高密度リポタンパク質

高密度リポタンパク質（HDL ）は、リポタンパク質の5つの主要グループの1つです。^[1]リポタンパク質は、細胞外の水に含まれて体中のすべての脂肪分子（脂質）を輸送する複数のタンパク質で構成された複雑な粒子です。通常、粒子あたり80～100個のタンパク質で構成されています（1つ、2つ、または3つのApoAによって構成されています）。HDL粒子は血液中を循環するにつれて大きくなり、より多くの脂肪分子を凝集し、粒子あたり最大数百個の脂肪分子を輸送します。^[2]

リポタンパク質は、密度/サイズ（反比例関係）によって5つのサブグループに分けられ、心血管イベントの機能と発生率とも相関しています。脂肪分子を細胞に運ぶ大きなリポタンパク質粒子とは異なり、HDL粒子は脂肪分子を細胞から取り除きます。運ばれる脂質にはコレステロール、リン脂質、トリグリセリドがあり、それぞれの量は異なります。^[3]

HDL粒子の濃度が上昇すると、動脈壁内のアテローム性動脈硬化の蓄積が減少し、 ^[4]突然のプラーク破裂、心血管疾患、脳卒中、その他の血管疾患のリスクが軽減されます。^[2] HDL粒子は、脂肪分子を動脈壁から運び出し、マクロファージの蓄積を減らし、アテローム性動脈硬化を予防または退縮させるため、一般に「善玉コレステロール」と呼ばれます。^[5] HDL-C値が高いと必ずしも心血管疾患を予防できるわけではなく、極端に多量になると有害となる場合もあり、^[6]特に高血圧患者では心血管疾患のリスクが高まります。^[7]

HDL および LDL (低密度リポタンパク質) タンパク質粒子を直接測定するにはコストがかかることから、血液検査では代替値である HDL-C、つまりApoA-1 /HDL 粒子に関連するコレステロールを測定するのが一般的です。健康な人では、血中コレステロールの約 30% が他の脂肪とともに HDL によって運ばれています。^{[5]これは、低密度リポタンパク質粒子}LDL内に含まれると推定されるコレステロールの量と対比されることが多く、LDL-C と呼ばれています。HDL 粒子は、動脈壁アテローム内を含む細胞から脂肪とコレステロールを取り除き、排泄または再利用のために肝臓に運びます。そのため、HDL 粒子内に含まれるコレステロール (HDL-C) は「善玉コレステロール」と呼ばれることがあります (LDL 粒子内のコレステロールと同じであるにもかかわらず)。 HDL-C値が高い人は心血管疾患の問題が少ない傾向にあり、HDL-Cコレステロール値が低い人（特に40 mg/dLまたは約1 mmol/L未満）は心臓病の発生率が高くなります。^{[8] [更新が必要]}健康な人では、ネイティブHDL値が高いと心血管疾患のリスクが低下することが相関しています。^{[9] [更新が必要]}

血清コレステロールからHDLを差し引いた残りが非HDLコレステロールです。アテロームを引き起こす可能性のあるこれらの他の成分の濃度は、非HDL-Cとして知られています。これは、より良い予測因子であることが示されており、より簡単に計算できるため、二次マーカーとしてLDL-Cよりも好まれています。^[10]

HDLは5～17nmの大きさで、リポタンパク質粒子の中で最も小さい。^[2]脂質に対するタンパク質の比率が最も高いため、最も密度が高い。^[2]最も豊富なアポリポタンパク質はアポAIとアポA-IIである。まれな遺伝子変異体であるアポA-1ミラノは、動脈疾患であるアテローム性動脈硬化症の予防と退縮に非常に効果的であることが文書化されている。

肝臓はこれらのリポタンパク質をアポリポタンパク質とリン脂質の複合体として合成します。これはコレステロールを含まない平らな球状のリポタンパク質粒子に似ており、[ ^2] NMR構造が発表されています。^[11]この複合体は、 ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）との相互作用により、細胞内から運ばれたコレステロールを拾い上げることができます。^[12]レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）と呼ばれる血漿酵素は、遊離コレステロールをコレステロールエステル（より疎水性の高いコレステロール）に変換し、それがリポタンパク質粒子のコアに隔離され、最終的に新しく合成されたHDLが球形になります。HDL粒子は血液中を循環するにつれてサイズが大きくなり、ABCG1トランスポーターやリン脂質輸送タンパク質（PLTP）との相互作用などにより、細胞や他のリポタンパク質からより多くのコレステロールとリン脂質分子を取り込みます。^[2]

