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| 三環系抗うつ薬 | |
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| 薬物クラス | |
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| クラス識別子 | |
| 化学クラス | 三環系 |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D000929 |
| 法的地位 | |
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三環系抗うつ薬（TCA ）は、主に抗うつ薬として使用される薬剤の一種です。TCAは1950年代初頭に発見され、10年後に市場に出回りました。[1] TCAは、3つの原子環を含む化学構造にちなんで名付けられました。4つの原子環を含む四環系抗うつ薬（TeCA）は、抗うつ化合物の密接に関連したグループです。
TCA はうつ病の治療に処方されることもありますが、世界のほとんどの地域では臨床使用において、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI) などの新しい抗うつ薬に大きく置き換えられています。TCA と SSRI の副作用は同程度であることがわかっています。[2]
医療用途
TCA は主に、大うつ病性障害(MDD)、気分変調症、治療抵抗性変異などの気分障害の臨床治療に使用されます。これらは、周期性嘔吐症候群 （CVS）や不安障害（全般性不安障害（GAD）、社会恐怖症（SP）としても知られる社会不安障害（SAD）、強迫性障害、早漏（クロミプラミン）、パニック障害（PD）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、身体醜形障害（BDD）、神経性無食欲症や神経性過食症などの摂食障害、境界性人格障害（BPD）などの特定の人格障害、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの神経疾患、[3]パーキンソン病[4]、慢性疼痛、神経痛または神経障害性疼痛、線維筋痛症、頭痛または片頭痛、禁煙、トゥレット症候群、抜毛症、過敏性腸症候群など、他の多くの疾患の治療にも使用されています。 (IBS)、間質性膀胱炎(IC)、夜尿症(NE)、[5] 、ナルコレプシー、不眠症、病的な泣き笑い、慢性しゃっくり、シガテラ中毒、統合失調症の補助として使用されます。
ノルトリプチリンとデシプラミンは、抗コリン作用の減少、心臓毒性の減少、およびより直線的な薬物動態のため、高齢者にとっては他のTCAよりも好ましい薬剤である可能性がある。 [6] [7]
臨床的うつ病
長年にわたり、TCAはうつ病の薬物 治療の第一選択薬でした。TCAは今でも有効であると考えられていますが、SSRIや、新規の可逆性MAOIモクロベミドなどの新しい抗うつ薬など、安全性と副作用プロファイルが改善された抗うつ薬にますます置き換えられています。しかし、TCAは他の抗うつ薬クラスよりもメランコリー型うつ病の治療に効果的である可能性があると言われています。 [8]新しい抗うつ薬は副作用が少なく、重症度も低いと考えられており、臨床治療に必要な用量と潜在的に致死的な過剰摂取（治療指数を参照）に必要な用量がはるかに広いため、自殺企図に使用された場合の傷害や死亡につながる可能性も低いと考えられています。
それにもかかわらず、TCAは、新しい抗うつ薬による治療に反応しなかった治療抵抗性うつ病に一般的に処方されており、SSRI抗うつ薬よりも感情鈍化や性的副作用が少ない傾向があります。 [9] TCAは中毒性がないと考えられており、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）よりもやや好ましいとされています。TCAの副作用は通常、うつ病や不安に対する治療効果が現れる前に顕著になるため、意志が強まり、患者に自殺未遂や自殺願望が強くなる可能性があるため、潜在的にやや危険である可能性があります。[10]
