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高分子構造
インスリン様成長因子( IGF ) は、インスリンと高い配列類似性を持つタンパク質です。IGF は、細胞が生理的環境と通信するために使用する複雑なシステムの一部です。この複雑なシステム (IGF「軸」と呼ばれることが多い) は、2 つの細胞表面受容体( IGF1RとIGF2R )、2 つのリガンド( IGF-1とIGF-2 )、7 つの高親和性IGF 結合タンパク質のファミリー( IGFBP1からIGFBP7 )、および関連するIGFBP分解酵素(総称してプロテアーゼと呼ばれる) で構成されています。
IGF1/GH軸
IGF「軸」は、一般的に成長ホルモン/IGF-1軸とも呼ばれます。インスリン様成長因子1 （一般的にIGF-1またはローマ数字でIGF-Iと呼ばれる）は、主に成長ホルモン（GH）による刺激の結果として肝臓から分泌されます。IGF-1は、正常な生理機能の調節だけでなく、癌を含む多くの病理学的状態にも重要です。IGF軸は、細胞増殖の促進と細胞死（アポトーシス） の抑制に役割を果たすことが示されています。
インスリン様成長因子2（IGF-2、IGF-IIと呼ばれることもある）は、初期の発達に必要な主要な成長因子であると考えられており、 IGF-1の発現は最大成長を達成するために必要である。マウスの遺伝子ノックアウト研究でこれが確認されているが、他の動物はこれらの遺伝子の発現を異なる方法で制御する可能性が高い。IGF-2は主に胎児に作用する可能性があるが、脳、肝臓、腎臓などの臓器の発達と機能にも不可欠である。[1]
循環血中のGHとIGF-1のレベルの変動を引き起こすと考えられる要因には、個人の遺伝的構成、時間帯、年齢、性別、運動状況、ストレスレベル、栄養レベル、ボディマス指数（BMI）、病状、人種、エストロゲン状態、異物摂取などが含まれます。[2] [3] [4]
IGF-1は、神経新生、髄鞘形成、シナプス形成、樹状突起の分岐、神経損傷後の神経保護など、神経発達の調節に関与しています。小児のIGF-I血清レベルの上昇は、 IQの上昇と関連しています。[5]
IGF-1はアポトーシスを制御することで蝸牛の発達を形作ります。IGF-1が不足すると難聴の原因となります。IGF-1の血清レベルは、特に3～5歳頃と18歳（思春期後期）の低身長と聴力低下の相関関係にも関係しています。[6]
IGF受容体
IGF は、 IGF-1 受容体、インスリン受容体、IGF-2 受容体、インスリン関連受容体、およびおそらく他の受容体に結合することが知られています。IGF-1 受容体は「生理的」受容体です。IGF -1 は、インスリン受容体に結合するよりもはるかに高い親和性でこれに結合します。インスリン受容体と同様に、IGF-1 受容体は受容体チロシンキナーゼです。つまり、受容体は特定のチロシンにリン酸分子を追加することでシグナルを送ります。IGF-2 受容体は IGF-2 にのみ結合し、「クリアランス受容体」として機能します。つまり、細胞内シグナル伝達経路を活性化せず、IGF-2 隔離剤としてのみ機能し、IGF-2 シグナル伝達を妨げます。[7]
IGF-1の影響を受ける臓器と組織
IGF-1 受容体は多くの異なる組織型で発現しているため、IGF-1 の効果は多様です。IGF-1 は神経栄養因子として作用し、ニューロンの生存を誘導します。IGF -1 はタンパク質合成を誘導し、筋萎縮を阻止することで、骨格筋 肥大を触媒する可能性があります。IGF-1は軟骨細胞を保護し、骨細胞の活性化と関連しているため、骨の同化因子である可能性があります。高濃度ではインスリン受容体を活性化できるため、インスリンの効果を補完することもできます。[8] IGF-1 受容体は血管平滑筋に見られますが、典型的なインスリン受容体は血管平滑筋には見られません。[9]
IGF結合タンパク質
IGF-1 と IGF-2 は、IGF 結合タンパク質として知られるタンパク質ファミリーによって制御されます。これらのタンパク質は、IGF-1 受容体への結合を阻止することで IGF の作用を阻害するとともに、受容体への送達を助け、IGF の半減期を延長することで IGF の作用を促進するなど、複雑な方法で IGF の作用を調節するのに役立ちます。現在、7 つの IGF 結合タンパク質 (IGFBP1 から IGFBP7) が特徴付けられています。現在、IGFBP が IGF を制御する能力に加えて重要な役割を果たしていることを示唆する重要なデータがあります。IGF-1 と IGFBP-3 は GH 依存性ですが、IGFBP-1 はインスリンによって制御されます。インスリン減少症の間、肝臓からの IGFBP-1 産生は大幅に増加し、一方、生理活性 IGF-1 の血清レベルはインスリンによって増加します。[10]
IGFの影響を受ける疾患
最近の興味深い研究では、インスリン/IGF 軸が老化に重要な役割を果たしていることが示されている。[11] 線虫、ショウジョウバエ、その他の生物は、哺乳類のインスリンに相当する遺伝子がノックアウトされると寿命が延びる。しかし、この発見を哺乳類に関連付けるのはやや難しい。なぜなら、より小さな生物には「インスリン様」または「IGF-1 様」な遺伝子が多数ある（線虫Caenorhabditis elegans [12]では少なくとも 37 個）のに対し、哺乳類ではインスリン様タンパク質は 7 つのメンバー（インスリン、IGF、リラキシン、EPIL、リラキシン様因子）のみで構成されているからである。[13]ヒトのインスリン様遺伝子は、ヒトには複数のインスリン受容体様タンパク質があるため、多少のクロストークはあるものの、明らかに異なる役割を果たしている。より単純な生物は典型的には受容体の数が少ない。例えば、線虫C. elegansにはインスリン様受容体が 1 つしか存在しません。[14]さらに、C. elegansには、グルコース恒常性に反応してインスリンを感知する(ランゲルハンス島)などの特殊な器官がありません。さらに、IGF1 は、 C. elegans幼虫の発育段階であるダウアー形成を引き起こすことで、線虫の寿命に影響を及ぼします。哺乳類には相関関係がありません。したがって、哺乳類の IGF-1 またはインスリンのいずれかが老化を乱すかどうかは未解決の問題ですが、食事制限現象が関連している可能性が示唆されています。[15]
他の研究では、IGFが癌や糖尿病などの疾患において重要な役割を果たしていることが明らかになりつつあり、例えばIGF-1は前立腺癌細胞と乳癌細胞の両方の増殖を刺激することが示されています。研究者の間では、IGF-1がもたらす癌リスクの程度について完全に一致しているわけではありません。[16]
参照
参考文献
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