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| 5-HT 3受容体拮抗薬 | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 | |
| クラス識別子 | |
| 使用 | 吐き気と嘔吐 |
| ATCコード | A04AA |
| 生物学的標的 | 5-HT 3受容体 |
| 臨床データ | |
| ドラッグス.com | 薬物クラス |
| 消費者レポート | ベストバイドラッグ |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D058831 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
5-HT 3拮抗薬は、非公式に「セトロン」と呼ばれ、迷走神経の末端と脳の特定の領域にあるセロトニン受容体のサブタイプである5-HT 3受容体の受容体拮抗薬として作用する薬物の一種です。過敏性腸症候群の治療に使用されるアロセトロンとシランセトロンの顕著な例外を除き、すべての 5-HT 3拮抗薬は制吐剤であり、吐き気や嘔吐の予防と治療に使用されます。これらは、癌化学療法によって生じる吐き気や嘔吐の抑制に特に効果的であり、この目的のゴールドスタンダードと考えられています。[1]
5-HT3拮抗薬は接尾辞-setronで識別され、[2] WHOの解剖学的治療化学分類システムのコードA04AAに分類されます。
医療用途
5-HT 3拮抗薬は、化学療法誘発性の悪心および嘔吐（CINV）、特にシスプラチンなどの催吐性の高い薬剤によって引き起こされるCINVの予防および治療に最も効果的です。この目的で使用する場合、単独で投与されることもありますが、より一般的には、デキサメタゾンなどのグルココルチコイドと併用されます。化学療法剤の投与直前に静脈内投与されるのが一般的ですが、 [3]経口投与の方が好ましいと主張する著者もいます。[4]アプレピタントなどのNK 1受容体拮抗薬を 併用すると、急性および遅発性のCINVの両方を予防する5-HT 3拮抗薬の有効性が大幅に高まります。[5]
5-HT 3拮抗薬は、必要に応じて放射線誘発性悪心嘔吐 (RINV) および術後悪心嘔吐(PONV)の予防と治療にも適応されます。これらの薬剤は CINV の制御により効果的であり、最大 70% の患者で症状を完全に止め、残りの 30% の患者では症状を軽減しますが、PONV に対する効果は他の薬剤と同等です。
現在の証拠は、5-HT3拮抗薬が乗り物酔いの抑制に効果がないことを示唆している。[ 6 ] [ 7] [8]航空救急隊員の乗り物酔いの治療にオンダンセトロンを用いたランダム化プラセボ対照試験では主観的な改善が示されたが、統計的に有意ではなかった。[9]
利用可能なエージェント
- オンダンセトロンは、1984年頃にグラクソ社によって開発された最初の5-HT 3拮抗薬です。その有効性は1987年に動物モデルで初めて確立され、 [10] [11]その後数年間にわたって広範囲に研究されました。 [12]オンダンセトロンは1991年に米国食品医薬品局によって承認され、それ以来、英国、アイルランド、オーストラリア、カナダ、フランス、ブラジルなど、他のいくつかの国でも入手可能です。2008年現在、オンダンセトロンとグラニセトロンは、米国でジェネリック医薬品として入手できる唯一の5-HT 3拮抗薬。オンダンセトロンは、症状の重症度に応じて、1日に数回投与される場合があります。
- トロピセトロンも1984年に初めて記載されました。 [13]英国、オーストラリア、フランスなどいくつかの国では入手可能ですが、米国では入手できません。トロピセトロンの効果は最大24時間持続するため、1日1回の投与で済みます。
- グラニセトロンは1988年頃に開発されました。 [14]米国、英国、オーストラリアなどの国で入手可能です。臨床試験では、他の5- HT3拮抗薬よりも遅発性CINV（化学療法の初回投与後24時間以上経過してから起こる吐き気や嘔吐）の予防に効果的であることが示唆されています。 [15] 1日1回服用します。
- ドラセトロンは1989年に初めて文献に記載されました。 [16]これはプロドラッグであり、その効果のほとんどは、肝臓で酵素カルボニル還元酵素によって生成される活性代謝物であるヒドロドラセトロンによるものです。ドラセトロンは1997年にFDAに承認され、1日1回投与されます。