2024年の系統的レビューとメタアナリシスでは、成人の大うつ病性障害の治療におけるTCAの有益な効果と有害な効果を評価しました。[11]これまでの系統的レビューとメタアナリシスでは、同じようにTCAを包括的に評価したことはなく、最大のものでも2つのTCA（アミトリプチリンとクロミプラミン）と36件の 試験のみが含まれていました。[11] [12] 12種類のTCA（およびTeCA）を採用した10,590人の参加者による合計103件の短期臨床試験が含まれていました。[11] TCAは、ハミルトンうつ病評価尺度-17 （HDRS-17）スコアの低下という点で、プラセボよりもうつ病に対するわずかな効果を示しました（平均差：-3.77ポイント、または外れ値研究を除外した場合：-3.16ポイント）。 [ 11]副作用によって盲検化が解除される可能性があるため、TCAが真の抗うつ効果を持つのか、それともその利点が単にプラセボ効果の増幅によるものなのかは不明であった。[11] TCAはプラセボよりも重篤な副作用の発生率が高かったが、統計的に有意ではなかった（OR= 2.78; 95% CI: 2.18–3.55; k = 35)。[11]エビデンスの質は低から非常に低く、結果には高いバイアスのリスクがありました。[11]系統的レビューとメタアナリシスの協力者には、アーヴィング・キルシュ、ジョアンナ・モンクリフ、マイケル・P・ヘンガルトナーが含まれています。[11]
注意欠陥多動性障害
TCAは過去にADHDの臨床治療に使用されていましたが[13] 、現在では通常使用されておらず、アトモキセチン（ストラテラ、トモキセチン）やメチルフェニデート（リタリン、フォカリン、コンサータ）などの覚醒剤、アンフェタミン（アデロール、アテンティン、デキセドリン、ビバンセ）などのより効果的で副作用の少ない薬剤に取って代わられています。ADHDは、脳の前頭前野におけるドーパミンとノルエピネフリンの活動不足によって引き起こされると考えられています。[14]ほとんどのTCAは、ドーパミンではなくノルエピネフリンの再取り込みを阻害し、その結果、障害の治療にいくらかの有効性を示しています。[15]特に、TCAは多動性や衝動性を制限するのに役立ちますが、注意力にはほとんどまたは全く効果がなく、認知障害よりもADHDの行動面の治療に効果的です。[16]
慢性疼痛
TCAは、神経痛や神経障害性疼痛、線維筋痛症など、さまざまな種類の慢性疼痛の臨床治療に有効性を示しています。[17] [18]鎮痛効果を説明する正確な作用機序は不明ですが、セロトニンやノルアドレナリンの神経調節などを介して、脳の下流のオピオイドシステムを間接的に調整すると考えられています。[19] [20] [21] TCAは片頭痛の予防にも有効ですが、[22]急性片頭痛発作を即座に緩和するものではありません。慢性緊張性頭痛の予防にも効果がある可能性があります。
副作用
多くの副作用は、TCA の抗ムスカリン作用に関連している可能性があります。このような副作用は比較的一般的で、口渇、鼻乾燥、視力低下、胃腸運動の低下または便秘、尿閉、認知障害および/または記憶障害、体温上昇などが含まれます。
その他の副作用としては、眠気、不安、感情鈍麻（無気力/無快感症）、混乱、落ち着きのなさ、めまい、アカシジア、過敏症、食欲や体重の変化、発汗、筋肉のけいれん、脱力感、吐き気や嘔吐、低血圧、頻脈、まれに不整脈などがあります。けいれん、幻覚、せん妄、昏睡も過剰摂取による毒性作用の一部です。[23]このクラスの薬では、 横紋筋融解症や筋肉の破壊もまれに報告されています。[24]
クロミプラミンなどの三環系抗うつ薬を服用すると、射精が遅れることがあります。
治療を続けると、これらの薬剤の副作用に対する耐性がしばしば生じます。治療を低用量から開始し、徐々に増やしていくと副作用がそれほど問題にならない場合もありますが、有益な効果が現れるのが遅れる可能性もあります。
TCA はクラス1A 抗不整脈薬のように作用するため、理論的には心室細動を終了させ、心臓の収縮力を低下させ、虚血心筋への側副血行を増加させることができます。当然、過剰摂取すると心毒性を及ぼし、心拍リズムを延長させ、心筋の過敏性を増加させる可能性があります。
