります。セロトニンはキノコ、果物、野菜に含まれています。最高値の25〜400 mg/kgは、クルミ属（Juglans）とヒッコリー属（Carya ）のナッツで確認されています。3〜30 mg/kgのセロトニン濃度は、プランテン、パイナップル、バナナ、キウイフルーツ、プラム、トマトで確認されています。0.1〜3 mg/kgの中程度のレベルは、テストされたさまざまな野菜で確認されています。[24] [20]
セロトニンはイラクサ（Urtica dioica ）に含まれる毒の化合物の1つであり、昆虫毒と同様に注射すると痛みを引き起こします。[22]また、紅海扇（ Paramuricea clavata）にも天然に含まれています。 [168]
セロトニンとトリプトファンは、カカオ含有量の異なるチョコレートで発見されています。セロトニン含有量が最も高かったのはカカオ85%のチョコレート（2.93μg/g）で、トリプトファン含有量が最も高かったのはカカオ70～85%のチョコレート（13.27～13.34μg/g）でした。トリプトファンからセロトニンへの合成中間体である5-ヒドロキシトリプトファンは検出されませんでした。[169]
シロイヌナズナの根の発達はセロトニンによって刺激され、調節されるが、その方法は様々であり、濃度も様々である。[170]
セロトニンは、真菌に対する植物防御化学物質として機能します。小麦( Triticum aestivum )は、フザリウム冠腐病( Fusarium pseudograminearum ) に感染すると、新しいセロトニンを合成するためにトリプトファンの生産を大幅に増加します。 [171]この機能は十分に理解されていませんが[171] 、小麦はスタゴノスポラ・ノドルムに感染した場合にもセロトニンを生成し、その場合は胞子の生成を遅らせます。[172]小麦やその他の生産用穀物の研究用代替品として使用されるモデル穀物Brachypodium distachyonも、 F. graminearumに反応してセロトニン、クマロイルセロトニン、フェルロイルセロトニンを生成します。これにより、わずかな抗菌効果が得られます。B. distachyonはデオキシニバレノール（DON）を産生するF. graminearumに対して、DONを産生しないF. graminearumよりも多くのセロトニン（および抱合体）を産生する。[173] Solanum lycopersicumはRalstonia solanacearum感染に対して、葉、茎、根に多くのAA抱合体（セロトニンのいくつかを含む）を産生する。[174]
無脊椎動物
セロトニンはほとんどの動物の神経系で神経伝達物質として機能します。
線虫
例えば、細菌を餌とする線虫Caenorhabditis elegansでは、新たな食料源を見つけたり、雄の動物が交尾相手となる雌を見つけたりといったポジティブな出来事に対する反応としてセロトニンが放出される。 [175]十分に栄養を与えられた線虫がクチクラ上で細菌を感じるとドーパミンが放出され、動きが遅くなる。飢餓状態にある場合もセロトニンが放出され、動物の動きがさらに遅くなる。このメカニズムにより、動物が食物がある場所で過ごす時間が長くなる。[176]放出されたセロトニンは摂食に使われる筋肉を活性化し、オクトパミンは筋肉を抑制する。[177] [178]セロトニンはセロトニン感受性ニューロンに拡散し、動物の栄養素の利用可能性の認識を制御する。
十脚類
ロブスターにセロトニンを注射すると優位な個体のように行動するが、オクトパミンは従属的な行動を引き起こす。[31]怯えたザリガニは逃げるために尾を振ることがあるが、この行動に対するセロトニンの効果は動物の社会的地位に大きく依存する。セロトニンは従属的な個体の逃走反応を抑制するが、社会的に優位な個体や孤立した個体の逃走反応を促進する。その理由は、社会的経験が闘争・逃走反応に反対の効果を持つセロトニン受容体（5-HT受容体）間の比率を変えるためである。[説明が必要] 5-HT 1受容体の効果は従属的な動物で優位であり、5-HT 2受容体の効果は優位な動物で優位である。[179]
毒の中に
セロトニンは、軟体動物、昆虫、甲殻類、サソリ、さまざまな種類の虫、クラゲなど、無脊椎動物の毒、唾液腺、神経組織、その他のさまざまな組織に共通する成分です。[22]成体のRhodnius prolixus（脊椎動物を吸血する）は、摂食中に傷口にリポカリンを分泌します。2003年に、これらのリポカリンがセロトニンを隔離して、宿主の血管収縮（およびおそらく凝固）を防ぐことが実証されました。[180]
