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| 臨床データ | |
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| 発音 | / m ɛ ˌ d r ɒ k s i p r oʊ ˈ dʒ ɛ s t ər oʊ n ˈ æ s ɪ t eɪ t / me- DROKS -ee-proh- JES -tər-ohn ASS -i-tayt [1] |
| 商号 | デポプロベラ、その他 |
| その他の名前 | MPA、DMPA、メチルヒドロキシ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a604039 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、舌下、筋肉内注射、皮下注射 |
| 薬物クラス | プロゲストーゲン;プロゲスチン;プロゲストーゲンエステル;抗ゴナドトロピン;ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 経口摂取: ~100% [4] [5] |
| タンパク質結合 | 88%（アルブミンに対して）[5] |
| 代謝 | 肝臓（水酸化（CYP3A4）、還元、抱合）[6] [4] [9] |
| 消失半減期 | 経口投与：12～33時間[6] [4] 筋肉内（懸濁液）): 約50日[7] SC（水性懸濁液）: 約40日[8] |
| 排泄 | 尿（抱合体として）[6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.689 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ24Ｈ34Ｏ4 |
| モル質量 | 386.532 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 207～209℃（405～408℉） |
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| （確認する） | |
メドロキシプロゲステロン酢酸塩（MPA ）は、注射剤としてはデポメドロキシプロゲステロン酢酸塩（DMPA）としても知られ、デポプロベラなどのブランド名で販売されており、プロゲスチンタイプのホルモン薬です。 [ 10 ] [4]避妊法として、また更年期ホルモン療法の一部として使用されます。 [10] [4]また、子宮内膜症、異常子宮出血、性的倒錯、および特定の種類の癌の治療にも使用されます。[10]この薬は、単独でも、エストロゲンとの併用でも使用できます。[11] [12]経口摂取、舌下投与、または筋肉や脂肪への注射によって使用されます。[10]
一般的な副作用には、月経不順、腹痛、頭痛などの月経障害がある。[10]より深刻な副作用には、骨粗鬆症、血栓、アレルギー反応、肝臓障害などがある。[10]胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中の使用は推奨されない。[10] MPAは人工プロゲストーゲンであり、プロゲステロンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体を活性化する。[4]また、アンドロゲン活性と弱いグルココルチコイド活性も有する。プロゲストーゲン活性のため、MPAは体内のゴナドトロピンの放出を減少させ、性ホルモンレベルを抑制することができる。[13]排卵を防ぐことで避妊法として機能する。[10]
MPAは1956年に発見され、1959年に米国で医療用に導入されました。[14] [15] [10]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[16] MPAは、更年期ホルモン療法やプロゲスチンのみの避妊薬で最も広く使用されているプロゲスチンです。[17] [18] DMPAは、100か国以上で長期作用型避妊薬として使用することが承認されています。[19] [20] 2021年には、米国で238番目に処方されている薬となり、100万回以上の 処方がありました。[21] [22]
医療用途
MPA の最も一般的な用途は、女性の妊娠を防ぐための長期作用型プロゲストーゲン単独注射避妊薬としての DMPA の形態です。比較的高用量で使用して排卵を防ぐと、非常に効果的な避妊薬になります。また、MPA は、ほてり、膣萎縮、骨粗鬆症などの更年期症状の治療と予防のために、閉経後女性の更年期ホルモン療法でエストロゲンと組み合わせて使用されます。[4] MPA は、子宮が完全な女性に対する長期間の無拮抗エストロゲン療法によって誘発される子宮内膜増殖症や癌を予防するために、更年期ホルモン療法で特に使用されます。[4] [23]避妊や更年期ホルモン療法に加えて、MPA は月経困難症、無月経、子宮内膜症などの婦人科疾患や月経障害の治療にも使用されます。[24]他のプロゲスチンとともに、MPAは経口プロゲストーゲン療法を可能にするために開発されました。なぜなら、プロゲステロン（人体で生成されるプロゲストーゲンホルモン）は、微粉化プロセスが開発され、医薬品製造の観点から実現可能になるまで、何十年も経口摂取できなかったからです。[25]
DMPAは男性の性欲を減退させ、性的倒錯や性欲過剰のある人、有罪判決を受けた性犯罪者などの不適切または望まない性行動を制御するための化学的去勢の一形態として使用されている。[26] [27] DMPAは前立腺肥大症の治療や癌患者の緩和的食欲増進剤としても使用されており、高用量（1日800 mg）では子宮内膜癌、腎臓癌、乳癌などの特定のホルモン依存性癌の治療に使用されている。[28] [29] [30] [31] [32] MPAはプロゲスチン作用と機能的抗アンドロゲン作用のため、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法にも処方されている。[33]思春期早発症の子供の思春期を遅らせるために使用されているが、思春期を完全に抑制することはできないため、この目的には不十分である。[34] DMPAの高用量投与は多毛症の治療にも確実に効果があると報告されている。[35]
MPAはてんかん治療薬としては使用されていないが、発作の頻度を減らすことがわかっており、抗てんかん薬との相互作用はない。MPA は血液凝固を妨げず、鎌状赤血球貧血の女性の血液パラメータを改善するようである。同様に、MPA は肝臓 代謝に影響を与えないようであり、原発性胆汁性肝硬変および慢性活動性肝炎を改善する可能性がある。MPA を服用している女性は、薬を服用し始めて間もなく出血を経験することがあるが、通常は医療介入を必要とするほど深刻ではない。長期間使用すると、無月経(月経の欠如) や月経不順が起こる可能性があり、これは大きな不満の原因となるが、どちらも鉄欠乏症や骨盤内炎症性疾患のリスクの改善につながる可能性があり、薬の服用中止にはつながらないことも多い。[29]
避妊
| デポメドロキシプロゲステロン酢酸塩（DMPA） | |
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| 背景 | |
| タイプ | ホルモン |
| 初回使用 | 1969年[36] |
| 商号 | Depo-Provera、Depo-SubQ Provera 104、他 |
| AHFS / Drugs.com | デポプロベラ |
| 失敗率（初年度） | |
| 完璧な使用 | 0.2% [37] |
| 一般的な用途 | 6% [37] |
| 使用法 | |
| 持続効果 | 3か月 （12～14週間） |
| 可逆性 | 3～18か月 |
| ユーザーリマインダー | 最大間隔は3か月弱 |
| クリニックレビュー | 12週間 |
| 利点と欠点 | |
| 性感染症予防 | いいえ |
| 生理不順 | 特に初回注射では頻繁に出血する可能性がある |
| 期間のメリット | 通常、2回目の注射から生理は来ません |
| 利点 | ピルの服用コンプライアンスが低い場合に特に有効です。 子宮内膜がんのリスクが軽減されます。 |
| リスク | 骨密度の低下（中止後に回復する可能性がある） |
| 医療記録 | |
| 家族を持つつもりの方には、より確実に妊娠を再開できるよう、代替方法（例： POP ）への切り替えを 6 か月前に提案します。 | |
DMPAは、デポプロベラやデポサブQプロベラ104などのブランド名で、女性の妊娠を防ぐための長期持続性プロゲストーゲン単独注射避妊薬としてホルモン避妊に使用されています。 [38] [39]筋肉内または皮下注射で投与され、数ヶ月にわたってゆっくりと放出される長期持続性デポを形成します。生理周期の最初の5日後に投与した場合、効果が出るまでに1週間かかりますが、生理周期の最初の5日間に投与した場合はすぐに効果があります。1年目の失敗率は約0.3％と推定されています。[40]
効果
