ドラベ症候群

ドラベ症候群（DS）は、以前は乳児重症ミオクロニーてんかん（SMEI）として知られていましたが、常染色体 優性 遺伝疾患であり、高温や発熱によって引き起こされることが多い長期の発作を伴う破滅的なてんかんを引き起こします。^[1]抗けいれん薬で治療するのは非常に困難です。1歳になる前に発症することが多く、^[1] 6か月になると、長期のけいれんを特徴とし、発熱によって引き起こされる発作が始まるのが一般的です。^[2]

発作はダウン症候群の最も一般的な形態です。^[2]ダウン症候群は臨床的に診断され、疑いがある場合は遺伝子検査が推奨されます。 ^[2]ダウン症候群における薬剤抵抗性のてんかんのため、患者の寿命を延ばすために他の多くの治療法が研究されています。^[3]

ドラベ症候群は、生後1年以内に起こる長期の熱性および非熱性発作を特徴とする。この疾患は、ミオクロニー発作や部分発作、精神運動遅滞、運動失調などの他の発作型に進行する。^[4]認知障害、行動障害、運動障害を特徴とする。^[5]行動障害には、多動性や衝動性が伴うことが多く、より稀なケースでは自閉症のような行動がみられる。^{[5]ドラベ症候群は、}傾眠や不眠などの睡眠障害にも関連している。^[5] ドラベ症候群の患者が経験する発作は、症状が最初に現れたときには病気があまり目立たないため、患者の年齢とともに悪化する。 [ ^5]これに加えて、診断された個人ごとに重症度が異なることや、これらの発作が薬剤に耐性を持つことから、治療法の開発が困難となっている。^[5]

ドラベ症候群は生後1年以内に発症し、多くの場合は生後6か月頃から頻繁な熱性けいれん（発熱性けいれん）を伴って始まります。ドラベ症候群の子供は、言語能力や運動能力の発達が遅れ、多動性や睡眠障害、慢性感染症、成長やバランスの問題、他者との関係構築の困難さを経験する傾向があります。この障害の影響は時間が経っても軽減することはなく、ドラベ症候群と診断された子供には、多大な忍耐力と綿密な監視能力を備えた献身的な保護者が必要です。^[6]

熱性けいれんは単純型と複雑型の 2 つのカテゴリに分けられます。熱性けいれんは、別の発作から 24 時間以内に発生した場合、または 15 分以上続く場合に複雑型に分類されます。15 分未満の熱性けいれんは単純型と見なされます。身体活動や熱いお風呂などの適度な高体温ストレスが、罹患した人のけいれんを誘発することがあります。^[6]ただし、5 分後に中断されず、発作後（より正常で回復型の発作後）意識が回復しない場合は、致命的なてんかん重積状態につながる可能性があります。^[要出典]

ドラベ症候群の変異はほとんどの場合遺伝性ではなく、変異遺伝子は家族の一員で初めて発見されます。^{[4]患者の70～90%は、} SCN1A遺伝子のナンセンス変異によって機能しないタンパク質が生成されることでドラベ症候群を引き起こします。 ^[4] この遺伝子は、神経電位依存性ナトリウムチャネルNa _v 1.1をコードします。^{[7]マウスモデルでは、これらの機能喪失変異によってナトリウム電流が減少し、}海馬のGABA作動性介在ニューロンの興奮性が低下することが観察されています。^[7]研究者らは、Na _v 1.1チャネルの喪失がドラベ症候群で見られるてんかんや早期死亡を引き起こすのに十分であることを発見しました。^{[7] [3]}

ドラベ症候群の最初の兆候と症状の発現時期は、通常の小児期のワクチン接種とほぼ同じであるため、ワクチンが原因であると信じる人もいます。しかし、ワクチン接種はしばしば発熱を誘発し、^[8]ドラベ症候群の人の発作には発熱が伴うことが知られているため、これはおそらく発熱に対する非特異的な反応です。^[9] 脳症によるワクチン障害を主張した患者の中には、後に検査を受けたところ、実際にドラベ症候群であることが判明した人もいます。^[10]