昆虫
セロトニンは進化的に保存されており、動物界全体に見られます。昆虫のプロセスでは、記憶、食欲、睡眠、行動など、人間の中枢神経系と同様の役割を果たしています。[181] [19]キノコ体のいくつかの回路はセロトニン作動性です。[182]（以下の§双翅目ショウジョウバエの例を参照してください。）
アシダ科
イナゴの群れはセロトニンによって開始されるが、維持されるわけではない。 [183] 群れの解放は個体間の触覚接触によって引き起こされる。[184]これにより、社会的選好が嫌悪から集団のまとまりを可能にする集団状態へと変化する。[185] [184] [183] ハエやミツバチの学習はセロトニンの存在によって影響を受ける。[186] [187]
殺虫剤における役割
昆虫の5-HT受容体は脊椎動物のものと類似した配列を持つが、薬理学的な違いが見られる。無脊椎動物の薬物反応は哺乳類の薬理学に比べてはるかに特徴づけられておらず、種選択的殺虫剤の可能性が議論されている。[188]
膜翅目
スズメバチやスズメバチの毒にはセロトニンが含まれており[189] 、これが痛みや炎症を引き起こします[21] [22]。サソリも同様です[190] [22]。Pheidole dentataは成長するにつれてコロニー内でより多くの仕事を担うようになり、その過程でより多くの嗅覚刺激に反応する必要が出てきます。この嗅覚反応の拡大はセロトニンとドーパミンの増加と関連しており、オクトパミンの増加とは関連していないことが2006年に実証されました[191]。
双翅目
ハエにセロトニンを与えると、より攻撃的になる。セロトニンが枯渇したハエも攻撃性を示すが、その頻度ははるかに少ない。[192]ハエのえさ箱では、収縮によって生じる消化運動においてセロトニンが重要な役割を果たしている。えさ箱に作用するセロトニンはえさ箱自体の外因性であり、2012年の研究では、胸腹部合節のセロトニン神経叢に由来する可能性が高いことが示唆された。[193] 2011年には、ショウジョウバエのセロトニン作動性キノコ体がAmnesiacと協力して記憶を形成することがわかった。[182] 2007年には、セロトニンが双翅目の攻撃性を促進することがわかったが、これは神経ペプチドFによって打ち消された。どちらも求愛を促進することを考えると、これは驚くべき発見であり、求愛は通常、ほとんどの点で攻撃性に似ている。[182]
脊椎動物
セロトニンは5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）とも呼ばれ、人間の気分障害への関与で最もよく知られている神経伝達物質です。また、脊椎動物と無脊椎動物に広く存在する神経調節物質でもあります。[194]セロトニンは、心血管、体温調節、行動機能など、多くの生理学的システムとの関連がわかっています。行動機能には、概日リズム、食欲、攻撃的行動と性的行動、感覚運動反応と学習、痛覚感受性が含まれます。[195]神経系におけるセロトニンの機能と、セロトニンと強く関連していることが判明している脊椎動物の特定の行動についてさらに説明します。また、硬骨魚類とマウスのセロトニン発達に関する2つの関連ケーススタディについても説明します。
哺乳類では、5-HTは黒質、腹側被蓋野、縫線核に高濃度で集中しています。低濃度領域には、他の脳領域や脊髄が含まれます。[194] 5-HTニューロンは高度に分岐していることも示されており、これは、同時に中枢神経系の複数の領域に影響を与える構造的に優れていることを示していますが、この傾向は哺乳類にのみ限定されています。 [195]
脊椎動物の5-HTシステム
脊椎動物は脊索動物門に属する多細胞生物で、背骨と神経系を持っています。哺乳類、魚類、爬虫類、鳥類などがこれにあたります。ヒトの神経系は中枢神経系と末梢神経系から構成されていますが、他のほとんどの脊椎動物の神経伝達物質の具体的なメカニズムについてはほとんどわかっていません。しかし、セロトニンはストレスや行動反応に関与している一方で、認知機能にも重要であることがわかっています。[194]ほとんどの脊椎動物の脳の構成には、後脳の5-HT細胞が含まれています。[194]これに加えて、5-HTは胎盤を持たない脊椎動物の脳の他の部分にもよく見られ、基底前脳や視蓋前部が含まれます。[196]セロトニン受容体の位置は行動反応に寄与しているため、これはセロトニンが羊水生物には存在しない、胎盤を持たない脊椎動物の特定の経路の一部であることを示唆しています。[197]セロトニンと脊椎動物の行動の関係を研究するために最もよく使われる生物は、硬骨魚類とマウスです。どちらの生物も、セロトニンが行動に与える影響は類似していますが、反応が起こるメカニズムは異なります。