HDL は、直接経路と間接経路の両方によって、コレステロールを主に肝臓または副腎、卵巣、精巣などのステロイド生成器官に輸送します。HDL は、HDL からコレステロールを選択的に取り込むスカベンジャー受容体 BI (SR-BI) などの HDL 受容体によって除去されます。ヒトでは、おそらく最も関連性の高い経路は、コレステロールエステル転送タンパク質 (CETP)によって媒介される間接経路です。^[2]このタンパク質は、VLDLのトリグリセリドをHDL のコレステロールエステルと交換します。その結果、VLDL はLDLに処理され、 LDL 受容体経路によって循環から除去されます。トリグリセリドは HDL 内で安定していませんが、肝臓リパーゼによって分解され、最終的に小さな HDL 粒子が残り、細胞からのコレステロールの取り込みが再開されます。^[2]

肝臓に運ばれたコレステロールは胆汁中に排泄され、胆汁酸に変換された後、直接的または間接的に腸に排出されます。副腎、卵巣、精巣へのHDLコレステロールの送達は、ステロイドホルモンの合成に重要です。^[2]

HDL 代謝のいくつかのステップは、泡沫細胞と呼ばれるアテローム性動脈硬化症の脂質を多く含むマクロファージから肝臓へのコレステロールの輸送に関与し、胆汁中に分泌されます。この経路はコレステロール逆輸送と呼ばれ、アテローム性動脈硬化症に対する HDL の古典的な保護機能であると考えられています。

HDL は多くの脂質およびタンパク質種を運び、そのうちのいくつかは濃度が非常に低いものの、生物学的に非常に活性が高い。例えば、HDL とそのタンパク質および脂質成分は、酸化、炎症、内皮の活性化、凝固、および血小板凝集を阻害するのに役立つ。これらすべての特性が HDL の動脈硬化に対する保護能力に寄与している可能性があるが、どれが最も重要であるかはまだわかっていない。さらに、HDL の小さなサブフラクションは、原生動物寄生虫トリパノソーマ・ブルーセイに対する保護を提供する。この HDL サブフラクションはトリパノソーマ溶解因子 (TLF) と呼ばれ、非常に活性が高いものの、TLF 分子に特有の特殊なタンパク質を含む。^[13]

ストレス反応では、急性期タンパク質の一つでアポリポタンパク質である血清アミロイドAがサイトカイン（インターロイキン1、インターロイキン6）の刺激を受け、副腎皮質で産生されHDL粒子に取り込まれたコルチゾールが損傷組織に運ばれ、炎症部位で白血球を誘引して活性化します。慢性炎症では、組織内に沈着することでアミロイドーシスとして発現します。

総HDL粒子の濃度よりも、大型HDL粒子の濃度の方が保護作用をより正確に反映していると考えられています。^{[14]大型HDL粒子と総HDL粒子の比率は大きく異なり、}電気泳動（1970年代に開発された元の方法）または1990年代に開発された新しいNMR分光法（核磁気共鳴と分光法も参照）のいずれかを使用した、より洗練されたリポタンパク質アッセイによってのみ測定されます。

HDLには5つのサブフラクションが同定されています。最大（コレステロール除去効果が最も高い）から最小（効果が最も低い）の順に、タイプは2a、2b、3a、3b、3cです。^[15]

男性は女性に比べて HDL 濃度が著しく低く、サイズが小さく、コレステロール含有量も低い傾向があります。男性は動脈硬化性心疾患の発症率も高くなります。研究では、HDL が 2 型糖尿病患者の高凝固状態の影響を緩和する緩衝作用を持ち、これらの患者の心血管合併症の高リスクを軽減するという事実が確認されています。また、この研究で得られた結果から、HDL と活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT) の間には有意な負の相関関係があることが明らかになりました。^{[引用が必要]}