この疾患の遺伝子型による説明は、 SCN1Aとして知られる特定の電位依存性ナトリウムチャネル遺伝子に起因している。この遺伝子は、染色体 2 の長腕 (q) の 24.3 番の位置にあり、膜貫通型ナトリウムチャネルタンパク質のアルファサブユニットをコードしている。この遺伝子の変異により、脳内で化学信号を送る経路に重要な機能不全のナトリウムチャネル Nav 1.1 が発生し、ミオクロニーてんかんの表現型が現れる。適切に機能するチャネルは、膜を挟んだ電位差に反応し、ナトリウムイオンだけが通過できる孔を形成する。ナトリウムの流入により、細胞の電気化学的平衡が一時的に変化し、活動電位の発生が誘発される。遺伝子が変異すると、最終的に翻訳されるタンパク質は、アミノ酸化学が異なるため、細胞膜内で孔セグメントを不適切に折り畳み、チャネルを不活性にする。突然変異によって個体が生産するチャネルの数が減少し、ドラベ症候群の発症につながる可能性もあります。誤った折り畳みやタンパク質の転写量の減少という両方の機能障害がドラベ症候群を引き起こす可能性があります。^[11]

現在、SCN1A遺伝子は臨床的に最も関連性が高く、これまでに特徴付けられたDS関連の変異の最大数がこの遺伝子に発生しています。^{[6] [12]}通常、ナトリウムチャネル孔のS5またはS6セグメントのいずれかのミスセンス変異により、チャネル機能が失われ、ドラベ症候群が発生します。SCN1A変異のヘテロ接合性遺伝は、欠陥のあるナトリウムチャネルを発症するために必要なすべてであり、ドラベ症候群の患者は依然として遺伝子の正常なコピーを1つ持っています。^[11]

ドラベ症候群は、一般的に SCN1A 遺伝子の変異と関連していますが、他の変異を持つ患者にも見られることがあります。同様に、SCN1A 遺伝子の変異が存在するからといって、必ずしも患者がドラベ症候群であるとは限りません。

- SCN2A: この遺伝子は、ナトリウムイオンチャネルのアルファ 2 サブユニット (Nav1.2) をコードします。この遺伝子の発現は、小児期を通じて増加し (7 ～ 9 か月でピークに達する SCN1A とは異なります)、主に海馬ニューロンで生成されます。SCN2A 遺伝子の変異は、さまざまな症候群の患者で発見されており、SCN1A の変異とは異なり、患者はナトリウムチャネル遮断薬に反応することがよくあります。

- SCN8A: この遺伝子はアルファ 8 サブユニット (Nav1.6) をコードし、主に興奮性ニューロンで発現します (抑制性の SCN1A とは異なります)。臨床症状はドラベ症候群とは異なり、患者はてんかん性痙攣 (ドラベ症候群では通常見られません) を経験することがあり、発熱性発作を起こしにくく、一般的にミオクロニー発作がなく、ナトリウム チャネル遮断薬に反応することがよくあります。

- SCN9A: この遺伝子は、背根神経節、神経内分泌細胞、平滑筋の細胞で発現するアルファ 9 サブユニット (Nav1.7) をコードします。この遺伝子の変異は、痛みに対する異常な反応を含む感覚障害を引き起こします。ドラベ症候群の患者の中には、SCN9A 遺伝子に変異があることが判明していますが、これらの症例では、ドラベ症候群の原因はより多遺伝子性である可能性が高いと考えられます。

- SCN1B: この遺伝子は、細胞膜の外側にあるナトリウム チャネルへの進入を制御するナトリウム イオン チャネルのベータ 1 サブユニットをコードします。SCN1B 遺伝子の変異は、熱性けいれんを伴う全般てんかんプラス (GEFS+) の患者数名で発見されていますが、ドラベ症候群の患者ではほとんど見られません。