犬 / イヌ科
犬のセロトニンに関する研究は少ない。ある研究では、夜明けの方が夕暮れよりもセロトニン値が高いことが報告されている。[198]別の研究では、血清5-HTレベルはストレスの多い状況に対する犬の行動反応と関連していないようだった。[199]雌犬の尿中セロトニン/クレアチニン比は、手術後4週間で高くなる傾向があった。さらに、卵巣子宮摘出術後、セロトニンはコルチゾールとプロゲステロンの両方と正の相関関係にあったが、テストステロンとは相関していなかった。[200]
硬骨魚類
胎盤を持たない脊椎動物と同様に、硬骨魚類も脳の他の部位、例えば前脳基底部にも 5-HT 細胞を持っている。[196]ゼブラフィッシュ ( Danio rerio ) は、脳内のセロトニンの研究によく使われる硬骨魚類の一種である。脊椎動物のセロトニン作動性システムについては未解明の部分が多いが、ストレスや社会的相互作用を和らげる上での重要性はわかっている。[201] AVT と CRF は視床下部-下垂体-間腎系でセロトニンと協力するという仮説がある。[196]これらの神経ペプチドは硬骨魚類の可塑性に影響を及ぼし、環境の変化や環境への対応能力に影響を与える。社会的な環境にいる従属的な魚類は 5-HT 濃度が劇的に増加する。[201] 5-HT の高レベルは、長期にわたって従属的な魚類の攻撃性の抑制に影響を与える。[201]
マウス
薬理学および医化学部の研究者らは、雄のマウスにセロトニン作動薬を使用して、特定の薬物が行動に与える影響を研究した。[202]隔離されたマウスは、お互いに対する攻撃行動のレベルが上昇する。結果、セロトニン作動薬は隔離されたマウスの攻撃性を軽減し、同時に社会的相互作用を増加させることが判明した。 [202]それぞれの治療法は、攻撃性を標的とする異なるメカニズムを使用しているが、最終的にはすべて同じ結果をもたらす。この研究では、セロトニン作動薬がセロトニン受容体をうまく標的とすることが示されているが、行動に影響を与えるメカニズムの詳細は示されておらず、すべてのタイプの薬物が隔離された雄のマウスの攻撃性を軽減する傾向があった。[202]隔離されていない攻撃的なマウスは、セロトニン再取り込みの変化に対して異なる反応を示す可能性がある。
行動
人間と同様に、セロトニンは他のほとんどの脊椎動物の行動の調節に大きく関与しています。これには、反応や社会的行動だけでなく、気分への影響も含まれます。セロトニン経路の欠陥は、気分の激しい変動や気分障害の症状を引き起こす可能性があり、これは人間だけでなく他の動物にも見られます。
社会的交流
セロトニンが関与する社会的相互作用の中で最も研究されている側面の 1 つは攻撃性です。攻撃性は 5-HT システムによって制御されており、マウス (マウスのセクションを参照) やカニで見られるように、セロトニン レベルは攻撃的な行動を誘発することも抑制することもできます。[202]これは広く受け入れられていますが、セロトニンが攻撃性やその他の行動に影響を与える脳の部分と直接または間接的に相互作用するかどうかは不明です。[194]セロトニン レベルの研究では、社会的相互作用中にセロトニン レベルが大幅に増加および減少し、攻撃的な行動を抑制または刺激することと相関していることが示されています。[203]セロトニンが社会的行動に影響を与える正確なメカニズムは不明です。さまざまな脊椎動物の 5-HT システムの経路は大きく異なる可能性があるためです。[194]
刺激に対する反応
セロトニンは、他の神経伝達物質とともに、環境反応経路において重要である。[204]具体的には、一次感覚系は社会的相互作用に関連しているため、セロトニンは社会的状況における聴覚処理に関与していることがわかっている。[205]セロトニンは中脳のIC構造に存在し、種特異的および非特異的な社会的相互作用や発声を処理する。[205]また、聴覚処理領域に信号を伝える音響投射も受信する。[205]研究では、セロトニンがICで受信される聴覚情報を形成し、したがって聴覚刺激に対する反応に影響を与えると提案されている。[205]これは、セロトニンの摂取が攻撃性や社会的相互作用に影響を与える可能性があるため、生物が環境内の捕食動物やその他の影響力のある種の音にどのように反応するかに影響を与える可能性がある。