トラッセルは、 DMPAの完全使用における初年度の失敗率を7つの臨床試験の失敗率の平均として0.3%と推定した。 [40] [41]臨床試験では、注射後14週間または15週間以内（つまり、次の注射まで1週間または2週間以内）と定義されたDMPAの実際の使用期間中の有効性を測定したため、完全使用とみなされた。
2004年以前、トラッセルのDMPAの典型的な使用失敗率は、彼の完全な使用失敗率と同じ0.3％でした。[42]
- DMPA 推定の典型的な使用における初年度の故障率 = 0.3%:
- 避妊技術、第16改訂版（1994年）[43]
- 避妊技術、第17改訂版（1998年）[44]
- 1998年にFDAが現在の統一避妊ラベルガイドラインとして採用した[45]
2004年、トラッセルは1995年のNSFGの失敗率を使用して、DMPAの典型的な使用失敗率を0.3％から3％に（10倍）増加させました。 [40] [41]
- DMPA 推定の典型的な使用における初年度の故障率 = 3%:
- 避妊技術、第18改訂版（2004年）[40]
- 避妊技術、第19改訂版（2007年）[46]
トラッセルは、1995 年の NSFG 失敗率を、当時新たに利用可能になった他の 2 つの長期避妊薬、ノルプラントインプラント (2.3%) とパラガード銅 T 380A IUD (3.7%) の一般的な使用失敗率として使用しなかった。これらの薬は (DMPA と同様に) 臨床試験よりも 1 桁以上高かった。ノルプラントとパラガードは使用者のミスを許さないため、トラッセルは、1995 年の NSFG 失敗率がはるかに高かったのは、妊娠時に避妊薬を過剰に報告して生児を出産したためだとした。[40] [47] [41]
利点
DMPAには多くの利点とメリットがある: [48] [49] [39] [50]
- 妊娠を防ぐのに非常に効果的です。[要出典]
- 12 週間ごとに注射します。唯一の継続的な処置は、12 週間ごとにその後のフォローアップ注射を予約し、副作用を監視して医療処置が必要ないことを確認することです。[引用が必要]
- エストロゲンなし。深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳卒中、心筋梗塞のリスク増加なし。[要出典]
- 薬物相互作用は最小限です（他のホルモン避妊薬と比較して）。[要出典]
- 子宮内膜がんのリスク低下。DMPAは子宮内膜がんのリスクを80%低下させます。[51] [52] [53] DMPA使用者の子宮内膜がんのリスク低下は、プロゲストーゲンの子宮内膜に対する直接的な抗増殖作用と、卵胞発育の抑制によるエストロゲンレベルの間接的な低下の両方によるものと考えられています。[54]
- 鉄欠乏性貧血、骨盤内炎症性疾患（PID）、子宮外妊娠のリスクが減少する。[55] [56]
- 子宮内膜症の症状が軽減されます。
- 原発性月経困難症、排卵痛、機能性卵巣嚢胞の発生率が低下します。
- てんかん患者の発作発生率の減少。さらに、他のほとんどのホルモン避妊薬とは異なり、DMPAの避妊効果は酵素誘導性抗てんかん薬の影響を受けません。[57]
- 鎌状赤血球症の女性における鎌状赤血球危機の発生率と重症度が減少した。 [39]
英国保健省は、 2005年10月の国立医療技術評価機構のガイドラインに従い、2008年以来、特に若者を対象に、長期作用型可逆性避妊薬の使用を積極的に推進してきました。 [58] [59]これらの避妊方法に関するアドバイスは、2009年の品質と成果の枠組みにおけるプライマリケアの「優れた実践」に含まれています。[60]
比較
バイオアイデンティカルホルモン療法の支持者は、プロゲステロンはMPAに比べて副作用が少なく、生活の質が向上すると信じている。[61]この見解の根拠は疑問視されている。MPAは経口摂取した場合によりよく吸収され、消失半減期がはるかに長いため血中濃度がより安定する[62]が、乳房の痛みが強くなり、膣出血が散発的になる可能性がある。[61]子宮内膜増殖症を抑制する能力において2つの化合物に違いはなく、[61]どちらも肺塞栓症のリスクを高めることはない。[63]安全性と優位性について明確な結論を出すために、2つの薬剤を直接比較した試験は十分に行われていない。[25]
利用可能なフォーム
MPAは、2.5、5、10 mgの経口 錠剤、筋肉内注射用の150 mg/mL（1 mL）または400 mg/mL（2.5 mL）の微結晶 水性懸濁液、および皮下注射用の104 mg（160 mg/mLの0.65 mL）の微結晶水性懸濁液の形で単独で入手可能である。[64] [65]また、100、200、250、400、500 mgの経口錠剤、500および1,000 mgの経口懸濁液、および筋肉内注射用の50 mg/mL微結晶水性懸濁液としても販売されている。[ 66] [67]筋肉内注射用の100 mg/mL微結晶水性懸濁液も以前に利用可能であった。[64] MPAは、単剤製剤に加えて、閉経期ホルモン療法で使用するために結合型エストロゲン（CEE）、エストラジオール、エストラジオールバレレートと併用した経口錠剤の形で利用可能であり、また、微結晶水性懸濁液中のエストラジオールシピオネートと併用した注射用避妊薬として利用可能である。[11] [12] [64] [19]
デポプロベラは、筋肉内注射で投与される 150 mg の DMPA 微結晶水性懸濁液のブランド名です。この注射は、大腿部、臀部、または三角筋に年に 4 回 (11 ～ 13 週ごと) 注射する必要があり、最初の注射後すぐに妊娠を予防します。[68]デポサブク プロベラ 104 は、オリジナルの筋肉内 DMPA のバリエーションであり、代わりに皮下注射で投与される水性懸濁液中の 104 mg 微結晶用量です。オリジナルの筋肉内 DMPA 製剤に含まれる MPA の 69% が含まれています。腹部または大腿部のどちらかで、筋肉ではなく皮膚のすぐ下に薬剤を挿入するより小さな注射針を使用して注射できます。この皮下注射は、オリジナルの筋肉内 DMPA と同じ利点をすべて維持しながら、DMPA の副作用を軽減すると主張しています。
禁忌
MPAは、健康リスクが許容できないため、または以下の場合には適応とならないため、通常は推奨されません。[69] [70]
理論的または実証済みのリスクが通常 DMPA を使用する利点を上回る状況:
- 動脈性 心血管疾患の複数の危険因子
- 現在深部静脈血栓症または肺塞栓症がある
- DMPA 使用中の前兆を伴う片頭痛
- 重篤な状態が疑われる原因不明の膣出血を評価する前に
- 乳がんの病歴があり、5年間は現在の病気の兆候がない
- 活動性肝疾患：（急性ウイルス性肝炎、重度の非代償性肝硬変、良性または悪性の 肝腫瘍）
- エストロゲン欠乏症およびHDLレベルの低下により理論的には心血管疾患のリスクが増加する懸念事項:
- 血管疾患を伴う高血圧
- 虚血性心疾患の現状と病歴
- 脳卒中の既往歴
- 20年以上糖尿病を患っている、または腎症、網膜症、神経障害、血管疾患を患っている
DMPA を使用すると許容できない健康リスクが生じる状況:
- 現在または最近の乳がん（ホルモン感受性腫瘍）
使用が適応とならず、使用を開始すべきでない条件:
MPAは初潮前や手術前、手術後の回復期に使用することは推奨されません。[71]
副作用
女性の場合、MPA の最も一般的な副作用は、ニキビ、月経量の変化、眠気であり、妊婦が服用すると先天異常を引き起こす可能性があります。その他の一般的な副作用には、乳房の圧痛、顔の毛の増加、頭皮の毛の減少、寝つきの悪さや眠りの継続の悪さ、腹痛、体重の減少または増加などがあります。[24]女性の場合、MPA の副作用として性欲減退が報告されています。 [72] DMPA は月経出血に影響を与える可能性があります。1 年間使用した後、女性の 55% が無月経(月経が来ない) を経験し、2 年後にはその割合は 68% に上昇します。使用開始後最初の数か月で、「不規則または予測できない出血または点状出血、またはまれに重度の出血または持続的な出血」が報告されました。[73] MPA はビタミン B 12欠乏症とは関連がないようです。[74] DMPA による体重増加に関するデータも同様に一貫性がありません。[75] [76]
乳がんの治療に高用量の MPA を使用すると、体重増加や糖尿病の悪化、浮腫（特に顔面）の悪化を引き起こす可能性があります。副作用は 5 週間でピークに達し、用量を減らすと軽減されます。頻度の低い副作用には、血栓症（これが本当にリスクであるかどうかは明らかではありませんが、否定することはできません）、排尿痛、頭痛、吐き気、嘔吐などがあります。男性のアンドロゲン除去療法として使用された場合、より頻繁に報告される症状には、性欲減退、インポテンツ、射精量の減少、および 3 日以内に化学的去勢があります。極めて高用量（避妊ではなくがんの治療に使用される）では、MPA は副腎抑制を引き起こし、炭水化物代謝を妨げる可能性がありますが、糖尿病を引き起こすことはありません。[29]