- PCDH19: この遺伝子は X 染色体上にあり、ニューロンが移動してネットワークを形成し、他の細胞を認識する際にニューロン同士が接着するのを助けるタンパク質であるプロトカドヘリン 19 をコードします。男性は X 染色体の 1 つのコピーしか持っていないため、この変異が男性に発生しても、機能的なプロトカドヘリン 19 を含むタイプの細胞が生成され、問題は発生しません。ただし、女性 (X 染色体を 2 つ持つ) は、1 つのコピーが変異し、もう 1 つのコピーが正常である場合に影響を受けると考えられています。したがって、プロトカドヘリン 19 を含む 2 つの異なる細胞集団が生成され、それらの異常な相互作用が病気の症状を引き起こすと考えられています。女性限定の精神遅滞てんかん (EFMR) は、主に女性に影響を与える独自の症候群ですが、いくつかの点でドラベ症候群に似ており、似ています。このてんかんでは発作の発症が遅く（ドラベ症候群の平均 6 か月に対して平均約 11 か月）、光過敏症はそれほど一般的ではなく、発作群発はより頻繁に起こり、ドラベ症候群では使用されない治療法であるステロイドに反応します。

- GABRA1: GABA は主要な神経伝達物質です。この神経伝達物質を受け入れるニューロン上の受容体は「GABR」(R は受容体) と呼ばれ、A と B の 2 つのグループに分けられます。GABRA1 はアルファ 1 受容体をコード化しており、小児欠神てんかん、若年性ミオクロニーてんかん、遺伝性全般てんかんなど、いくつかのてんかんで変異が見られます。ドラベ症候群の一部の症例は、GABRA1 遺伝子の変異に関連しています。

- GABRG2: この遺伝子は GABA ガンマ 2 受容体をコードしており、熱性けいれんを伴う全般てんかんプラス (GEFS+) の患者や一部のドラベ症候群の患者で変異が発見されています。

- STXBP1: この遺伝子は、細胞と膜の小胞融合プロセス (神経伝達物質などの物質を含む袋) に関与するシンタキシン結合タンパク質 1 をコードします。したがって、この遺伝子の変異は、神経伝達物質を放出する細胞の能力に影響を与える可能性があります。変異は、大田原症候群、ウェスト症候群、および知的障害と運動障害のさまざまな要素を伴う非特異的てんかんの患者で発見されています。

- HCN1: この遺伝子は非選択的陽イオンチャネル (カルシウム、カリウム、その他の陽イオンの通過を可能にする) をコードしており、変異により通常は機能獲得が起こります。HCN1 変異を持つ一部の Dravet 患者では、症状が古典的な Dravet 症候群に類似しています。

- CHD2: この遺伝子は、遺伝子発現を変化させるクロモドメインヘリカーゼ DNA 結合タンパク質 2 をコードします。CHD2 変異を伴うドラベ症候群と診断されたすべての患者は、通常よりも遅い年齢 (1、2、3 歳) でてんかんを発症しており、これは一般に CHD2 変異の一般的な特徴であると思われます。また、ジェボンズ症候群、レノックス・ガストー症候群、およびその他のてんかんの患者でも報告されています。

- KCNA2: この遺伝子は、活性化後のニューロンの再分極を助ける遅延カリウムチャネルをコードしています。この変異を持つドラベ症候群の患者は、成人期に発作を起こさずに済みましたが、これは古典的なドラベ症候群では達成されないことが多い結果です。^{[13] [14]}

ドラベ症候群財団によると、ダウン症候群の診断基準では、患者が以下の症状のいくつかを呈していることが求められている。^[15]

• 生後1年以内に健康な乳児が発作を起こす
• 初期の発作は典型的には長期にわたり、全身性または片側性である。
• 他の発作型の存在（例：ミオクロニー発作）
• 病気や予防接種による発熱に伴う発作
• 高温に長時間さらされることで誘発される発作
• 強い光や特定の視覚パターンに反応して起こる発作
• 最初は正常な脳波であったが、後に脳波が遅くなり、重度の全般性多棘波が出現した。
• 生後数年間は正常な発達が続き、その後ゆっくりとした発達が続く
• ある程度の筋緊張低下
• 不安定な歩行とバランスの問題
• 加齢とともに足首の回内と扁平足および/またはしゃがんだ歩行が進行する