- パロノセトロンは、米国市場で入手可能になった最新の5-HT 3拮抗薬です。イソキノリン誘導体であり、遅発性CINVの予防に効果的です。 [17]パロノセトロンは2003年にFDAに承認され、 [18]当初は静脈内投与用でした。大規模な臨床試験で経口投与が遅発性CINVに対するIV使用ほど効果的ではないことが示されたため、2008年8月22日に急性CINVの予防のみを目的とした経口製剤が承認されました。 [19]
- ラモセトロンは、2008年現在、日本と一部の東南アジア諸国でのみ入手可能です。 [20]ラモセトロンは、従来の5-HT3拮抗薬よりも5-HT3受容体への親和性が高く、その効果は2日間持続するため、遅延性CINVに対して非常に効果的です。 [21]動物実験では、ラモセトロンは過敏性腸症候群のような症状にも効果的でした。 [22]
アロセトロンとシランセトロン（後者はソルベイ社が開発したが、FDAの承認は受けていない）は制吐剤ではなく、下痢が主な症状である過敏性腸症候群のサブセットの治療に適応されている。アロセトロンは、虚血性大腸炎などの重篤な副作用が容認できないほど頻繁に発生したため、2000年に米国市場から撤退し、特定の要件を満たす患者に限定されたプログラムを通じてのみ入手可能となっている。[23]
シサプリド、レンザプリド、メトクロプラミドなどの特定の消化管運動促進薬は、正確には5-HT 3拮抗薬ではないが、5-HT 3受容体に対して弱い拮抗作用を示す。ショウガに含まれるジテルペノイドであるガラノラクトンは5 -HT 3拮抗薬であり、ショウガの制吐作用を少なくとも部分的に媒介すると考えられている。[24] [25]ミルタザピンは5-HT 2および5-HT 3拮抗作用を持つ四環系抗うつ薬で、強力な制吐作用も有するが、鎮静作用も強い。研究によると、ミルタザピンは化学療法に伴う吐き気や嘔吐の治療に標準的な治療と同等の効果がある。また、一般的な制吐薬よりも安価で副作用も少なく、その抗うつ特性は癌患者にとってさらなる利益となる可能性がある。[26]ミルタザピンは、その制吐作用により、運動障害である胃不全麻痺 の治療にも使用されている。 [27]ミルタザピンと同様の制吐作用を持つ非定型抗精神病薬であるオランザピンも、化学療法誘発性の吐き気や嘔吐の治療に有望であることが示されている。[26]
副作用
5- HT3拮抗薬の使用に関連する副作用はほとんどなく、最も一般的なものは便秘または下痢、頭痛、めまいです。[28]シクリジンなどの制吐作用のある抗ヒスタミン薬とは異なり、5-HT3拮抗薬は鎮静作用を起こさず、フェノチアジン（プロクロルペラジンなど）が時々引き起こす錐体外路作用も引き起こしません。
5-HT3拮抗薬はすべて、PTおよびQTc間隔の延長や特定の不整脈などの無症候性心電図変化と関連している。[28]これらの副作用の臨床的意義は不明である。
薬理学
作用機序
5-HT 3受容体は、迷走神経 求心性神経、孤束核(STN)、最後野自体など、嘔吐に関与するいくつかの重要な部位に存在します。セロトニンは化学療法剤に反応して小腸の腸クロム親和性 細胞から放出され、迷走神経求心性神経を刺激して (5-HT 3受容体を介して) 嘔吐反射を開始させる可能性があります。5-HT 3受容体拮抗薬は、5-HT 3受容体へのセロトニンの結合を阻害することで嘔吐と吐き気を抑制します。中枢神経系( CNS ) の 5-HT 3受容体はSTNと化学受容器誘発帯(CTZ)に最も高濃度で存在し、5-HT 3拮抗薬はこれらの部位に作用して嘔吐と吐き気を抑制する可能性もあります。[29] 5-HT3拮抗薬は選択性が非常に高く、ドーパミン、ヒスタミン、ムスカリン性アセチルコリン受容体などの他の受容体に対する親和性はほとんどありません。[28]
薬物動態
5-HT3拮抗薬はすべて経口投与後によく吸収され効果を発揮し、[4] [28] 、肝臓でシトクロムP450系の様々なアイソザイムによって代謝される。しかし、これらの酵素を阻害したり誘導したりすることはない。[28]
比較薬理学
5-HT3受容体拮抗薬は作用機序が共通しているにもかかわらず、化学構造が異なり、受容体に対する親和性、用量反応、効果持続期間に違いが見られます。また、代謝方法も異なり、拮抗薬の代謝にはシトクロムP450（CYP）系の異なる成分が優勢です。 [30]
このため、ある拮抗薬に耐性のある患者は、別の拮抗薬から恩恵を受ける可能性がある。シスプラチンとオンダンセトロンまたはトロピセトロンによる治療を受ける患者の活性CYP 2D6アレルの数と嘔吐エピソードの数の間には相関関係がある。複数のアレルを持つ患者は制吐薬に反応しない傾向があり、その逆も同様である。[31]
歴史