注射による避妊法として使用した場合、生殖能力の回復は遅れる。生殖能力が回復するのは平均して最後の注射から9～10か月で、太りすぎや肥満の女性の場合はさらに時間がかかる。最後の注射から18か月後までに、生殖能力は他の避妊法を以前使用していた場合と同じになる。[48] [49]プロゲストーゲンにさらされた 胎児は、特にMPAを注射による長期避妊法として使用した場合、性器異常、低出生体重、子宮外妊娠の増加の割合が高いことがわかっている。タイの貧困女性の偶発妊娠に関する研究では、妊娠中にDMPAにさらされた乳児は低出生体重のリスクが高く、生後1年以内に死亡する確率が通常より80%高いことがわかった。[77]
気分の変化
MPAのようなプロゲスチンにはうつ病や気分の変化を引き起こす可能性があるという懸念があり、そのため一部の臨床医や女性は使用をためらっています。[78] [79]しかし、広く信じられていることとは反対に、ほとんどの研究ではプロゲスチンはうつ病や不安などの有害な心理的影響を引き起こさないことが示唆されています。[78]プロゲスチンベースの避妊とうつ病の関係についての2018年の系統的レビューには、DMPAに関する3つの大規模な研究が含まれており、DMPAとうつ病の間に関連性は報告されていません。[80] 2003年のDMPAのレビューによると、発表された臨床研究の大部分はDMPAがうつ病に関連していないことを示しており、全体的なデータは、この薬が気分に大きな影響を与えないという考えを支持しています。[81]
これまでにMPAとうつ病の関係を評価した最大規模の研究では、3,900人以上の女性が最長7年間DMPAで治療され、うつ病の発症率は1.5％と低く、うつ病による治療中止率は0.5％でした。[80] [38] [82]この研究にはうつ病に関するベースラインデータは含まれておらず、[82]この研究におけるうつ病の発症率のため、FDAはDMPAのパッケージラベルに、うつ病の女性は注意深く観察されるべきであり、うつ病が再発した場合はDMPAを中止すべきである旨を記載することを義務付けました。[80]その後、1年間にわたってDMPA治療を受けた495人の女性を対象にした研究では、継続使用者全体の平均うつ病スコアが7.4から6.7（9.5%減）にわずかに減少し、ベースラインでうつ病スコアが最も高かったグループの5分位では15.4から9.5（38%減）に減少したことが明らかになりました。[82]この研究や他の研究結果に基づいて、DMPAは実際にはうつ病のリスクを高めたり、既存のうつ病の重症度を悪化させたりしないというコンセンサスが形成され始めました。[76] [82] [38]
ホルモン避妊のためのDMPAの場合と同様に、閉経後女性2,763名を対象に、更年期ホルモン療法の一環として、経口CEE 0.625 mg/日と経口MPA 2.5 mg/日またはプラセボを36か月間投与した心臓とエストロゲン/プロゲスチン補充研究（HERS）では、うつ症状に変化は見られませんでした。[83] [84] [85]しかし、いくつかの小規模な研究では、MPAのようなプロゲスチンがうつ病に対するエストロゲンの有益な効果を打ち消す可能性があると報告されています。[78] [4] [86]
長期的な影響
女性の健康イニシアチブでは、経口CEEとMPAの併用とプラセボとの比較調査が行われた。この研究は、全死亡率はホルモン療法の影響を受けなかったものの、更年期ホルモン療法の利点（股関節骨折、大腸がん、子宮内膜がん、その他すべての死亡原因のリスク低下）が、冠状動脈性心疾患、乳がん、脳卒中、肺塞栓症のリスク増加によって相殺されるという、これまで予想されていなかったリスクが発見されたため、途中で中止された。 [ 87 ]
MPA は CEE と併用すると、乳がん、認知症、眼内血栓のリスク増加と関連付けられています。MPA は一般にエストロゲンと併用すると心血管疾患のリスクを高める可能性があり、CEE も服用している閉経後女性が使用した場合、その関連性はさらに強くなります。これらの予期せぬ相互作用のため、女性の健康イニシアチブ研究は更年期ホルモン療法の追加リスクのために早期に終了し、[88]ホルモン療法の新規処方と更新処方の両方が劇的に減少しました。[89]
DMPA使用者を対象とした長期研究では、乳がんの全体的なリスクはわずかに上昇するか、まったく上昇しないことが判明しています。しかし、研究対象集団では、35歳未満の最近の使用者（過去4年間にDMPAを使用した人）において、複合経口避妊薬の使用で見られるリスクと同様に、乳がんのリスクがわずかに上昇することが示されました。[73]
血栓
複数の研究において、閉経前女性においてプロゲストーゲン単独の避妊法として使用された場合、 DMPAは静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高いことが示されています。 [90] [91] [92] [93] VTEの発生率の増加は2.2倍から3.6倍の範囲です。[90] [91] [92] [93] DMPAは凝固因子や線溶因子にほとんどまたは全く影響を及ぼさないため、DMPAによるVTEのリスク上昇は予想外であり、[ 94] [95]プロゲストーゲン自体は通常、血栓症のリスクを高めません。[91] [92] DMPAによる発生率の高さは、VTEのリスクが高いと考えられる女性にDMPAが優先的に処方されていることを反映していると主張されています。[91]あるいは、MPAはプロゲスチンの中ではVTEリスクの点で例外である可能性がある。[96] [97] [98] 2018年のメタアナリシスでは、MPAは他のプロゲスチンよりも2.8倍高いVTEリスクと関連していると報告されている。[97] MPAのグルココルチコイド活性がVTEのリスクを高める可能性がある。 [4] [99] [98]
骨密度
DMPA は、特に高用量でエストロゲンなしで使用すると、閉経前の女性および男性の骨密度を低下させる可能性がありますが、何年も使用した後でも正常レベルに戻るようです。
2004年11月17日、米国食品医薬品局は、骨密度の低下による潜在的な悪影響があることを示す黒枠警告をラベルに表示しました。 [100] [101]一時的な骨密度の低下を引き起こしますが、ほとんどの女性は使用を中止すると骨密度が完全に回復します。[75]世界保健機関（WHO）は、使用を制限しないように推奨しています。[102] [103]米国産科婦人科学会は、特に青少年の場合、他の避妊方法を使用した場合や避妊方法を使用しない場合の意図しない妊娠の既知の悪影響と、BMDへの潜在的な悪影響を比較検討する必要があると指摘しています。
3つの研究では、DMPAの使用を中止すると骨密度の減少は回復可能であることが示唆されている。 [104] [105] [106]他の研究では、DMPAの使用が閉経後の骨密度に与える影響は最小限であることが示唆されている。 [107]これはおそらく、DMPA使用者は閉経時に骨密度の減少が少ないためであると考えられる。[108]骨量がピークに達した後の使用は、骨代謝の増加と関連しているが、骨密度の低下は伴わない。[109]
FDAは、骨密度の減少を懸念して、実行可能な代替避妊法がない限り、DMPAを2年以上使用しないことを推奨しています。[101]しかし、アメリカ産科婦人科学会（ACOG）の2008年の委員会意見では、骨密度の減少を懸念しても、2年以上DMPAの処方や使用継続を妨げてはならないと医療従事者にアドバイスしています。[110]
HIVリスク
DMPA使用者のHIV感染リスクについては不確実性があり、DMPAを使用する女性のHIV感染リスクが増加することを示唆する観察研究もあれば、そうではないことを示唆する研究もある。[111]世界保健機関は2012年2月と2014年7月に声明を発表し、HIV感染リスクが高い女性に対するDMPAの使用について制限なし（避妊の医学的適格性（MEC）カテゴリー1）の推奨を変更する根拠となるデータはないとした。[112] [113]サハラ以南アフリカでの観察研究のメタ分析2件が2015年1月に発表された。[114]それらによると、DMPA使用者はホルモン避妊薬を使用しない場合に比べてHIV感染リスクが1.4～1.5倍増加することが判明した。[115] [116] 2015年1月、英国産科婦人科学会の性と生殖に関する医療学部は、英国ではHIV感染の「リスクが高い」女性であってもDMPAの使用を勧めない理由はないと再確認する声明を発表した。[117] 2015年秋に発表されたDMPA使用者のHIV感染リスクに関する系統的レビューとメタアナリシスでは、「疫学的および生物学的証拠により、DMPAが男性から女性へのHIV感染リスクを大幅に高めるという説得力のある主張が成り立っている」と述べられている。[118] 2019年、ランダム化比較試験でDMPAの使用とHIVの間に有意な関連性は認められなかった。[119]
母乳育児
MPA は授乳中の母親も使用できます。出産直後に投与すると大量出血の可能性があるため、出産後 6 週間まで延期するのが最善です。授乳中でない場合は、5 日以内に使用できます。ある研究では、「出生体重や先天異常の発生率に大きな違いはない」ことと、「DMPA を含む母乳による感染症に対する免疫の大きな変化はない」ことが示されましたが、母親が出産後 2 日目に DMPA を開始した赤ちゃんのサブグループでは、生後 1 年間に感染症で医師の診察を受ける頻度が 75% 高くなりました。[120]