ドラベ症候群の発作は管理が難しい場合がありますが、クロバザム、スティリペントール、トピラマート、バルプロ酸などの抗けいれん薬によって軽減される場合があります。^[16]疾患の経過は個人によって異なるため、治療プロトコルも異なる場合があります。脂肪を多く含み炭水化物を少なくした食事も有益であり、ケトン食として知られています。食事の調整​​は役立ちますが、症状をなくすことはできません。より良い治療法や治療法が発見されるまで、この病気の患者は一生ミオクロニーてんかんを抱えることになります。^[6]

ナトリウムチャネル遮断薬として分類される特定の抗けいれん薬は、ほとんどのドラベ症候群患者の発作を悪化させることが知られています。これらの薬には、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、フェニトインが含まれます。^[17]

ランダム化比較試験（RCT）がまだ非常に少ないため、エビデンスに基づく治療は依然として困難です。現在、RCTはフェンフルラミン（FFA）、カンナビジオール（CBD）、およびスティリペントール（STP）の薬剤についてのみ利用可能です。北米のコンセンサスパネルと、その後に続いた欧州の専門家委員会の両方が治療ガイドラインを策定しました。^[18]

第一選択薬として、公表されている両方の推奨事項ではバルプロ酸（VPA）が推奨されています。米国の推奨事項では、クロバザム（CLB）単独療法が代替として提供されていますが、ヨーロッパの施設でこれを使用しているところはほとんどありません。最初の発作は通常半側間代性（局所性）であるため、抗てんかん薬（ASM）が局所性発作に適した選択肢になる可能性があるというのは、よくある誤解です。しかし、ナトリウムチャネル遮断薬の使用は、長期間にわたって致命的な結果につながる可能性があるため、推奨されません。^[18]

第一選択療法としてVPAを投与すると、小児では発作回数が減り、発作の重症度（持続時間）も軽減される可能性があるが、発作のない生活を送ることはまれである。勧告によると、第二選択療法の選択肢には、ケトン食（KD）、トピラマート（TPM）、およびSTPとVPAおよびCLBの併用が含まれる。最新の欧州の勧告では、第二選択療法としてCBDとFFAが挙げられている（欧州ではCLBとCBDが併用されている）。^[18]

治療法には、精神運動療法と言語療法による認知リハビリテーションが含まれます。^[5]さらに、熱性けいれんの再発を防ぐためにバルプロ酸が投与されることが多く、長時間のけいれんにはベンゾジアゼピンが使用されますが、これらの治療は通常不十分です。^[19]

スティリペントールは、二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験が実施された唯一の薬剤であり、この薬剤は試験で有効性を示した。^[19]これは、GABA作動薬として、またGABA _A受容体の正のアロステリックモジュレーターとして作用する。^[19]焦点性難治性てんかんやドラベ症候群を改善できるスティリペントールは、クロバザムとバルプロ酸を補充することで、ドラベ症候群の治療薬として2007年に欧州で承認され、全体的な発作率を70％低下させることがわかった。^[19]より薬剤耐性の発作の場合、トピラマートとケトン食が代替治療として使用される。^[19] 2014年に初めて公開され、2022年に更新されたコクランレビューでは、結論を導き出すためには、より大規模でランダム化された、十分に管理された試験が必要であると呼びかけられている。^[20]

カンナビジオール（CBD）は、2018年に米国でドラベ症候群の治療薬として承認されました。^[21] 2017年の研究では、カンナビジオールの使用により1ヶ月あたりの発作の頻度が12回から6回に減少したのに対し、プラセボでは15回から14回に減少したことが示されました。^[22]

2020年にフェンフルラミンは欧州連合と米国で医療用として承認されました。^{[23] [24] [25]}

成人のダウン症候群患者のケアに関しては、特別なガイドラインはありません。ダウン症候群患者の介護者を対象にした管理および医療サービスに関する経験調査の結果によると、VPA、CLB、TPMの使用は小児期、青年期、成人期を通じて継続されましたが、STPの使用は年齢とともに減少しました（成人では31％）。報告によると、成人患者の多くがすでにこのクラスのASMにさらされていたにもかかわらず、ナトリウムチャネル遮断薬による治療を受けているのはごくわずかです。特定のダウン症候群患者はナトリウムチャネル遮断薬、特にLTGに反応し、投薬を中止すると発作の頻度が高くなることが示されている。^[18]