疫学的研究では、高濃度HDL（60 mg/dL以上）は虚血性脳卒中や心筋梗塞などの心血管疾患に対する予防効果があることが示されています。低濃度HDL（男性では40 mg/dL未満、女性では50 mg/dL未満）は動脈硬化性疾患のリスクを高めます。^[16]

画期的なフラミンガム心臓研究のデータによると、LDL値が一定であれば、HDL値が高から低に変化すると心臓病のリスクは10倍に増加する。しかし逆に、HDL値が一定であれば、LDL値が低から高に変化するとリスクは3倍に増加する。^{[17] [18]}

スタチン治療によってLDL値が非常に低い人でも、HDL値が十分に高くない場合はリスクが増大します。^{[19] [非一次情報源が必要]}

^{臨床検査室では、以前は超遠心分離法または Mg 2+}などの二価イオンによる化学沈殿法のいずれかを使用して他のリポタンパク質画分を分離し、コレステロール酸化酵素反応の生成物を指示薬反応と結合させることで HDL コレステロールを測定していました。基準法では、これらの技術の組み合わせが今でも使用されています。^[20]現在、ほとんどの検査室では、アポ Bを含むリポタンパク質をアポ B に対する抗体を使用してブロックし、比色酵素反応でブロックされていない HDL 粒子のコレステロールを測定するという、自動化された均質分析法を使用しています。^[21] HPLCも使用できます。 ^[22]サブ画分 (HDL-2C、HDL-3C) を測定できますが、^[23]これらのサブ画分の臨床的意義は決定されていません。^[24] アポ A 反応能の測定は HDL コレステロールの測定に使用できますが、精度が低いと考えられています。^[要出典]

アメリカ心臓協会、NIH、NCEPは空腹時のHDL値と心臓病のリスクに関するガイドラインを提供している。^{[25] [26] [27]}

高LDL血症と低HDL血症は心血管疾患のさらなる危険因子となる。^[28]

技術の進歩によりコストが下がり、臨床試験でHDLの重要性が実証され続けていることから、^{[29]低コストでHDL濃度とサイズ（機能を示す）を直接測定する方法が広く利用できるようになり、進行性}動脈疾患の個人リスクと治療法を評価する上で重要であるとますます認識されるようになりました。^[要出典]

HDL 粒子は正味の負電荷を持ち、密度とサイズが異なるため、1950 年以前から超遠心分離と電気泳動を組み合わせて、HDL 粒子の濃度を数え、特定の量の血漿でサイズごとに分類する手法が利用されてきました。HDL 粒子が大きいほど、コレステロールが多く含まれています。

リポタンパク質粒子の濃度とサイズは核磁気共鳴フィンガープリンティング法を用いて推定することができる。^[30]

HDL粒子濃度は、米国国立心肺血液研究所が後援する医学研究である MESA ^{[31]試験に参加し追跡されている人々に基づいて、イベント率パーセンタイルによって分類されるのが一般的です。}

総 HDL 粒子の濃度が最も高い人 (上位 4 分の 1、75% 以上) と大型 HDL 粒子の濃度が最も高い人では、経時的にアテローム性動脈硬化症の発生率が最も低くなります。LDL 粒子濃度、小型 LDL 粒子濃度、VLDL 濃度、インスリン抵抗性の推定値、標準コレステロール脂質測定 (上記の推定方法と血漿データの比較用) など、複数の追加測定が臨床試験で日常的に実施されます。

HDL値が高いほど心血管疾患のリスクが低くなるという相関関係があるが、HDL値を上げるために使用される薬剤が健康を改善することが証明されたことはない。^{[2] [32]} 2017年現在、HDL値を上げるための数多くのライフスタイルの変更と薬剤が研究中である。^[2]

アポリポタンパク質C3を含むHDLリポタンパク質粒子は、冠状動脈疾患のリスクを低下させるのではなく、むしろ増加させることと関連している。^[33]

食生活や運動の特定の変化はHDL値の上昇に良い影響を与える可能性がある：^[34]

• 単純炭水化物の摂取量の減少。^{[35] [36] [37] [38]}
• 有酸素運動^[39]
• 体重減少^[40]
• アボカドの消費量^[41]
• マグネシウムのサプリメントはHDL-Cを上昇させる。^[42]
• 食事への水溶性食物繊維の添加^[43]
• 魚油^[44]や亜麻仁油^{[45]などの}オメガ3脂肪酸の摂取
• 不飽和脂肪の摂取量の増加^[46]
• 食事からのトランス脂肪酸の除去^[47]