より長期にわたる追跡調査によるより大規模な研究では、「妊娠中または授乳中のDMPAの使用は、子供の長期的な成長と発達に悪影響を与えない」という結論が出ている。この研究ではまた、「妊娠中および授乳中にDMPAにさらされた子供は、身長が最適に成長しないリスクが高まった」が、「多重ロジスティック回帰分析による社会経済的要因の調整後、DMPAにさらされた子供の成長障害のリスクは増加しなかった」と指摘している。この研究ではまた、10歳以上の子供がほとんど観察されなかったため、DMPAへの曝露が思春期に与える影響についてはさらなる研究が必要であると指摘している。[121]
過剰摂取
MPAは、経口投与で1日最大5,000 mg、筋肉内注射で1日最大2,000 mgの「大量」投与で研究されてきたが、忍容性や安全性に関する重大な問題は報告されていない。[122] [123] [124]注射用MPA（デポプロベラまたはデポサブクプロベラ104）の米国食品医薬品局（FDA）製品ラベルには過剰摂取について記載されていない。 [7] [8]経口MPA（プロベラ）のFDA製品ラベルには、エストロゲンとプロゲスチンの過剰摂取により、吐き気や嘔吐、乳房の圧痛、めまい、腹痛、眠気、疲労、消退出血が起こる可能性があると記載されている。[6]ラベルによると、過剰摂取の治療は、MPA療法の中止と対症療法でなければならない。[6]
インタラクション
MPAは、更年期障害の治療にCEEと併用すると、乳がん、認知症、血栓のリスクを高めます。[71]避妊薬として使用される場合、MPAは通常他の薬剤と相互作用しません。乳がんの転移を治療するためにMPAとアミノグルテチミドを併用すると、うつ病が増加すると報告されています。[29]セントジョーンズワートは代謝を促進するため、避妊薬としてのMPAの有効性を低下させる可能性があります。[71]
薬理学
薬力学
MPA はプロゲステロン、アンドロゲン、グルココルチコイド受容体(それぞれ PR、AR、GR)のアゴニストとして作用し[5] 、これらの受容体をそれぞれ約 0.01 nM、1 nM、10 nM のEC 50値で活性化します。 [125]エストロゲン受容体に対する親和性はごくわずかです。[5]この薬剤はミネラルコルチコイド受容体に対する親和性が比較的高いですが、それにもかかわらず、ミネラルコルチコイドまたは抗ミネラルコルチコイド活性はありません。[4] PR と AR を活性化する MPA の固有活性は、それぞれプロゲステロンとジヒドロテストステロン(DHT)の活性と少なくとも同等であると報告されており、これらの受容体の完全なアゴニストであることを表しています。[126] [127]
プロゲステロン活性
MPAはプロゲステロン受容体の強力な作動薬で、プロゲステロンと同様の親和性および有効性を有する。[128] MPAとその脱アセチル化類似体メドロキシプロゲステロンは両方ともPRに結合して作動させるが、比較するとMPAは約100倍高い結合親和性および転写活性化能を有する。 [128]そのため、MPAとは異なり、メドロキシプロゲステロンは臨床的には使用されていないが、獣医学ではいくらか使用されている。[129]排卵を抑制するために必要なMPAの経口投与量（すなわち、有効な避妊投与量）は10mg/日であるが、5mg/日ではすべての女性の排卵を抑制するのに十分ではなかった。[130]したがって、過去に経口避妊薬に使用されたMPAの投与量は1錠あたり10mgであった。[131] MPAと比較すると、排卵を抑制するために必要なプロゲステロンの投与量は1日300mgであるのに対し、19-ノルテストステロン誘導体のノルエチステロンとノルエチステロンアセテートの投与量は0.4～0.5mg/日に過ぎない。[132]
DMPAのようなプロゲストーゲン単独の避妊薬の作用機序は、プロゲストーゲンの活性と用量に依存する。DMPAなどの高用量のプロゲストーゲン単独の避妊薬は、主な作用機序として卵胞の発育を抑制し、排卵を防ぐ。 [133] [134]プロゲストーゲンは、視床下部によるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）放出の脈動頻度を低下させ、それが下垂体前葉による卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）の放出を減少させる。FSHレベルの低下は卵胞の発育を抑制し、エストラジオールレベルの上昇を防ぐ。プロゲストーゲンの負のフィードバックと、 LH放出に対するエストロゲンの正のフィードバックの欠如は、LHサージを防ぐ。卵胞発育の抑制とLHサージの欠如は、排卵を防ぐ。[48] [49]すべてのプロゲストーゲン含有避妊薬の二次的な作用機序は、頸管粘液の変化による精子の侵入の阻害である。[135] DMPA使用中の卵巣機能の阻害は、子宮内膜の菲薄化と萎縮を引き起こす。子宮内膜のこれらの変化は、理論的には着床を妨げる可能性がある。しかし、DMPAは排卵と精子の侵入を阻害する効果が高いため、受精の可能性はごくわずかである。DMPAの作用機序として着床の阻害を支持するデータは存在しない。[135]
抗ゴナドトロピン作用および抗コルチコトロピン作用
MPAは十分な用量で視床下部‐下垂体‐副腎（HPA）軸と視床下部‐下垂体‐性腺（HPG）軸を抑制し、ゴナドトロピン、アンドロゲン、エストロゲン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、コルチゾール、および性ホルモン結合グロブリン（SHBG）のレベルを低下させます。[13] MPAのHPG軸に対する抑制効果は、下垂体のPRとARの両方の活性化によって媒介されているという証拠があります。[156] [157]アンドロゲンレベルに対する効果により、MPAは強力な機能的抗アンドロゲン効果を生み出すことができ、男児の思春期早発症や男性の性欲亢進などのアンドロゲン依存性疾患の治療に使用されます。[158]さらに、この薬はエストロゲンレベルも抑制するため、MPAは同様に強力な機能的抗エストロゲン効果を発揮し、少女の思春期早発症や女性の子宮内膜症などのエストロゲン依存性疾患の治療に使用されています。エストロゲンレベルが低いため、エストロゲンなしでMPAを使用すると、骨密度の低下やエストロゲン欠乏の他の症状を引き起こすリスクがあります。[159]
経口MPAは、男性のテストステロン値を、20 mg/日の投与量で約30%（831 ng/dLから585 ng/dLへ）、60 mg/日の投与量で約45～75%（平均60%、150～400 ng/dLへ）抑制することが分かっており、[160] [161] [162]、100 mg/日の投与量で約70～75%（832～862 ng/dLから214～251 ng/dLへ）抑制することが分かっています。[163] [164]エストロゲンと併用した経口MPA 2.5～30 mg/日の投与量は、トランスジェンダー女性のテストステロン値を抑制するために使用されています。[165] [166] [167] [168] [169] [170]良性前立腺肥大症の男性に対する注射用MPAの研究では、1回150 mgの投与で7日以内にテストステロン値が男性去勢レベル（<58 ng/dL）に抑制され、去勢レベルのテストステロンが3か月間維持されたと報告されています。 [171]非常に高用量の筋肉内MPA、150～500 mg /週（ただし最大900 mg /週）を投与すると、同様にテストステロン値が100 ng/dL未満に抑制されると報告されています。[160] [172]性的倒錯の男性におけるテストステロン抑制のための筋肉内MPAの典型的な初期投与量は、週400または500 mgです。[160]
アンドロゲン活性
MPAはARの強力な完全作動薬である。そのAR活性化は、その抗ゴナドトロピン作用および乳がんに対する有益な作用において重要かつ主要な役割を果たす可能性がある。[156] [173] [174]しかし、MPAは一部の女性にニキビや多毛症などのアンドロゲン性の副作用を引き起こす可能性があるが、 [175] [176]実際、おそらくアンドロゲンレベルに対する抑制作用によるものであるが、MPAは多毛症の女性の既存の症状の改善に一般的に非常に効果的であると報告されている。[177] [178]しかし、MPAは思春期早発症の子供にアンドロゲン作用を引き起こすことが確認されている。[179] MPAはARに高い親和性で結合してARを活性化し、この作用が多くの生理学的および治療的効果において潜在的に重要な役割を果たしているにもかかわらず、MPAに男性化作用が一般的にない理由は完全には明らかではない。しかし、MPAは、ジヒドロテストステロン（DHT）などの他の受容体作動薬と比較して、ARと異なる方法で相互作用することがわかっています。 [126]この違いの結果、MPAはDHTと同様の親和性と固有活性でARに結合しますが、同等の遺伝子転写誘導には約100倍の濃度が必要であり、同時に、どの濃度でもDHTなどの通常のアンドロゲンの転写活性を拮抗させないようです。[126]したがって、これがMPAがアンドロゲン性副作用を引き起こす傾向が低いことを説明できるかもしれません。[126]