気分
気分は、感情的な状態に特有のものではなく、比較的長く続く感情的な状態と関連していると言えます。セロトニンと気分の関連は、人間のさまざまな形態のうつ病や双極性障害で最もよく知られています。[195]セロトニン作動性活動によって引き起こされる障害は、全体的な気分、活動性、自殺念慮、性的機能障害、認知機能障害など、大うつ病の多くの症状に潜在的に寄与しています。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、大うつ病性障害の有効な治療薬であることが実証されているクラスの薬剤であり、最も処方されているクラスの抗うつ薬です。SSRIの機能は、セロトニンの再取り込みをブロックし、より多くのセロトニンが受容ニューロンに吸収されるようにすることです。種間の抑うつ行動を理解するために、動物は何十年にもわたって研究されてきました。最もよく知られている研究の1つである強制水泳テスト（FST）は、潜在的な抗うつ活性を測定するために実施されました。[195]ラットは逃げられない水の入った容器に入れられ、その時点で動かずに過ごした時間と活発な行動（水しぶきやよじ登りなど）の回数を、抗うつ薬の投与前と投与後とで比較した。選択的にNEの再取り込みを阻害する抗うつ薬は、不動性を減らし、遊泳には影響を与えずに選択的によじ登りを増やすことが示された。しかし、SSRIの結果も、不動性を減らし、遊泳には影響を与えずに遊泳を増やすことを示している。この研究は、抗うつ薬の行動テストの重要性を実証した。なぜなら、このテストでは、種の行動要素とともに中核行動に影響を与える薬物を検出できるからである。[195]
成長と繁殖
線虫C.エレガンスでは、セロトニンを人工的に減少させたりオクトパミンを増加させたりすると、食物不足の環境に典型的な行動が促される。つまり、 C.エレガンスはより活発になり、交尾や産卵が抑制されるが、この動物でセロトニンが増加したりオクトパミンが減少するとその逆のことが起こっている。[34]セロトニンは、通常の線虫の雄の交尾行動に必要であり、[206]食物を離れて配偶者を探す傾向にも必要である。[207]環境の急速な変化に線虫の行動を適応させるために使用されるセロトニン作動性シグナル伝達は、インスリン様シグナル伝達とTGFβシグナル伝達経路に影響を及ぼし、[208]長期的な適応を制御している。
ミバエでは、インスリンは血糖値を調節するだけでなく、成長因子としても作用します。したがって、ミバエでは、セロトニン作動性ニューロンがインスリン分泌に影響を与えることで成虫の体の大きさを調節します。[209] [210]セロトニンはイナゴの群れ行動の引き金としても特定されています。 [185]ヒトでは、インスリンが血糖値を調節し、IGFが成長を調節しますが、セロトニンは両方のホルモンの放出を制御し、 GTPaseシグナル伝達タンパク質のセロトニン化を介して膵臓のベータ細胞からのインスリン放出を調節します。[44]妊娠中のSSRIへの曝露は胎児の成長を低下させます。[211]
セロトニンを欠く遺伝子組み換えC.エレガンスは生殖寿命が延び、肥満になる可能性があり、時には休眠幼虫の状態で発育が停止することがある。[212] [213]
老化と加齢に伴う表現型
セロトニンは老化、学習、記憶を調節することが知られている。最初の証拠は、線虫の寿命に関する研究から得られている。[208]老化の初期段階[曖昧]では、セロトニンのレベルが上昇し、運動行動と連想記憶が変化する。[214]この効果は、セロトニン受容体を阻害する突然変異や薬剤（ミアンセリンやメチオテピンなど）によって回復する。この観察結果は、哺乳類やヒトのセロトニンレベルが低下するという考えと矛盾しない。この低下は、老化の初期段階[曖昧]ではなく、後期によく見られる。
生化学的メカニズム
生合成
動物と人間では、セロトニンは、 2 つの酵素、トリプトファン水酸化酵素(TPH) と芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(DDC)、および補酵素ピリドキサールリン酸からなる短い代謝経路によって、アミノ酸L -トリプトファンから合成されます。TPH を介した反応は、この経路の律速段階です。