ほとんどの飽和脂肪はHDLコレステロールを様々な程度に増加させますが、総コレステロールとLDLコレステロールも増加させます。^[48]

HDL値は禁煙^[40]、または軽度から中程度のアルコール摂取によって上昇する可能性があります。^{[49] [50] [51] [52] [53] [54]}

調整されていない分析では、大麻の過去および現在の使用は、HDL-C値の上昇とは関連がなかった。^[55] 4635人の患者を対象に実施された研究では、HDL-C値に影響がないことが確認された（P=0.78）[対照群（使用したことがない）、過去の使用者、および現在使用者の平均（標準誤差）HDL-C値は、それぞれ53.4（0.4）、53.9（0.6）、および53.9（0.7）mg/dLであった]。^[55]

外因性同化アンドロゲンステロイド、特に経口投与される17αアルキル化同化ステロイドおよびその他のステロイドは、HDL-Cを50％以上低下させる可能性がある。 ^[56]選択的アンドロゲン受容体モジュレーターなどの他のアンドロゲン受容体作動薬もHDLを低下させる可能性がある。HDLの低下は逆コレステロール輸送の増加によって引き起こされるという証拠がいくつかあるため、AR作動薬のHDL低下効果が動脈硬化促進性か抗動脈硬化性かは不明である。^[57]

HDLコレステロール値を上げるための薬物療法には、フィブラートやナイアシンの使用が含まれる。フィブラートは脂質に効果があるにもかかわらず、あらゆる原因による死亡全体に効果があることは証明されていない。^[58]

ナイアシン（ニコチン酸、ビタミンB3の一種）は肝臓ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2を選択的に阻害することでHDLを増加させ、ナイアシン受容体2およびHM74A / GPR109A ^{[60]として}も知られる 受容体HM74を介してトリグリセリド合成およびVLDL分泌を減少させます。

薬理学的（1～3グラム/日）用量のナイアシンはHDL値を10～30％上昇させ、^[61] HDLコレステロールを上昇させる最も強力な薬剤となる。^{[62] [63]}無作為化臨床試験では、ナイアシンによる治療によりアテローム性動脈硬化症の進行と心血管イベントを大幅に軽減できることが実証された。^[64]「フラッシュなし」、つまり「ナイアシンフラッシュ」などの副作用がないと販売されているナイアシン製品には遊離ニコチン酸が含まれていないため、HDLを上昇させる効果はない。一方、「徐放性」と販売されている製品には遊離ニコチン酸が含まれている可能性があるが、「一部のブランドは肝毒性がある」ため、HDLを上昇させるのに推奨されるナイアシンの形態は、最も安価な即放性製剤である。^[65]フィブラートとナイアシンはどちらも動脈毒性ホモシステインを増加させますが、この影響はビタミンBを比較的多く含むマルチビタミンを摂取することで打ち消すことができますが、最も人気のあるビタミンBカクテルの複数のヨーロッパでの試験では、ホモシステインが平均30％減少し、問題は見られなかったものの、心血管イベント率を減らす効果も見られませんでした。2011年の徐放性ナイアシン（ニアスパン）の研究は、スタチン治療にナイアシンを追加した患者に心臓の健康状態の改善が見られず、脳卒中のリスクの増加が見られたため、早期に中止されました。^[66]

対照的に、スタチンの使用は高LDLコレステロール値に対しては効果的であるが、ほとんどはHDLコレステロール値の上昇にはほとんど効果がないか、全く効果がない。^{[62]しかし、} ロスバスタチンとピタバスタチンはHDL値を有意に上昇させることが実証されている。^[67]

ロバザはHDL-Cを増加させることが示されています。^[68]しかし、これまでの最良の証拠は、心血管疾患の一次予防または二次予防には効果がないことを示唆しています。

PPAR調節薬GW501516はHDL-Cに良い効果を示し^[69]、LDLが問題となる場合には抗動脈硬化作用を示すことが示されています。[ ^70]しかし、この薬はラットのいくつかの臓器で急速な癌の発症を引き起こすことが発見されたため、研究は中止されました。^{[71] [72]}

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