新たな研究では、TCAなどの抗コリン薬の長期使用と認知症との関連を示す説得力のある証拠も明らかになった。[25]多くの研究がこの関連性を調査してきたが、抗コリン薬に関連する認知症は薬物使用を中止してから何年も経っても回復しない可能性があることを長期的アプローチ（7年以上）で発見した研究はこれが初めてである。[26]抗コリン薬は、神経系でメッセージを伝達するアセチルコリンの作用を阻害する。脳では、アセチルコリンは学習と記憶に関与している。
中止
抗うつ薬は一般的に離脱症状を引き起こす可能性がある。しかし、「離脱」という用語はオピオイドなどの娯楽用薬物への依存と関連しているため、医療専門家や製薬会社の広報担当者は別の用語、つまり「離脱症候群」を使用することを好んでいる。[27]離脱症状は、症状を最小限に抑えるために数週間または数か月かけて徐々に投与量を減らすことで管理できる。[28] 三環系抗うつ薬の場合、離脱症候群の症状には不安、不眠、コリン作動性リバウンド、頭痛、吐き気、倦怠感、運動障害などがある。[29]
過剰摂取
TCAの過剰摂取は、致命的な薬物中毒の重要な原因です。これらの薬物に関連する重篤な罹患率と死亡率は、心血管系および神経系への毒性のために十分に文書化されています。さらに、その固有の毒性[30]と、夜尿症やうつ病の治療薬として処方された場合に家庭で入手できることから、小児集団では深刻な問題となっています。過剰摂取が判明している場合や疑われる場合は、直ちに医療援助を求める必要があります。
TCA 過剰摂取にはさまざまな治療法が有効です。
TCA の過剰摂取は、小腸のアルカリ性条件で消化管から急速に吸収されるため、特に致命的です。その結果、過剰摂取後 1 時間以内に毒性が明らかになることがよくあります。ただし、混合過剰摂取によって胃内容排出が遅れた場合は、症状が現れるまでに数時間かかる場合があります。
初期症状の多くは、口渇、視力低下、尿閉、便秘、めまい、嘔吐（または嘔吐）など、TCAの抗コリン作用に関連するものである。ノルエピネフリン受容体は体中に分布しているため、TCAの過剰摂取に関連する身体的兆候も多数ある：[31]
- 抗コリン作用：精神状態の変化（例：興奮、混乱、無気力など）、安静時洞頻脈、口渇、散瞳、かすみ目、発熱
- 心臓への影響: 高血圧 (早期かつ一過性で治療不要)、頻脈、起立性調節障害および低血圧、不整脈 (心室頻脈および心室細動を含む、最も重篤な結果)、心電図変化 (QRS、QT、および PR 間隔の延長)
- 中枢神経系への影響:失神、発作、昏睡、ミオクローヌス、反射亢進、けいれん、眠気
- 肺への影響：中枢神経抑制による低換気[32]
- 消化器系への影響：腸音の減少または消失、便秘
TCA 過剰摂取の治療法は症状の重症度によって異なります。
まず、経口または経鼻胃管を介して、水とあらかじめ混合した活性炭を投与して患者の胃の除染を行います。活性炭は胃腸管内で薬剤を吸着します（薬剤摂取後 2 時間以内に投与すると最も効果的です）。TCA 中毒の場合、 胃ポンプ、胃洗浄、全腸洗浄、または（トコン誘発性の）嘔吐などの他の除染方法は推奨されません。
代謝性アシドーシスがある場合、英国およびアイルランドの毒物アドバイスデータベースである Toxbase.org では、重炭酸ナトリウムの静脈内注入が推奨されています (TCA はタンパク質に結合しており、酸性度が高い状態では結合が少なくなるため、アシドーシスを逆転させることでタンパク質の結合が増加し、生物学的利用能が低下します。また、ナトリウム負荷は、TCA の Na+ チャネル阻害効果を逆転させるのに役立つ可能性があります)。
インタラクション
TCAは、シトクロムP450（CYP）肝酵素によって高度に代謝される。シトクロムP450を阻害する薬剤（シメチジン、メチルフェニデート、フルオキセチン、抗精神病薬、カルシウム拮抗薬など）は、TCAの代謝を低下させ、血中濃度の上昇とそれに伴う毒性を引き起こす可能性がある。[33]キニジンなどの抗不整脈薬、抗ヒスタミン薬のアステミゾールやテルフェナジン、一部の抗精神病薬など、 QT間隔を延長する薬剤は、心室性不整脈の可能性を高める可能性がある。TCAは、アルコールへの反応や、バルビツール酸や他の中枢神経抑制剤の作用を増強する可能性がある。副作用は、抗ムスカリン作用を持つ他の薬剤によっても増強される可能性がある。