MPAは、メゲストロール酢酸エステルや19-ノルテストステロン誘導体などの他の弱いアンドロゲン性プロゲスチンと同様に、肝臓タンパク質合成に対して弱いアンドロゲン性作用を示します。[4] [9]エストロゲン誘発性のトリグリセリドやHDLコレステロール値の上昇に拮抗することはありませんが、DMPAを隔週で投与すると、HDLコレステロール値が低下する可能性があります。[4]さらに、MPAは肝臓による性ホルモン結合グロブリン（SHBG）産生を抑制することがわかっています。[9] [180] [181]経口で10 mg/日のMPAの投与量では、経口で4 mg/日のエストラジオールバレレートを服用している女性の循環SHBGレベルが14～18％低下することがわかっています。[9]逆に、2.5 mg/日の経口MPAと様々な経口エストロゲンを併用した研究では、MPAがエストロゲン誘発性のSHBGレベルの上昇に与える影響は認められなかった。[181]別の高用量研究では、50 mg/日の経口MPAのみを投与された女性群では、未治療の対照群の女性と比較してSHBGレベルが59％低下した。 [180]経口または注射用MPAの大量投与（例：500～1,000 mg/日）研究では、薬剤によりSHBGレベルが約80％低下した。[182] [183] [184]
関連するステロイドであるメゲストロール酢酸エステルやシプロテロン酢酸エステルとは異なり、MPAはARの拮抗薬ではなく、直接的な抗アンドロゲン活性もありません。[4]そのため、MPAは抗アンドロゲンと説明されることもありますが、「真の」抗アンドロゲン（つまりAR拮抗薬）ではありません。[161]
グルココルチコイド活性
MPA は GR の作動薬としてグルココルチコイド活性を有し、その結果、高用量ではクッシング症候群、[185] 、 ステロイド糖尿病、副腎機能不全の症状を引き起こす可能性がある。 [186] MPA のグルココルチコイド活性は骨量減少に寄与する可能性があることが示唆されている。[187] MPA のグルココルチコイド活性は、血管壁のトロンビン受容体の上方制御をもたらす可能性があり、これが MPA の凝血促進効果と静脈血栓塞栓症およびアテローム性動脈硬化症のリスクに寄与する可能性がある。[4] MPA の相対的なグルココルチコイド活性は、臨床的に使用されるプロゲスチンの中で最も高い。[4]
ステロイド生成阻害
MPAはラットの3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3α-HSD）の競合 阻害剤として作用することがわかっている。 [189] [190] [191] [192]この酵素は、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、DHTをアロプレグナノロン、THDOCなどの阻害性神経ステロイドに変換するのに不可欠である。、3α-アンドロスタンジオールである。[193] MPAはラット3α-HSD阻害において非常に強力であると説明されており、IC 50は0.2μM、Ki （ラット精巣 ホモゲネート中）は0.42μMである。[189] [190]しかし、MPAによる3α-HSD阻害はヒトタンパク質を用いてまだ確認されていないようで、ラットタンパク質で必要な濃度は典型的なヒト治療濃度をはるかに上回っている。[189] [190]
MPAは、ヒト3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素/Δ5-4イソメラーゼII （ 3β-HSD II）の競合的阻害剤であることが確認されている。[194]この酵素は、性ステロイドおよびコルチコステロイドの生合成に必須である。[194] 3β-HSD II阻害に対するMPAのK i は3.0 μMであり、この濃度は、5～20 mg/kg/日（60 kg（132ポンド）の人の場合、300～1,200 mg/日の用量）という非常に高い治療用量のMPAによって達成される薬物の循環レベルに近いと報告されている。[194] 3β-HSD II以外に、コレステロール側鎖切断酵素（P450scc/CYP11A1）や17α-ヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼ（CYP17A1）などの他のヒトステロイド生成酵素は、MPAによって阻害されないことが確認されました。[194] MPAは、ゴナドトロピン非依存性早発思春期の治療や、高用量での閉経後女性の乳がんの治療に効果があることが確認されており、これらの疾患に対する有効性は3β-HSD IIの阻害によるものと考えられます。[194]
ギャバあ受容体アロステリック調節
プロゲステロンは、 5α-ジヒドロプロゲステロン、5β-ジヒドロプロゲステロン、アロプレグナノロン、プレグナノロン（酵素5α-および5β-還元酵素と3α-および3β-HSDによって触媒される）などの神経ステロイドに変換され、 GABA A受容体の正のアロステリックモジュレーターであり、この特性によって、めまい、鎮静、催眠状態、気分変化、抗不安、認知/記憶障害、および月経周期性てんかんの治療における抗けいれん薬としての有効性など、さまざまな効果に関連しています。[193] [195]また、十分に高い用量で投与すると、動物でこの作用を介して麻酔を引き起こすこともわかっています。 [195] MPAは、既存の抗けいれん薬療法に追加したところ、コントロール不良のてんかんを持つ14人の女性のうち11人において発作の発生率を有意に減少させることがわかった。また、動物において麻酔を誘発することが報告されており、プロゲステロンと同様にGABAA受容体を調節する可能性があることが示唆されている。[196] [197]
MPAはプロゲステロンと同じ代謝経路をいくつか共有しており、同様に5α-ジヒドロ-MPA（DHMPA）や3α,5α-テトラヒドロ-MPA（THMPA）などの代謝物に変換されます。[196 ]しかし、プロゲステロンの還元代謝物とは異なり、DHMPAとTHMPAはGABA A受容体を調節しないことがわかっています。 [196]逆に、プロゲステロンとは異なり、MPA自体は実際にGABA A受容体を調節しますが、注目すべきことに神経ステロイド結合部位では調節しません。[196]しかし、受容体の増強剤として作用するのではなく、MPAは負のアロステリックモジュレーターとして作用するようです。[196]プロゲステロンの還元代謝物は、試験管内でベンゾジアゼピン系薬剤フルニトラゼパムのGABA A受容体への結合を増強するが、MPAは1μMで最大阻害の半分でフルニトラゼパムの結合を最大40%まで部分的に阻害することができる。[196]しかし、阻害に必要なMPAの濃度は治療濃度に比べて高いため、この作用は臨床的にほとんどまたは全く関連性がないと考えられる。[196] MPAまたはその代謝物によるGABA A受容体の増強がないことは、上記のMPAの明らかな抗けいれん作用および麻酔作用を考慮すると驚くべきことであり、未だに説明されていない。[196]
進行性乳がんの女性を対象に、経口投与で最大5,000 mg/日、筋肉内投与で最大2,000 mg/日の大量投与を30日間行った臨床試験では、「関連する副作用はなかった」と報告されており、これはMPAが極めて高用量であっても人間のGABA A受容体に直接作用しないことを示唆している。[122]
食欲刺激
MPA および近縁の薬物であるメゲストロール酢酸エステルは、非常に高用量で効果的な食欲増進剤であるが[198]、食欲に対するそれらの有益な効果の作用機序は完全には明らかではない。しかし、グルココルチコイド、サイトカイン、そしておそらく同化作用に関連するメカニズムがすべて関与している可能性があると考えられており、視床下部における神経ペプチド Yの放出の刺激、視床下部腹内側部におけるカルシウムチャネルの調節、およびIL-1α、IL-1β、IL-6、およびTNF-αなどの炎症性サイトカインの分泌の抑制など、食欲増加に関連する作用を含む多くの下流変化が関与していることが示唆されている。[199]
その他の活動
MPAは、試験管内でMCF-7乳がん細胞の増殖を弱く刺激しますが、この作用は古典的なPRとは独立しており、代わりにプロゲステロン受容体膜成分1（PGRMC1）を介して媒介されます。[200]他の特定のプロゲスチンもこのアッセイで活性を示しますが、プロゲステロンは中立的に作用します。[200]これらの知見が、臨床試験でプロゲステロン、ジドロゲステロン、およびメドロキシプロゲステロンアセテートやノルエチステロンなどの他のプロゲスチンで観察された乳がんの異なるリスクを説明できるかどうかは不明です。[201]
薬物動態
吸収
驚くべきことに、閉経後の補充用量におけるMPAの薬物動態に関する研究はほとんど行われていない。[202] [4]経口投与によるMPAの生物学的利用能はおよそ100%である。[4]放射免疫測定法を用いた試験では、10 mgのMPAを単回経口投与した場合、投与後2時間以内に1.2～5.2 ng/mLのピークMPAレベルに達することがわかっている。[202] [203]その後、投与後12時間でMPAレベルは0.09～0.35 ng/mLに減少した。[202] [203]別の試験では、放射免疫測定法を用いた試験では、10 mgの経口MPAを投与後1～4時間以内にMPAのピークレベルは3.4～4.4 ng/mLであった。[202] [204]その後、投与後24時間でMPA濃度は0.3～0.6 ng/mLに低下した。[202] [204] 3番目の研究では、MPA濃度は5 mgのMPAを経口投与した後は4.2～4.4 ng/mL、10 mgのMPAを経口投与した後は6.0 ng/mLであり、どちらも放射免疫測定法を用いて測定された。[202] [205]