TPHは2つの形態で存在することが示されている：TPH1はいくつかの組織で発見され、TPH2はニューロン特異的アイソフォームである。[215]
セロトニンは、実験室でトリプトファンから合成することができ、触媒としてアスペルギルス・ニガーとサイロシビン・コプロフィラを使用することができる。5-ヒドロキシトリプトファンへの第 1 段階では、トリプトファンをエタノールと水に 7 日間放置し、次に pH を 3 にするのに十分な量の HCl (または他の酸) を混ぜ、次に pH を 13 にするために NaOH を 1 時間加える必要がある。アスペルギルス・ニガーは、この第 1 段階の触媒となる。5-ヒドロキシトリプトファン中間体からトリプトファン自体を合成する第 2 段階では、エタノールと水を加え、今度は 30 日間放置する必要がある。次の 2 つのステップは、第 1 段階と同じである。つまり、HCl を加えて pH を 3 にし、次に NaOH を加えて pH を 13 の非常に塩基性にし、1 時間放置する。この段階では、サイロシビン・コプロフィラを反応の触媒として使用する。[216]
経口摂取したセロトニンは、血液脳関門を通過しないため、中枢神経系のセロトニン経路には入りません。[9]しかし、セロトニンが合成されるトリプトファンとその代謝物である 5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）は、血液脳関門を通過します。これらの薬剤は、栄養補助食品やさまざまな食品として入手可能であり、効果的なセロトニン剤である可能性があります。
セロトニン分解産物の 1 つに5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA) があり、尿中に排泄されます。セロトニンと 5-HIAA は、特定の腫瘍や癌によって過剰に生成されることがあり、これらの物質の尿中濃度を測定することで腫瘍の有無を検査することがあります。
分析化学
インジウムスズ酸化物は、微生物によって生成、検出、または消費される濃度を電気化学的に調査するための電極材料として推奨されています。[217] 1994年に、天然および合成セロトニンの分子量を測定するための質量分析技術が開発されました。[218]
歴史と語源
生理学者の間では、血液が凝固すると血清中に血管収縮物質が出現することが1世紀以上前から知られていた。[219] 1935年、パヴィアで研究していたイタリア人のヴィットリオ・エルスパマーは、腸クロマフィン細胞から抽出した抽出物が腸を収縮させることを示した。一部ではアドレナリンが含まれていると考えられていたが、2年後、エルスパマーはそれがそれまで知られていなかったアミンであることを証明し、「エンテラミン」と名付けた。[220] [221] 1948年、クリーブランド・クリニックのモーリス・M・ラポート、アーダ・グリーン、アーヴィン・ペイジは血清中に血管収縮物質を発見し、それが血管緊張に影響を及ぼす血清物質であったことから、セロトニンと名付けた。[222]
1952年、エンタミンはセロトニンと同じ物質であることが示され、その幅広い生理学的役割が解明されるにつれて、正しい化学名5-ヒドロキシトリプタミンの略語5-HTが薬理学分野で好まれる名前になりました。[223]セロトニンの同義語には、5-ヒドロキシトリプタミン、エンタミン、物質DS、3-(β-アミノエチル)-5-ヒドロキシインドールなどがあります。[224] 1953年、ベティ・トワログとペイジは中枢神経系でセロトニンを発見しました。[225]ペイジは、エルスパマーのオクトパス・ブルガリス、ディスコグロッサス・ピクトゥス、ヘキサプレックス・トランクルス、ボリヌス・ブランダリス、セピア、イガイ、オストレアに関する研究は、この新たに特定された物質を理解する上で有効かつ基本的なものであるとみなしたが、様々なモデル、特にラットの血液モデルにおける彼の以前の結果は、他の血管作動薬を含む他の生理活性化学物質の存在によって混乱しすぎるとみなした。[226]
注記
- ^ これらの受容体の機能に関する参考文献は、問題の特定の受容体に関するWikipediaのページで参照できます。
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C. elegansの
摂食中に咽頭の収縮を指示するM3ニューロンの活動を調節します...