薬理学
TCAの大部分は、セロトニントランスポーター（SERT）とノルエピネフリントランスポーター（NET）を阻害することで主にSNRIとして作用し、これらの神経伝達物質のシナプス濃度を上昇させ、神経伝達を強化します。[34] [35]注目すべきことに、アミネプチンを除いて、TCAはドーパミントランスポーター（DAT）に対する親和性が弱いため、ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）としての有効性は低いです。[34]セロトニンとノルエピネフリンはどちらもうつ病や不安に深く関与しており、それらの活動を促進するとこれらの精神障害に有益な効果があることが示されています。[36]
再取り込み阻害作用に加えて、多くのTCAは5 -HT 2 [37]（5-HT 2A [38]および5-HT 2C [38]）、5-HT 6 [39] 、5-HT 7 [40] 、α 1アドレナリン[37]およびNMDA 受容体[41]に対する拮抗薬として、またシグマ受容体[42]（σ 1 [42]およびσ 2 [43] ）に対する作動薬として高い親和性を有しており、その一部はTCAの治療効果だけでなく副作用にも寄与している可能性がある。[44] TCAはまた、 H 1 [37]およびH 2 [45] [46] ヒスタミン受容体、ならびにムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗親和性が様々であるが典型的には高い。[37]その結果、それらは強力な 抗ヒスタミン薬や抗コリン薬としても作用します。これらの特性は、鎮静効果をもたらすため、特に不安症を併発している抗うつ薬に有益であることが多いです。[47]
すべてではないにしても、ほとんどのTCAはナトリウムチャネルとL型カルシウムチャネルも強力に阻害し、それぞれナトリウムチャネル遮断薬とカルシウムチャネル遮断薬として作用します。[48] [49]前者の性質は、TCAの過剰摂取時に心臓毒性を介して高い死亡率を引き起こす原因です。[50]しかし、これは鎮痛剤としての効能にも関係している可能性があります。[51]
要約すると、三環系抗うつ薬は、NMDA 拮抗作用、オピオイド作用、ナトリウム、カリウム、カルシウムチャネル遮断、セロトニンの再取り込みの阻害、および SHAM (セロトニン、ヒスタミン、アルファ、ムスカリン) 受容体の拮抗薬としての作用を介して作用します。
バインディングプロファイル
様々なTCAといくつかの代謝物の様々な受容体とトランスポーターに対する親和性（Ki、nM）の観点からの結合プロファイルは以下のとおりです。[52]
シグマ受容体を除いて、TCA は受容体の拮抗薬または逆作動薬として、またトランスポーターの阻害剤として作用します。チアネプチンは技術的には TCA ですが、薬理学的に大きく異なるため、このリストに含まれています。
TCAの治療レベルは、一般的に約100～300 ng/mL、または350～1,100 nMの範囲です。[53] 血漿タンパク質結合は通常90%以上です。[53]
化学
TCA は化学構造によって 2 つの主要なグループに分けられ、ほとんどの TCA がこの 2 つのグループに分類されますが、すべての TCA がこの 2 つのグループに分類されるわけではありません。[ 54] [ 55] [ 56]このグループは三環式環系に基づいています。[54] [55] [56]これらは、ジベンゾアゼピン(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン) とジベンゾシクロヘプタジエン(アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ブトリプチリン) です。 [54] [55]環系に基づくマイナーな TCA グループには、ジベンゾキセピン(ドキセピン)、ジベンゾチエピン(ドスレピン)、ジベンゾキサゼピン(アモキサピン) があります。[54] [55]