20歳までに、光過敏症とパターン過敏症はそれぞれ消失する傾向がありますが、それでも一部の人は依然として光過敏症を示します。したがって、高齢者の場合、誘発因子を最小限に抑える必要があります。^[18]

修正療法は、病気の根本的な原因を治すことを目指す治療法です。このタイプの治療法は、「先進療法」として知られています。

ストーク・セラピューティクス社が開発したSTK-001は、神経系における遺伝子発現を変更できるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）である。FDAは10の遺伝性疾患の治療にASOを承認した。この技術は、核遺伝子出力の標的増強で構成されており、これにより、タンパク質が通常発現している組織でのみ選択的に発現を高めることができる。STK-001は、生産性の高いSCN1A mRNAのレベルを高め、その結果、ナトリウムチャネル遺伝子SCN1Aの発現を高めることができる。^[26]

ストーク・セラピューティクス社は現在、ドラベ症候群の患者に対するSTK-001の反復投与の長期安全性と忍容性を評価している。この非盲検試験では、発作頻度、全体的な臨床状態、生活の質の変化が副次評価項目として測定される。同社は最近、患者がSTK-001を3回投与され、6か月間観察されたMONARCH試験とADMIRAL試験の良好な結果を発表した。^[27]

並行して、Encoded Therapeutics 社はアデノ随伴ウイルス血清型 9 (AAV9) SCN1A 遺伝子調節療法を開発している。これは、トランスジーン発現を GABA 作動性抑制ニューロンに標的化し、興奮性細胞内のオフターゲット発現を減らすように設計されている。この場合、治療は脳室内に単回投与される。同社は、6～36 か月齢の SCN1A 陽性ドラベ症候群の患者を対象に、ETX101 の安全性と有効性を評価する第 1 相および第 2 相臨床試験を開始している。^[28]

ダウン症候群の予後を評価するための調査研究が数多く行われてきました。2つの研究によると、てんかん重積状態とてんかんの突然の予期せぬ死 (SUDEP) は、ダウン症候群患者の早期死亡の最も一般的な2つの原因です。ダウン症候群患者の10～20%は10歳になる前に亡くなると考えられています。国際ドラベ症候群てんかん対策連盟 (IDEA 連盟) が実施した調査では、833人のダウン症候群患者のうち31人が10年以内に亡くなったという結論が出ています。平均死亡年齢は4.6歳で、31人のうち19人がSUDEP、10人がてんかん重積状態、1人がケトアシドーシス、1人が事故による死亡でした。これらの患者が一般的にどのくらいの期間生きると予測されるかは不明です。 37人を対象とした前向き研究では、若年期におけるてんかん重積の発症を減らすことで、ダウン症候群患者の発作や精神障害の予後を改善できることが示された。^[29]

ドラベ症候群は重度のてんかんの一種で、小児てんかん性脳症の約10％を占めています。 ^[30]ドラベ症候群はまれな遺伝性疾患で、出生数20,000～40,000人に1人の割合で発症すると推定されています。^{[31] [32]}

ドラベ症候群の患者がCOVID-19感染に対して特に脆弱であるかどうかは明らかではないが、最近の出版物では、 COVID-19パンデミックの間、影響を受けた個人とその家族が医療障壁、治療の喪失、経済問題など、いくつかの間接的な影響を受けていることが示されている。 ^[33]

シャルロット・ドラベは1978年にフランスのマルセイユにあるサン・ポールセンターで初めて乳児の重度のミオクロニーてんかんを報告し、その後1989年にドラベ症候群と名前が変更されました。 ^[34]同様の説明はヴェローナのベルナルド・ダッラ・ベルナルディーナによってもなされています。^[35]

ドラベ症候群と診断されたシャルロット・フィジは、難治性発作患者にカンナビジオールを使用する手段を提供するという有名な運動の焦点となった。彼女は2020年4月にCOVID-19が原因と思われる肺炎で亡くなった。 ^[36]