TGFベータシグナル伝達経路

形質転換成長因子ベータ（TGFβ）シグナル伝達経路は、細胞の成長、細胞分化、細胞移動、アポトーシス、細胞恒常性、その他の細胞機能など、成体生物と発達中の胚の両方で多くの細胞プロセスに関与しています。TGFβシグナル伝達経路は保存されています。^[1] TGFβシグナル伝達経路が制御する細胞プロセスの範囲は広いですが、プロセスは比較的単純です。TGFβスーパーファミリーリガンドはII型受容体に結合し、I型受容体をリクルートしてリン酸化します。次にI型受容体は受容体制御SMAD（R-SMAD）をリン酸化します。R-SMAD/coSMAD複合体は核内に蓄積し、転写因子として機能し、標的遺伝子発現の調節に関与します。^[2]

TGFベータスーパーファミリーのリガンドには、骨形成タンパク質（BMP）、成長分化因子（GDF）、抗ミュラー管ホルモン（AMH）、アクチビン、ノーダル、TGFβが含まれます。^[3]シグナル伝達は、TGFベータスーパーファミリーのリガンドがTGFベータII型受容体に結合することから始まります。II型受容体はセリン/スレオニン受容体キナーゼであり、 I型受容体のリン酸化を触媒します。各クラスのリガンドは、特定のII型受容体に結合します。^[4]哺乳類には、7つのI型受容体と5つのII型受容体が知られています。^[5]

アクチビンには、アクチビン A、アクチビン B、アクチビン ABの 3 種類があります。アクチビンは胚形成と骨形成に関与しています。また、下垂体、性腺、視床下部のホルモンやインスリンなど、多くのホルモンを調節します。また、神経細胞の生存因子 でもあります。

BMP は骨形成タンパク質受容体 2 型(BMPR2)に結合します。BMP は骨形成、細胞分化、前後軸の指定、成長、恒常性 など、さまざまな細胞機能に関与しています。

TGFβファミリーには、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3が含まれます。BMPと同様に、TGFβは胚形成と細胞分化だけでなく、アポトーシスやその他の機能にも関与しています。これらはTGF-β受容体2型（TGFβR2） に結合します。

NodalはアクチビンA受容体IIB型ACVR2Bに結合します。その後、アクチビンA受容体IB型（ ACVR1B）またはアクチビンA受容体IC型（ACVR1C）と受容体複合体を形成します。 ^[5]

受容体-リガンド結合が局所作用によって起こる場合、これはパラクリンシグナル伝達に分類されます。

TGFβリガンドはII型受容体二量体に結合し、これがI型受容体二量体をリクルートしてリガンドとヘテロ四量体複合体を形成する。^[6]これらの受容体はセリン/スレオニンキナーゼ受容体である。これらはシステインに富む細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞質セリン/スレオニンに富むドメインを有する。I型受容体のGSドメインは、約30個のセリン-グリシン反復からなる。^[7] TGFβファミリーリガンドの結合により受容体が回転し、細胞質キナーゼドメインが触媒的に好ましい方向に配置される。II型受容体はI型受容体のセリン残基をリン酸化して タンパク質を活性化する。

受容体制御 SMAD には、SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、およびSMAD9 (SMAD8 と呼ばれることもある) の 5 つがあります。これらのR-SMADが関与する細胞内経路は基本的に 2 つです。TGFβ、アクチビン、ノーダル、および一部の GDF は SMAD2 と SMAD3 によって媒介され、BMP、AMH、およびいくつかの GDF はSMAD1、SMAD5、およびSMAD9によって媒介されます。R-SMAD と I 型受容体の結合は、亜鉛ダブルフィンガーFYVE ドメイン含有タンパク質によって媒介されます。TGFβ 経路を媒介するそのような 2 つのタンパク質には、 SARA (受容体活性化のための SMAD アンカー) と HGS (肝細胞増殖因子制御チロシンキナーゼ基質) があります。

SARAは初期エンドソームに存在し、クラスリンを介したエンドサイトーシスによって受容体複合体を内部化します。^[8] SARAはR-SMADをリクルートします。SARAは、R-SMADがI型受容体のL45領域に結合することを可能にします。^{[9] SARAは、} C末端のセリン残基がI型受容体の触媒領域に面するようにR-SMADを配向します。I型受容体はR-SMADのセリン残基をリン酸化します。リン酸化はR-SMADのMH2ドメインの構造変化を引き起こし、その後受容体複合体およびSARAから解離します。^[10]

リン酸化されている RSMAD は coSMAD (例SMAD4 ) に対して高い親和性を持ち、coSMAD と複合体を形成します。リン酸基は coSMAD のドッキング サイトとして機能しませんが、リン酸化によってアミノ酸の伸縮が開き、相互作用が可能になります。