環系に基づく分類に加えて、TCAは側鎖アミンの置換数に基づいて便利にグループ化することもできます。[56] [57]これらのグループには、第三級アミン（イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、アミトリプチリン、ブトリプチリン、ドキセピン、ドスレピン）と第二級アミン（デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）が含まれます。[56] [57]ロフェプラミンは技術的には第三級アミンですが、主に第二級アミンであるデシプラミンのプロドラッグとして作用するため、第三級アミンよりも第二級アミンにプロファイルが似ています。[57]アモキサピンはTCA側鎖を持たず、したがって第三級アミンでも第二級アミンでもありませんが、共通点が多いため第二級アミンと一緒にグループ化されることがよくあります。[58] 2021年、カタルーニャ生物工学研究所で、（1）芳香族系間の2原子架橋をアゾ基で等量置換し、（2）中心環を開くことにより、三環系薬物のフォトクロミック類似体を設計する新しい方法が開発された。著者らはこの戦略を「暗号アゾ化」と名付けた。[59]
歴史
TCA は、1950 年代初頭の精神薬理学の「爆発的な誕生」の中で開発されました。物語は、1950 年 12 月にローヌ プーランクの主任化学者ポール シャルパンティエが、ローヌ プーランクが 1940 年代に開発した合成抗ヒスタミン剤からクロルプロマジンを合成したことから始まります。 [60]その精神作用は、1952 年にパリの病院で初めて確認されました。広く使用された最初の精神科薬であり、1955 年までに抗精神病薬としてすでにかなりの収益を生み出していました。[61]研究化学者はすぐにクロルプロマジンの他の誘導体の探索を開始しました。
うつ病の治療薬として報告された最初のTCAは、クロルプロマジンのジベンザゼピン類似体でコード名G22355のイミプラミンであった。当初はうつ病の治療を目的としたものではなかった。この薬は躁病効果を誘発する傾向があり、「後に『一部の患者では非常に悲惨な』と表現された」。鎮静剤が躁病を誘発するという逆説的な観察から、うつ病患者を対象にした試験が行われることになった。イミプラミンの最初の試験は1955年に行われ、抗うつ効果に関する最初の報告は1957年にスイスの精神科医ローランド・クーンによって発表された。[62]当時トフラニールとして知られていたガイギーのイミプラミンの試験は、コンスタンツ近郊のミュンスターリンゲン病院で行われた。[61]ガイギーは後にチバガイギーとなり、最終的にはノバルティスとなった。
ジベンザゼピン誘導体は、スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズに譲渡された 1963 年 1 月 22 日発行の米国特許 3,074,931 に記載されています。記載されている化合物は、TCAアミトリプチリンの骨格とは異なる三環式骨格を共有しています。
メルク社は1961年にTCAファミリーの2番目のメンバーであるアミトリプチリン（エラビル）を導入しました。[61]この化合物はイミプラミンとは異なる3環構造を持っています。
社会と文化
娯楽目的の使用
過去30年間に、抗うつ薬の非医療的使用に関する非常に少数の症例が報告されている。[63]米国政府の精神科医薬品の分類によると、TCAは「乱用不可能」であり[64]、一般的に乱用される可能性は低い。[65]しかし、その非定型的な作用機序のため、アミネプチンとチアネプチン（それぞれドーパミン再取り込み阻害とμオピオイド受容体作動薬）は、最も依存性と乱用の可能性が高い2つのTCAである。アミトリプチリン単独[67] [68]、またはメタドンとの併用[66] [69]、または他の薬物依存患者[70] [71]、およびドスレピンとアルコールとの併用[72]、またはメタドン患者[73]の乱用例[66]がいくつか報告されている。
TCA のリスト
セロトニンの再取り込みを優先的に阻害するもの（ノルエピネフリンの少なくとも 10 倍）には、次のものがあります。
- ブトリプチリン† (エバダイン) (比較的弱いセロトニン再取り込み阻害剤)
- クロミプラミン（アナフラニール）
- イミプラミン（トフラニール、ジャニミン、プラミニル）