閉経後女性に2.5または5mg/日のMPAをエストラジオールバレレートと組み合わせて2週間投与すると、循環MPA濃度が急速に上昇し、 3日後に定常濃度に達し、摂取後1.5〜2時間で最高濃度に達することがわかっています。[4] [206] 2.5mg/日のMPAでは、60歳未満の女性では薬剤濃度が0.3ng/mL（0.8nmol/L）、65歳以上の女性では0.45ng/mL（1.2nmol/L）であり、5mg/日のMPAでは、60歳未満および65歳以上の女性で濃度が0.6ng/mL（1.6nmol/L）でした。[4] [206]そのため、65歳以上の人では、60歳以下の人に比べて、薬物の曲線下面積レベルが1.6～1.8倍高かった。 [9] [206]このように、MPAのレベルは年齢によって変化することがわかっており、閉経後の高齢女性ではMPAの副作用リスクが高まる可能性がある。[9] [4] [206]この研究では、より正確な血液測定法である液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（LC-MS/MS）を使用してMPAレベルを評価した。[206]
経口用MPA錠は経口投与の代わりに舌下投与することもできる。 [207] [208] [209] MPAの 直腸投与も研究されている。[210]
150 mg の微結晶MPAを水性懸濁液として筋肉内投与すると、薬剤は 30 分以内に循環血中に検出され、血清中濃度は変化するものの、通常は 3 か月間 1.0 ng/mL (2.6 nmol/L) でプラトー状態になります。[211]その後、MPA レベルは徐々に低下し、薬剤は注射後 6 ～ 9 か月間循環血中に検出されます。[211] MPA 結晶の粒子サイズは、筋肉内注射により微結晶水性懸濁液として使用された場合、局所組織デポから体内への吸収速度に大きく影響します。 [212] [213] [214]結晶が小さいほど溶解が速く、吸収が速いため、作用持続時間が短くなります。[212] [213] [214]粒子サイズは MPA の異なる製剤間で異なる場合があり、臨床的有効性や忍容性に影響する可能性があります。[212] [213] [214] [215]
分布
MPAの血漿タンパク質結合率は88%である。[4] [9]アルブミンへの結合は弱く、性ホルモン結合グロブリンやコルチコステロイド結合グロブリンへの結合は弱い。[4] [9]
代謝
経口投与による MPA の消失半減期はそれぞれ 11.6～16.6 時間[6]および 33 時間[4]と報告されているが、水懸濁液中の微結晶 MPA を筋肉内および皮下注射した場合の消失半減期はそれぞれ 50 日および 40 日である[7] [8]。MPA の代謝は主に CYP3A4 を介して C6β、C21、C2β、および C1β の位置を含むヒドロキシル化を介して行われるが、MPA の3-および5-ジヒドロおよび3,5-テトラヒドロ代謝物も生成される。[4] [9] MPA およびその代謝物の脱アセチル化 (例えば、メドロキシプロゲステロンへの) は、非ヒト霊長類の研究でもかなりの程度 (30～70%) 発生することが観察されている。[216] MPAおよび/またはその代謝物は抱合によっても代謝される。[71] MPAのC6αメチル基とC17αアセトキシ基は代謝に対してより抵抗性があり、経口プロゲステロンよりも生物学的利用能が高い。[9]
排除
MPAは静脈内投与後、尿中に20～50％ 、糞便中に5～10％排出される。[217]投与量の3％未満が非抱合型で排泄される。[217]
レベル効果関係
筋肉内投与では、血中高濃度のMPAが数か月間、黄体形成ホルモンと排卵を抑制し、それに伴って血清プロゲステロンが0.4 ng/mL以下に減少する。 [211]血中MPA濃度が0.1 ng/mL以下に低下すると排卵が再開する。[211]血清エストラジオールは注射後約4か月間約50 pg/mLに留まり（数年間の使用後は10～92 pg/mLの範囲）、MPA濃度が0.5 ng/mL以下に低下すると上昇する。[211]
MPAが体内の血中濃度が高い間はほてりはまれで、膣内 膜は湿潤し、しわが寄ったままです。子宮内膜は萎縮し、腺は小さくまっすぐになり、間質は脱落膜化します。子宮頸管粘液は粘性を維持します。長期にわたる血中濃度の安定性と受精を防ぐ複数の効果により、MPAは非常に効果的な避妊手段です。[211]
時間濃度曲線
メドロキシプロゲステロン酢酸塩によるホルモンレベル
![閉経後女性における2.5または5mg/日の経口MPAと1または2mg/日のエストラジオールバレレート（インディビナ）の併用によるMPAレベル[206]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/d/d3/Levels_of_medroxyprogesterone_acetate_with_2.5_or_5_mg_per_day_oral_medroxyprogesterone_acetate_in_postmenopausal_women.png/500px-Levels_of_medroxyprogesterone_acetate_with_2.5_or_5_mg_per_day_oral_medroxyprogesterone_acetate_in_postmenopausal_women.png)
![女性におけるMPA（デポプロベラ）150mgの水性懸濁液の単回筋肉内注射後のMPA濃度[218][219]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/5/52/Medroxyprogesterone_acetate_levels_after_a_single_150_mg_intramuscular_injection_of_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png/500px-Medroxyprogesterone_acetate_levels_after_a_single_150_mg_intramuscular_injection_of_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png)
![女性にMPA（デポプロベラ）25～150mgを1回筋肉内注射した後のMPA濃度[218][220]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/7/72/Medroxyprogesterone_acetate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_different_doses_of_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png/500px-Medroxyprogesterone_acetate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_different_doses_of_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png)
![女性における水性懸濁液中のMPA（デポサブQプロベラ）104mgの皮下注射後のMPA濃度[8]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/f/f0/Medroxyprogesterone_acetate_levels_with_a_subcutaneous_injection_of_104_mg_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png/500px-Medroxyprogesterone_acetate_levels_with_a_subcutaneous_injection_of_104_mg_medroxyprogesterone_acetate_in_women.png)
化学