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J2をdsRNAに浸すと
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231、
セロトニンなどの
いくつかの潜在的な神経伝達物質の数の変化は、相変化中のCNSのリモデリングに重要な役割を果たす可能性があります（26、56、80）。p
.
233、
イナゴ
S. gregaria
では、胸部神経節のセロトニンの量は、さまざまな混雑期間によって引き起こされる群居行動の程度と正の相関関係がありました。一連の薬理学的および行動学的実験により、セロトニンが初期の集団行動の誘発に重要な役割を果たしていることが実証された (2、80)。しかし、長期にわたって集団で生活するバッタのセロトニン量は長期にわたって孤独で生活するバッタの半分以下であるため、セロトニンは集団行動の維持には関与していない (80)。L
. migratoria
では、セロトニンの注射によってもわずかに集団行動が開始されるが、混雑治療を併用したセロトニンは、セロトニン単独注射よりも孤独に似た行動を誘発した (48)。L
. migratoriaの 2 つの段階間で、脳組織におけるセロトニン濃度の有意な差は認められなかった。Tanaka と Nishide (97) による最近の報告では、異なる濃度のセロトニンを 1 回または複数回注射した後の
S. gregaria
の誘引/回避行動を測定した
。セロトニンは、一部の運動活動のレベルに短期的な影響しか及ぼさず、群居行動の制御には関与していなかった (97)。さらに、行動試験のためにこれらの研究で使用されたバイナリロジスティック回帰モデルは、全体的な相状態を表す 1 つの行動パラメータのみに主に焦点を当てていたため、神経伝達物質がこの独特な行動にどのように影響するかは明らかではない。明らかに、行動相変化は、異なるイナゴ種で代替的な制御メカニズムを伴う可能性がある。したがって、これらの研究は、相変化の開始と維持を制御する CNS 制御メカニズムは種に特有であり、これらの神経伝達物質間の相互作用を伴うことを示している。
アミン作動性シグナル伝達の重要な役割を考えると、長期記憶の確立に関与する下流経路は何だろうか? Ott ら (63) は、
S. gregariaの相変化における [] タンパク質キナーゼ[] の役割を調査した。
: ... cAMP依存性タンパク質キナーゼA (PKA)。薬理学的介入とRNAi介入の使用により、著者らはPKAが...イナゴの集団行動の獲得と表現の傾向を調整する上で重要な役割を果たしていることを実証しました。...残念ながら、セロトニンとPKAの相関関係が仮定されていたものの、直接的な証拠は示されていません。 - ^ ab Zhang L, Lecoq M, Latchininsky A, Hunter D (2019年1月). 「イナゴとバッタの管理」. Annual Review of Entomology . 64 (1). Annual Reviews : 15–34. doi : 10.1146/annurev-ento-011118-112500 . PMID 30256665. S2CID 52843907. p. 20:
...集合は...触覚刺激によって引き起こされる...触覚刺激は、イナゴの神経系における生体アミン、特にセロトニンの増加を引き起こします (1, 116); これらのアミンは、イナゴの行動相変化の神経生理学において重要な役割を果たします。
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表1
文献
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...セロトニン|インジウムスズ酸化物| +0.67| 66
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さらに読む
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、セロトニンに関連するメディアがあります。
- 5-ヒドロキシトリプタミン MS スペクトル
- PDB内のタンパク質に結合したセロトニン
- PsychoTropicalResearch セロトニン作動薬とセロトニン症候群に関する広範なレビュー。
- 今月の分子:ブリストル大学のセロトニン
- 60秒心理学：不公平だ！私のセロトニンレベルは低い、サイエンティフィック・アメリカン
- ClinLab Navigator でのセロトニン検査の解釈。