- トリミプラミン（サーモンチル）（比較的弱いセロトニン再取り込み阻害剤）
ノルエピネフリンの再取り込みを優先的に阻害するもの（セロトニンの少なくとも 10 倍）には、次のものがあります。
- デシプラミン（ノルプラミン、ペルトフレン）
- ジベンゼピン‡ (ノベリル、ビクトリル)
- ロフェプラミン§ (ロモント、ガマニル)
- マプロチリン（ルディオミル） – TCAに分類されることもありますが、TeCAに分類されることの方が多いです。
- ノルトリプチリン（パメロール、アベンチル、ノルプレス）
- プロトリプチリン（ビバクチル）
一方、セロトニンとノルエピネフリンのバランスのとれた再取り込み阻害剤または不特定の阻害剤には以下が含まれます。
- アミトリプチリン（エラビル、エンデップ）
- アミトリプチリンオキシド（アミオキシド、アンビバロン、エクイリブリン）
- アモキサピン（アセンディン） – TeCAに分類されることもあるが、TCAに分類されることがほとんどである。
- デメキシプチリン† (デパロン、チノラン)
- ジメタクリン† (イストニル、イストニル、ミロイストニル)
- ドスレピン§ (プロチアデン)
- ドキセピン（アダピン、シネクアン）
- フルアシジン† (フトラジシン)
- イミプラミノキシド† (イミプレックス、エレプシン)
- メリトラセン§ (デアンシット、ディクセラン、メリキセラン、トラウサブン)
- メタプラミン† (ティマクセル)
- ニトロキサゼピン‡ (シンタミル)
- ノキシプチリン‡ (アゲダル、エルロノン、ノゲダル)
- ピポフェジン‡ (アザフェン/アザフェン)
- プロピゼピン† (デプレシン、ベイグラン)
- キヌプラミン† (ケボプリル、キヌプリル、アデプリム、キヌプリン)
セロトニンまたはノルエピネフリンの再取り込み阻害以外の主なメカニズムを介して作用する TCA は次のとおりです。
- アミネプチン‡ （サーベクター、マノン、ディレクチム） –ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤
- Iprindole † (Prondol、Galatur、Tetran) – 5-HT 2受容体 拮抗薬
- オピプラモール‡ (インシドン、プラモラン、エンシドン、オプリモール) – σ 受容体 アゴニスト
- チアネプチン § (スタブロン、コアキシル、タチノール) – 非定型μオピオイド受容体作動薬
伝説：
- † は、世界中で市場から撤退した製品を示します。
- ‡は、英語が公用語となっている国では入手できない製品を示します。
- § は、米国では入手できないが、オーストラリア、カナダ、英国などの他の英語圏の国では入手できる製品を示します。
- 太字の名前は、英語が公用語である少なくとも 3 か国で入手可能な製品を示します。
参照
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症状は見られなかった...検査で、B さんは自殺願望や自殺意図を否定したが、うつ病治療薬として服用を開始してから 3 年間、1 日 800 mg を超えるアミトリプチリンを服用していたことは認めた。彼女はアミトリプチリンに関連する多幸感を明確に表現し、服用後 30 分ほどで「酔い」を感じ、「麻痺した」ような落ち着きを感じたと述べた。患者はアミトリプチリン依存症になるのではないかと不安を表明し、投薬調整と教育のために入院を希望した。
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処方しました。服用して約 30 分後、彼女は症状の緩和を実感し、その効果は約 2 時間続きました。彼女は用量を増やすことで、これらの効果を強め、最大数時間まで持続できることに気付きました。彼女の「ハイ」な気分は、リラックス感、めまい、満足感から成っていました。これはしばしば、協調運動障害、ろれつが回らない、混乱へと進行しました。時には、彼女は自分がどれくらい摂取したかを忘れ、2g まで摂取することもありました。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名表(MeSH)にある三環系抗うつ薬