MPAは合成 プレグナン ステロイドであり、プロゲステロンと17α-ヒドロキシプロゲステロンの誘導体である。[221] [129]具体的には、メドロキシプロゲステロンの17α-酢酸エステル、またはヒドロキシプロゲステロン酢酸の6α-メチル化類似体である。[221] [129] MPAは化学的には6α-メチル-17α-アセトキシプロゲステロンまたは6α-メチル-17α-アセトキシプレグン-4-エン-3,20-ジオンとして知られており、その一般名は6α-メチル-17α-ヒドロキシプロゲステロン酢酸塩の短縮形である。[221] [129] MPAは、クロルマジノン酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩などの他の17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体、およびメドロゲストンおよびノメゲストロール酢酸塩と密接に関連している。[221] [129] MPAのC9αフルオロ類似体であり、MPAと比較して2桁も強力な効力を持つ血管新生阻害剤である9α-フルオロメドロキシプロゲステロン酢酸塩（FMPA）は、がんの治療薬として研究されたが、市販されることはなかった。[222] [223]
歴史
MPAは1956年にシンテックスとアップジョン社によってそれぞれ独立して発見されました。[14] [15] [224] [225] MPAは1959年6月18日にアップジョン社によって米国で初めて導入され、無月経、不正子宮出血、および反復流産の治療薬としてプロベラ（2.5、5、および10mg錠）というブランド名で販売されました。[226] [227]現在DMPA（400mg/mL MPA）として知られているMPAの筋肉内投与製剤も、1960年に米国で子宮内膜癌と腎臓癌の治療薬としてデポプロベラというブランド名で導入されました。[28] MPAとエチニルエストラジオールの配合剤は、1964年にアップジョン社により経口避妊薬としてプロベスト（MPA 10 mgとエチニルエストラジオール50μgの錠剤）というブランド名で米国で導入されたが、この製剤は1970年に製造中止となった。[228] [229] [131]この製剤は米国以外ではアップジョン社によりプロベストラルおよびプロベストロールというブランド名で販売されていたが、シクロファルタール（またはシクロファルタール）およびノゲストS [230]は米国外で異なる用量（MPA 5 mgとエチニルエストラジオール50または75μgの錠剤）で販売されていた。[231] [232]
1950年代後半に開発されたDMPAは、1963年に初めて臨床試験で注射避妊薬としての使用が評価されました。[233]アップジョンはFDAに申請しました。アップジョン社は、1967年に筋肉内注射用DMPAをデポプロベラ（150 mg/mL MPA）というブランド名で長期作用型避妊薬として承認申請したが、申請は却下された。[234] [235]しかし、この製剤は1969年に初めて米国以外の国々で導入され、1992年までに世界90か国以上で販売された。 [36]アップジョン社は、1978年と1983年に再度、DMPAを避妊薬としてFDAに承認してもらおうとしたが、1967年の申請と同様に両方の申請とも却下された。[234] [235]しかし、1992年に、この薬は最終的にFDAにより、デポプロベラというブランド名で避妊薬としての使用が承認された。[234] DMPAの皮下製剤は、2004年12月に米国でデポサブQプロベラ104（104mg/0.65mL MPA）というブランド名で避妊薬として導入され、その後、子宮内膜症関連の骨盤痛の治療薬としても承認されました。[236]
MPAは、ファルタル、ペルルテックス、ゲスタプランなど、数多くのブランド名で世界中で広く販売されている。[129] [11]
社会と文化
一般名
メドロキシプロゲステロン酢酸塩は、この薬の一般名であり、 INNは、USAN、バン、およびJAN一方、メドロシプロゲステロンはDCITである。メドロキシプロゲステロンDCF遊離アルコール形態の。[221] [12] [129] [237] [11] 6α-メチル-17α-アセトキシプロゲステロン（MAP）または6α-メチル-17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテートとしても知られている。[221] [12] [129] [11]
ブランド名
MPAは世界中で多数のブランド名で販売されている。[11] [12] [129]最も有名なブランド名は、経口錠としてのプロベラと、筋肉内注射用水性懸濁液としてのデポプロベラである。[11] [12] [129]皮下注射用水性懸濁液としてのMPA製剤も、米国ではデポサブQプロベラ104というブランド名で販売されている。 [11] [12]単独で処方されたMPAの他のブランド名には、臨床用途ではファルタルとサヤナ、獣医用途ではデポプロモン、ペルルテックス、プロモンE、ベラミックスがある。[11] [12] [129]単剤製剤に加えて、MPAはエストロゲンCEE、エストラジオール、エストラジオールバレレートとの併用でも販売されている。[11] [12] [129]各国におけるCEEと併用したMPAの経口錠のブランド名には、Prempro、Premphase、Premique、Premia、Premelleなどがある。[11] [12] [129]エストラジオールと併用したMPAの経口錠のブランド名には、Indivina、Tridestraなどがある。[11] [12] [129]
可用性
経口用MPAとDMPAは世界中で広く入手可能です。[11]経口用MPAは、単独でも、エストロゲンCEE、エストラジオール、エストラジオールバレレートとの併用でも入手可能です。[11] DMPAは、世界100か国以上で避妊薬として登録されています。[19] [20] [11]注射用MPAとエストラジオールシピオネートの組み合わせは、18か国で避妊薬としての使用が承認されています。[19]
アメリカ合衆国
2016年11月現在、MPAは米国で以下の製剤で[アップデート]入手可能である。 [64]
- 経口薬：アメン、カレタブ、サイクリン、プロベラ – 2.5 mg、5 mg、10 mg
- 筋肉内注射用水性懸濁液：デポプロベラ – 150 mg/mL（避妊用）、400 mg/mL（癌用）
- 皮下注射用水性懸濁液：デポサブQプロベラ104 – 104 mg/0.65 mL（避妊用）
以下の処方ではエストロゲンとの併用も可能です。
- 経口薬：CEE および MPA（プレムプロ、プレムプロ（プレマリン、サイクリン）、プレムフェーズ（プレマリン、サイクリン 14/14）、プレムフェーズ 14/14、プレムプロ/プレムフェーズ） – 0.3 mg / 1.5 mg、0.45 mg / 1.5 mg、0.625 mg / 2.5 mg、0.625 mg / 5 mg
以下の処方は製造中止となりました:
- 経口薬：エチニルエストラジオールとMPA（プロベスト）– 50μg / 10mg
- 筋肉内注射用水性懸濁液：エストラジオールシピオネートおよび MPA（ルネル） – 5 mg / 25 mg（避妊用）
ルイジアナ州は性犯罪者に対してMPAを与えることを認めている。 [238]
世代
避妊薬に含まれるプロゲスチンは、世代ごとにグループ分けされることがある。[239] [240] 19-ノルテストステロンプロゲスチンは一貫して世代ごとにグループ分けされているが、避妊薬に使用されている、または使用されていたプレグナンプロゲスチンは、通常、そのような分類から除外されるか、単に「その他」または「プレグナン」としてグループ分けされる。 [239] [240]いずれにせよ、1964年にそのような製剤に導入されたことから、MPAは「第一世代」のプロゲスチンとみなされる可能性がある。[241]
論争
米国外
- 1994年にインドでDMPAが承認されたとき、インドの経済政治週刊誌は「FDAは、第三世界の人口爆発に対する懸念と、第三世界の政府が原産国で認可されていない薬を認可することに消極的だったことを受けて、1990年にようやくこの薬を認可した」と報じた。[242]インドの一部の科学者と女性団体は、DMPAに反対し続けている。[243] 2016年、インドは公衆衛生制度にDMPAデポメドロキシプロゲステロンIM製剤を導入した。[244]
- 女性の健康専門家と擁護団体の連合であるカナダ・デポプロベラ連合は、カナダでのDMPAの承認に反対した。[245] 1997年にカナダでDMPAが承認されて以来、骨粗鬆症を発症したDMPA使用者からファイザーに対して7億ドルの集団訴訟が起こされている。これに対してファイザーは、カナダの医療コミュニティにDMPAのリスクを開示し議論する義務を果たしたと主張した。[246]
- ジンバブエの女性を対象としたこの薬の臨床試験は、人権侵害とアフリカでの医学実験の点で物議を醸した。
- イスラエル政府がエチオピア移民に本人の同意なくDMPAを投与したと非難され、論争が勃発した。一部の女性は、それが予防接種であると言われたと主張した。イスラエル政府は非難を否定したが、4つの健康維持組織に対し、「治療の影響を理解していないという疑いが少しでもある場合」女性へのDMPA注射の投与を中止するよう指示した。[247]
アメリカ合衆国
米国食品医薬品局によるDMPAの承認については、長く物議を醸した歴史があった。元の製造業者であるアップジョンは、繰り返し承認を申請した。FDAの諮問委員会は1973年、1975年、1992年に満場一致で承認を推奨し、FDAの専門医療スタッフも同様であったが、FDAは繰り返し承認を拒否した。最終的に、1992年10月29日、FDAはDMPAを避妊薬として承認した。DMPAは、1969年以来3000万人以上の女性に使用されており、英国、フランス、ドイツ、スウェーデン、タイ、ニュージーランド、インドネシアを含む90か国以上の国で約900万人の女性に承認され、使用されていた。 [ 248 ]論争のポイントは次の通りである。