リン酸化 RSMAD/coSMAD 複合体は核に入り、そこで転写プロモーター/補因子と結合し、DNA の転写を引き起こします。

骨形成タンパク質は、骨形成、神経発生、および腹側中胚葉の指定に関与するmRNAの転写を引き起こします。

TGFβは、アポトーシス、細胞外マトリックス新生、免疫抑制に関与するmRNAの転写を引き起こし、細胞周期のG1停止にも関与しています。

アクチビンは、生殖腺の成長、胚の分化、胎盤の形成に関与する mRNA の転写を引き起こします。

Nodal は、左軸と右軸の指定、中胚葉と内胚葉の誘導 に関与する mRNA の転写を引き起こします。

TGF ベータシグナル伝達経路は、広範囲の細胞プロセスに関与しており、その結果、非常に厳重に制御されています。経路が正または負に調整されるメカニズムは多岐にわたり、リガンドおよび R-SMAD のアゴニスト、デコイ受容体、およびR-SMAD と受容体の ユビキチン化が含まれます。

コーディンとノギンはどちらもBMPの拮抗薬である。これらはBMPに結合し、リガンドが受容体に結合するのを防ぐ。 ^{[11]コーディンとノギンは中}胚葉を背側に形成することが実証されている。これらは両方ともアフリカツメガエルの背唇に見られ、本来は表皮に特異的な組織を神経組織に変換する（神経管形成を参照）。ノギンは軟骨と骨のパターン形成に重要な役割を果たしている。ノギン欠損マウスは軟骨が過剰で、関節形成が欠如している。^[11]

DAN ファミリーのタンパク質のメンバーも、TGF ベータ ファミリーのメンバーに拮抗します。これらには、Cerberus、DAN、およびGremlin が含まれます。これらのタンパク質には、ジスルフィド結合を形成できる 9 つの保存されたシステインが含まれています。DAN は、 GDF5、GDF6、およびGDF7に拮抗すると考えられています。

フォリスタチンはアクチビンと結合して阻害し、卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌に直接影響を及ぼします。フォリスタチンは前立腺がんにも関与しており、遺伝子の変異により抗増殖作用を持つアクチビンへの作用が阻害される可能性があります。^[11]

Lefty はTGFβ の調節因子であり、胚発生中の軸パターン形成に関与しています。また、TGF スーパーファミリータンパク質のメンバーでもあります。マウス胚の左側で非対称に発現し、左右の指定に役割を果たします。Lefty は R-SMAD のリン酸化を阻害することによって作用します。これは、恒常的に活性化された TGFβ タイプ I 受容体と、その活性化の下流のプロセスを介して行われます。^[12]

^{SB431542 [13]}などの薬剤ベースの拮抗薬も同定されており、これはALK4、ALK5、およびALK7を選択的に阻害する。

トランスフォーミング成長因子受容体3（TGFβR3）は、これまでで最も豊富なTGF-β受容体であるが^[14]、シグナル伝達ドメインは知られていない。^[15]しかし、TGFβに結合してTGFβR2に提示することにより、TGFβリガンドのTGFβタイプII受容体への結合を促進する働きがある可能性がある。TGFβシグナル伝達の下流ターゲットの1つであるGIPCは、PDZドメインに結合してプロテオソーム分解を防ぎ、その結果TGFβの活性を高める。また、アクチビンRIIに対するインヒビン共受容体としても機能する可能性がある。^[11]

BMP およびアクチビン膜結合阻害剤(BAMBI) は、I 型受容体と同様の細胞外ドメインを持っています。細胞内のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼドメインが欠如しているため、擬似受容体です。I 型受容体に結合して活性化を防ぎます。TGFβ シグナル伝達の負の調節因子として機能し、胚発生中の TGFβ 発現を制限する可能性があります。発現には BMP シグナル伝達が必要です。

FKBP12 は I 型受容体の GS 領域に結合し、II 型受容体による受容体のリン酸化を防止します。リガンド結合により I 型受容体が解離するため、FKBP12 とその相同体はリガンドが存在しない場合に I 型受容体の活性化を防止するのに役立つと考えられています。

SMADファミリーを完成させる他の2つのSMAD、阻害性SMAD（I-SMADS）、SMAD6とSMAD7があります。これらはTGFβシグナル伝達の調節に重要な役割を果たし、負のフィードバックに関与しています。他のSMADと同様に、MH1ドメインとMH2ドメインを持っています。SMAD7はI型受容体を持つ他のR-SMADと競合し、それらのリン酸化を防ぎます。^{[11] [16]}これは核内に存在し、TGFβ受容体が活性化されると細胞質に移行し、そこでI型受容体に結合します。SMAD6はSMAD4に結合し、他のR-SMADがcoSMADに結合するのを防ぎます。I-SMADのレベルはTGFβシグナル伝達とともに増加するため、TGFβシグナル伝達の下流ターゲットであることが示唆されます。

E3 ユビキチンタンパク質リガーゼ SMURF1およびSMURF2 は、SMAD のレベルを調節します。これらはE2 結合酵素からユビキチンを受け取り、RSMAD にユビキチンを転送して、RSMAD のユビキチン化とそれに続くプロテオソーム分解を引き起こします。SMURF1 はSMAD1およびSMAD5に結合し、SMURF2 はSMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD6、およびSMAD7に結合し^ます。SMAD7の阻害作用^{を増強し、} SMAD2 の転写活性を低下させます。

H.sapiensの TGF-β リガンドは灰色で、D.melanogasterのリガンドはピンク色で、C.elegansのリガンドは黄色で強調表示されています。

• 京都遺伝子ゲノム事典-TGF β シグナル伝達経路マップ
• Netpath - ヒトのシグナル伝達経路の厳選リソース