5-HT 3受容体拮抗薬の歴史は、1957年にエディンバラ大学のジョン・ガダムとズレイカ・P・ピカレリが2つのセロトニン受容体サブタイプ、M受容体とD受容体（それぞれモルヒネとジベンジリンによって機能が阻害されることからこのように名付けられた）の存在を提唱したときに始まった。[33] 5-HT 3受容体は後にM受容体に対応することがわかった。[34] 1970年代に、ジョン・フォザードはメトクロプラミドとコカインが5-HT 3（5-HT-M）受容体に対する弱い拮抗薬であることを発見した。フォザードとモーリス・ギトスは後に、最初の強力で真に選択的な5-HT 3受容体拮抗薬であるMDL 72222を合成した。[35] [36]メトクロプラミドの制吐効果は、部分的にはそのセロトニン拮抗作用によることが判明した。[30]
フォザードがコカイン類似体を研究していた一方で、サンドスの研究者らは、強力で選択的な5-HT 3受容体拮抗薬ICS 205-930を特定し、そこから初めて市販された選択的5-HT 3受容体拮抗薬オンダンセトロンとグラニセトロンが開発され、それぞれ1991年と1993年に承認された。[35] [37] MDL 72222に関連するいくつかの化合物が合成され、最終的に1994年にトロピセトロン、1997年にドラセトロンが承認された。 [ 37 ] パロノセトロンと名付けられた新しい改良型5-HT 3受容体拮抗薬は、2003年に承認された。[37]選択的5-HT 3受容体拮抗薬 の開発は、吐き気と嘔吐の治療を劇的に改善した。[30] オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロンは現在米国で承認されており、中等度から高度の催吐性を有する化学療法剤による急性嘔吐の制御のための治療の基礎を形成しています。[38]
発達
5-HT 3受容体拮抗薬またはセロトニン拮抗薬は、1990年代初頭に初めて導入され、化学療法で最も広く使用されている制吐剤となった。[29]これらはまた、術後の悪心および嘔吐の治療に対して安全かつ有効であることが証明されている。[30]セロトニン（5-HT）は、腸および中枢神経系全体に広く分布している。腸では、5-HTは主に粘膜の 腸管クロム親和性 細胞に見られる。腸管クロム親和性細胞は、5-HTを放出して内因性（5-HT1Pおよび5-HT 4受容体経由）および外因性（5-HT 3受容体経由）一次求心性神経を活性化する感覚トランスデューサーである。 [ 39]嘔吐を引き起こす悪性疾患の化学療法薬は、腸管のエンテロクロマフィン細胞から大量のセロトニンの放出を引き起こすことがわかっており、セロトニンは腸管と脳幹の5-HT3受容体に作用します。[ 39]
医薬品の設計
実験により、リガンド結合部位は2つの隣接するサブユニットの界面に位置するという証拠が示されている。[40]リガンド結合部位は、主要なリガンド結合サブユニット（主面）からの3つのループ（AC）と、隣接するサブユニット（相補面）からの3つのβストランド（DF）によって形成される。[34] [41]ループAのアミノ酸残基E129は結合ポケットに面しており、5-HTのヒドロキシル基と重要な水素結合を形成する。ループBには、トリプトファンのπ電子密度と5-HTの第一級アミンとの間のカチオン-π相互作用に寄与する重要なトリプトファンリガンド結合残基であるW183が含まれる。ループC残基は、種間での相違のため、げっ歯類とヒトの5-HT 3受容体の異なる薬理作用の候補と考えられてきた。ループ C 内で最も重要な芳香族残基はおそらく Y234 であり、これはリガンド結合ポケット内のループ Bトリプトファンの反対側にあり、リガンド結合に関与している。ループ D と F は実際にはループではなく β ストランドである。ループ D の W90 はリガンド結合に重要であり、拮抗薬は R92 と直接接触する可能性がある。競合拮抗薬グラニセトロンのアザビシクロ環は W183 の近くに位置し、カチオン-π 相互作用を形成する。[42] ループ E 残基 Y143、G148、E149、V150、Q151、N152、Y153、および K154 はグラニセトロン結合に重要である可能性がある。ループ F の構造はまだ明らかにされていないが、W195 と D204 はリガンド結合に重要であると思われる。[34]
第一世代5-HT3受容体拮抗薬の化学構造は、主に3つのクラスに分類できる[30]
第一世代の5-HT 3受容体拮抗薬（オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン）は、催吐性化学療法に対する制吐療法において最も重要な薬剤である。これらは、化学療法後の最初の24時間以内に起こる急性嘔吐の治療に特に効果的である。[38] 新しい薬剤であるパロノセトロンは、薬理学的に異なる、選択性の高い第二世代の5-HT 3受容体拮抗薬である。[44]パロノセトロンは2つの立体中心を持ち、4つの立体異性体として存在する。[44] パロノセトロンは、半減期が長く（40時間）、受容体結合親和性が高い（第一世代拮抗薬と比較した場合）[38] 。