- 発がん性に関する動物実験– DMPAはイヌに乳がんの腫瘍を引き起こした。この研究を批判する人々は、イヌは人工プロゲステロンに対してより敏感であり、投与量が多すぎて人間に当てはまらないと主張した。FDAは、人間に発がん性がある物質はすべて動物にも発がん性があり、発がん性がない物質は高用量でも発がん物質として登録されないと指摘した。イヌに悪性乳腺腫瘍を引き起こしたDMPAのレベルは、イヌの通常の黄体期プロゲステロンレベルの25倍に相当した。これはイヌの妊娠時のプロゲステロンレベルよりも低く、種特異的である。[249] DMPAはサルに子宮内膜がんを引き起こした – 検査した12匹のサルのうち2匹で、アカゲザルで子宮
内膜がんが記録された初めての症例となった。[250]しかし、その後の研究では、人間ではDMPAが子宮内膜がんのリスクを約80％低減することが示されています。 [51] [52] [53]薬物の発がん性に関する動物実験について比較すると、FDAの医薬品局のメンバーは、DMPAの公聴会で次のように証言しました。「この薬の動物実験データは、健康な人に投与される他のどの薬よりも心配です。」 - アップジョン/NCIの研究における子宮頸がん。製造業者と国立がん研究所によって記録された最初のヒト研究では、子宮頸がんは9倍も増加することが判明しました。[251]しかし、その後の多数のより大規模な研究では、DMPAの使用は子宮頸がんのリスクを増加させないことが示されています。[252] [253] [254] [255] [256]
- 強制とインフォームドコンセントの欠如。DMPAの試験や使用は、発展途上国の女性と米国の貧困女性にほぼ限定されており、[257]強制とインフォームドコンセントの欠如について深刻な疑問が生じている。特に、文盲の人々 [258]と精神障害者に対する強制とインフォームドコンセントの欠如について、報告されたケースでは、性行為を行っていないにもかかわらず、「月経衛生」を理由にDMPAを長期投与されていた。[259]
- アトランタ/グレイディ研究 – アップジョンはアトランタで11年間にわたりDMPAの効果を研究したが、主に生活保護を受けている黒人女性を対象にしていたが、FDAに要求されている追跡調査報告書を一切提出していなかった。最終的に訪問した調査員は、研究が整理されていないと指摘した。「データ収集に疑問があり、同意書やプロトコルが欠如していた。同意を得た女性には副作用の可能性について何も説明されていなかった。DMPAの使用が健康を害することを示す既知の病状を持つ女性には、注射が行われた。研究に参加した女性のうち数人が死亡した。一部は癌で、一部はうつ病による自殺など他の理由で死亡した。研究に参加した13,000人の女性のうち半数以上が、ずさんな記録管理のために追跡調査から脱落した。」その結果、この研究のデータはどれも使用できなかった。[257]
- WHO の検討 – 1992 年、WHO は 4 つの発展途上国における DMPA に関する検討結果を FDA に提出しました。国立女性健康ネットワークおよびその他の女性団体は、WHO がすでに発展途上国で DMPA を配布していたため、WHO は客観的ではないと公聴会で証言しました。米国での DMPA の使用は、タイなどの国から以前に提出された証拠に関する WHO の検討に基づいて承認されました。FDA は、以前の公聴会で、この証拠は癌リスクの評価には不十分で、設計が不十分すぎると判断していました。
- アラン・グットマチャー研究所は、米国によるDMPAの承認により、発展途上国におけるDMPAの入手可能性と受容性が高まる可能性があると推測している。[257] [260]
- 1995年、いくつかの女性の健康団体がFDAにDMPAの使用を一時停止し、標準化されたインフォームドコンセントフォームを導入するよう要請した。[261]
研究
アップジョン社は、女性にプロゲストーゲンのみの注射避妊薬として、1ヶ月に1回50mgの用量でDMPAを投与する研究を行ったが、周期コントロールが不十分であったため、この用量ではこの用途では販売されなかった。[262] DMPAとポリエストラジオールリン酸（エストロゲンであり、エストラジオールの持続性プロドラッグ）の組み合わせは、女性を対象に、 3ヶ月に1回筋肉内注射による併用注射避妊薬として研究された。[263] [264] [265]
高用量経口および筋肉内MPA単独療法は前立腺癌の治療において研究されてきたが、シプロテロン酢酸塩またはジエチルスチルベストロールの単独療法よりも劣ることが判明した。[266] [267] [268]高用量経口MPAは、男性の前立腺癌の治療における高用量エストロゲン療法に加えて、ジエチルスチルベストロールおよびCEEと併用して研究されてきたが、ジエチルスチルベストロール単独よりも有効性が高いことは確認されなかった。[269]
DMPAは、男性におけるアンドロゲン/アナボリックステロイドであるテストステロンおよびナンドロロン（19-ノルテストステロン）との組み合わせによる潜在的な男性ホルモン避妊薬としての使用が研究されてきた。 [270]しかし、この適応症では承認されなかった。[270]
MPAは、インカイン・ファーマシューティカル、サリックス・ファーマシューティカルズ、ペンシルベニア大学によって、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、特発性血小板減少性紫斑病、および潰瘍性大腸炎の治療のための潜在的な抗炎症薬として研究されたが、臨床開発は完了せず、これらの適応症に対して承認されることはなかった。[271] [272]非常に高用量の経口薬として製剤化され、インターロイキン6や腫瘍壊死因子アルファなどの炎症性サイトカインのシグナル伝達を阻害すると考えられており、その作用機序はコルチコステロイドに似ていると言われている。[271] [272] MPAの製剤には、これらの適応症に対して暫定的なブランド名としてコリレストとヘマトロールが付けられていた。[271]
MPAは双極性障害の女性の躁症状の治療に効果があることが分かっている。[273]
獣医学的使用
MPAはオス猫の攻撃性やスプレー行動を抑えるために使用されています。 [274]去勢されたオス猫のそのような行動を抑制するのに特に有効です。 [274]この薬は猫に月に1回注射で投与することができます。[274]
参照
- 結合型エストロゲン/メドロキシプロゲステロン酢酸塩
- エストラジオール/メドロキシプロゲステロン酢酸塩
- エストラジオールシピオネート/メドロキシプロゲステロン酢酸塩
- ポリエストラジオールリン酸/メドロキシプロゲステロン酢酸
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DMPA 注射剤の利点。5. 子宮外妊娠のリスクの低減。避妊をまったく行わない女性と比較して、DMPA を使用する女性は子宮外妊娠のリスクが低くなります。妊娠のリスク、ひいては子宮外妊娠のリスクは DMPA によって全体的に低下しますが、DMPA を使用する女性が妊娠した場合は、子宮外妊娠の可能性を排除する必要があります。ある研究では、DMPA で妊娠した女性の 1.5% が子宮外妊娠であり、これは避妊をせずに妊娠した女性と同じ子宮外妊娠率であることが示されました。27
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、デポ型メドロキシプロゲステロン酢酸塩インプラントは、1～2年後でもうつ病の発症率や既存のうつ病の重症度を増加させることはなく、また大幅な体重増加も引き起こさないというコンセンサスが形成されつつあるようです。
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されたレポートの大部分は、DMPA がうつ症状を引き起こさないことを示しています。3857 人の米国女性を対象とした DMPA の 1 年間の大規模な臨床試験では、使用者の 2% 未満がうつを報告しました [15]。個人診療所 [96]、青少年クリニック [97,98]、精神病院 [99]、都心の家族計画クリニック [100,101] など、さまざまな環境でのその他の報告では、DMPA のうつ病に対する悪影響は見つかりませんでした。 [...] うつ病症状のさまざまな客観的指標を使用して、OC と DMPA の両方の全体的なデータは、これらの薬剤が気分に有意な影響を及ぼさないことを裏付けています。OC 使用前の気分症状の履歴により、一部の女性がネガティブな気分変化を起こしやすくなる可能性がありますが、DMPA のデータでは、治療前にうつ病症状があった女性でも、これらの症状が悪化することなく治療に耐えられることが示唆されています。
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