ファーマコフォア
5-HT 3受容体のファーマコフォアは、カルボニル含有結合部分、 芳香族/ヘテロ芳香族環、および塩基性中心の3つの要素で構成されています。カルボニル基は芳香族環と共面にあります。5-HT 3受容体拮抗薬は、プロトン化された形で結合する可能性が高くなります。[45] 5-HT 3受容体結合部位の相同性モデルにさまざまな拮抗薬をドッキングすると、ファーマコフォアモデルとかなりよく一致し、種間で観察された違いを裏付けています。結合ポケット内のグラニセトロンの研究により、グラニセトロンの芳香族環はW183とY234の間にあり、アザビシクロ環はW90とF226の間にあることが明らかになりました。この研究では、グラニセトロンの別のエネルギー的に好ましい位置が、膜に近い、リガンドの結合/解離経路の一部である可能性のある位置で特定されました。グラニセトロンの同様の位置にある代替結合部位が、5- HT3受容体の別の研究で特定されました。[43]
構造活性相関
5-HT 3受容体拮抗薬は同じファーマコフォアを共有している。[43]芳香族部分（好ましくはインドール）、水素結合相互作用が可能な連結アシル基、および塩基性アミン（窒素）は、既知の5-HT 3受容体拮抗薬の重要なファーマコフォア要素とみなすことができる。芳香族結合部位には立体的制限があり、複素環連結基（2つの水素結合を受け入れることができるオキサジアゾール）上では2つの水素結合相互作用が可能であるが、高い親和性のために不可欠なのは1つだけである。塩基性窒素の最適な環境は、それがアザビシクロ系内に制約されている場合であり、橋頭位に窒素があり、第二級アミンがより強力である系で最も高い親和性が観察される。[46] 5-HT3受容体は、荷電アミン上の小さな置換基のみを収容することができ、メチル基が最適である。[43]芳香族結合部位と塩基性アミンとの間の最適距離は 8,4-8,9 Å であり、オキサジアゾールと窒素を 2 炭素結合で隔てるのが最適である。R の置換が増加すると親和性が高まる。[46] 5-HT 3受容体の最も強力な拮抗薬は6 員環芳香族環を持ち、通常は 6,5複素環を持つ。[43]化合物の親油性と 5-HT 3受容体親和性の間には相関関係は見つかっていない。[47] 既知の 5-HT3 拮抗薬のほとんどはエステルまたはアミド誘導体であるため、加水分解を受けやすい可能性があるが、5 員環ヘテロ芳香族環内に水素結合受容体を組み込むことでこれを回避できる可能性がある。[46]
LGIC受容体リガンドの構造活性相関(SAR) 研究は、その構造と機能を調べる上で有益である。低い固有活性 (ia) を持つ拮抗薬様分子は、チャネル開口の頻度とイオン透過性を低下させる。小さな親油性 C5 (R1) (図 5 参照) 置換基は、強力な拮抗作用を持つ化合物をもたらし、これは C5 置換基が受容体の結合領域の狭い疎水性溝に収まる可能性があることを示している。C7 (R2) 置換基と相互作用するアミノ酸残基は、リガンド結合とはほとんど関係がないが、イオンチャネルのゲーティングに大きな役割を果たしているようである。立体的にかさ高い置換基は、ゲーティングアミノ酸残基との相互作用が大きく、立体反発によりイオンチャネルのオープン構造に有利となる。[48]
オンダンセトロンはラセミ化合物であるが、不斉炭素原子の立体化学は5-HT3受容体との相互作用において重要な要素ではない。オンダンセトロンのインドール核の1,7位の縮環により受容体に対する親和性が増加する。[49]
メチル基はR位の塩素と同等の機能を持つようです（図6参照）。カルボニル基は受容体との強い相互作用を担い、結合プロセスに大きく貢献しています。このカルボニル基は隣接する芳香環と完全に共平面にあり、受容体結合構造が柔軟な化合物におけるこの基の最も安定した構造の1つに対応していることが示されています。[45]
研究
2000年に実施された小規模な非盲検試験では、オンダンセトロンが統合失調症患者の抗精神病薬誘発性遅発性ジスキネジアの治療に有効であることが判明した。[50] [51] この研究の患者は、病気の症状の大幅な改善も示した。その後の二重盲検ランダム化比較試験でも、オンダンセトロンをハロペリドールの補助として使用した場合、統合失調症の症状が大幅に改善し、両方の薬を服用した人はハロペリドールによく伴う副作用がより少なかったことが判明した。[52]
参照
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