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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ ɛ s t r ə ˈ d aɪ oʊ l s ɪ ˈ p aɪ oʊ n eɪ t / ES -trə- DY -ohl sih- PY -oh-nate [1] |
| 商号 | デポエストラジオール、デポフェミン、エストラデップ、その他多数 |
| その他の名前 | EC; E2C; エストラジオール シピオネート; エストラジオール シクロペンチルプロピオネート; ECP; エストラジオール 17β-シクロペンチルプロピオネート; エストラジオール 17β-シクロペンタンプロピオネート |
投与経路 | 筋肉内注射、皮下注射[2] |
| 薬物クラス | エストロゲン;エストロゲンエステル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | IM：高[4] |
| タンパク質結合 | エストラジオール: 約98%（アルブミンおよびSHBGに対して））[5] [6] |
| 代謝 | 肝臓、血液、組織中のエステラーゼによる分解[7] [8] |
| 代謝物 | エストラジオール、シピオン酸、エストラジオールの代謝物[7] [8] |
| 消失半減期 | IM（水性懸濁液）：8～10日間[9] [10] |
| 作用持続時間 | IM（油）：5mg ≒11～14日[11] IM（水性懸濁液）：5mg ≒14～24日[9] [12] [13] |
| 排泄 | 尿 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.005.672 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ26Ｈ36Ｏ3 |
| モル質量 | 396.571 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 151～152℃（304～306℉） |
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エストラジオールシピオネート（EC ）は、デポエストラジオールなどのブランド名で販売されており、女性の更年期障害や低エストロゲンレベルのホルモン療法、トランス女性のホルモン療法、女性のホルモン避妊に使用されるエストロゲン薬です。[14] [8] [15] [16] 1〜4週間に1回筋肉内に注射します。 [14] [17]
エストラジオールシピオネートの副作用には、乳房の圧痛、乳房の肥大、吐き気、頭痛、体液貯留などがある。[14] [8]エストラジオールシピオネートはエストロゲンであり、したがってエストロゲン受容体の作動薬であり、エストラジオールのようなエストロゲンの生物学的標的である。[8] [7]エストラジオールシピオネートはエストロゲンエステルであり、体内で長時間持続するエストラジオールのプロドラッグである。 [14] [8] [7]このため、天然で生物学的に同一なエストロゲンであると考えられている。[7] [18] [12]
エストラジオールシピオネートは1952年に初めて記述され、医療用に導入されました。[19] [20]エストラジオールバレレートとともに、エストラジオールの最も一般的に使用されているエステルの1つです。[21]エストラジオールシピオネートは主に米国で使用されていますが、他のいくつかの国でも販売されています。[22] [23] [24]この薬はヨーロッパでは入手できません。[25]現在、米国ではジェネリック医薬品として入手できません。 [26]
医療用途
エストラジオールシピオネートの医療用途は、エストラジオールや他のエストロゲンと同様である。この薬の適応症の例には、ホルモン療法やホルモン避妊が含まれる。後者に関しては、エストラジオールシピオネートはメドロキシプロゲステロンアセテートと組み合わせて注射可能な避妊薬として使用されている。[15] [16] [27]エストラジオール吉草酸エステル、エストラジオールウンデシル酸エステル、エストラジオール安息香酸エステルとともに、エストラジオールシピオネートは、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法における高用量エストロゲン療法の一形態として使用されている。[28] [17] [ 29] [30]この薬は、性腺機能低下症により思春期が遅れている女児の思春期を誘発するために使用されている。[31] [25]
エストラジオールシピオネートは、ほてりや膣萎縮などの更年期障害の治療では3～4週間ごとに1～5mgを筋肉内注射で投与され、性腺機能低下症による女性の低エストロゲン症の治療では月に1回1.5～2mgを筋肉内注射で投与され、トランスジェンダー女性のホルモン療法では1～2週間に1回2～10mgを筋肉内注射で投与される。[14] [17] [29] [28] [32]女児の思春期誘発に使用される用量は1か月あたり0.2～2.5mgで、4年間かけて徐々に増加される。[31] [25]
利用可能なフォーム
エストラジオールシピオネートは、1、3、5 mg/mLの濃度（総エストラジオールシピオネート含有量5、10、15、25、または50 mg）でバイアルやアンプルに充填された筋肉内注射用の油性溶液として現在も入手可能である。 [26] [33] [34] 1 mg/mLおよび3 mg/mLの濃度（総エストラジオールシピオネート含有量5および15 mg）は米国では販売中止となっているが、5 mg/mLの濃度（総エストラジオールシピオネート含有量25 mg）は引き続き入手可能である。[26] [35]エストラジオールシピオネート以外に、米国で入手可能な注射用エストロゲン製剤は、エストラジオールバレレート（油中10mg/mL、20mg/mL、40mg/mL）と結合型エストロゲン（溶液中25mg/バイアル）のみである。[26]
単剤製剤に加えて、エストラジオールシピオネートは、メドロキシプロゲステロンアセテートとの併用で微結晶 水性懸濁液（ブランド名ルネル）として、またテストステロンシピオネートとの併用で油溶液（ブランド名デポテスタジオール）として販売されている。[26]
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禁忌
エストロゲンの禁忌には、凝固障害、心血管疾患、肝疾患、乳がんや子宮内膜がんなどの特定のホルモン感受性がんなどが含まれます。[50] [51] [52] [53]
副作用
エストラジオールシピオネートの副作用はエストラジオールの副作用と同じです。副作用の例としては、乳房の圧痛や腫大、吐き気、嘔吐、膨満感、浮腫、頭痛、片頭痛、肝斑などがあります。[ 54 ] [ 55 ]エストラジオールシピオネート注射による高用量エストロゲン療法では、血 栓塞栓症のリスク増加、血中脂質 プロファイルの変化、インスリン抵抗性の増加、プロラクチン値の上昇も引き起こす可能性があります。[55]
過剰摂取
エストロゲン過剰摂取の症状には、吐き気、嘔吐、膨満感、体重増加、水分貯留、乳房の痛み、膣分泌物、脚の重さ、脚のけいれんなどがあります。[50]これらの副作用は、エストロゲンの投与量を減らすことで軽減できます。[50]
インタラクション
シトクロムP450の阻害剤や誘導剤はエストラジオールの代謝に影響を及ぼす可能性があり、ひいては循環エストラジオール濃度にも影響を及ぼす可能性がある。[56]
薬理学
薬力学
エストラジオールシピオネートはエストラジオールエステル、つまりエストラジオールのプロドラッグです。 [ 8 ] [7]そのため、エストロゲン、つまりエストロゲン受容体のアゴニストです。 [8] [7]エストラジオールバレレートのエストロゲン受容体に対する親和性はエストラジオールの50倍低いと報告されており、[4]エストラジオールバレレートとエストラジオールシピオネートはエストロゲン受容体に対して同様の親和性を持つことがわかっています。[57]エストラジオールシピオネートとエストラジオールバレレートはどちらも体内で急速にエストラジオールに分解され、[8] [58]エストラジオールバレレートは有意な濃度でも標的組織に到達できないことがわかっています。[4]そのため、エストラジオールバレレートは、エストロゲン効果自体に関しては本質的に不活性であると考えられており、エストラジオールのプロドラッグとしてのみ作用します。 [4]同様に、エストラジオールシピオネートもエストラジオールのプロドラッグとして説明されています。[7]エストラジオールシピオネートは、C17βシピオネートエステルの存在により、エストラジオールよりも約46％高い分子量を持ち、重量でエストラジオールの量の約69％を含みます。[59] [22] [25]エストラジオールシピオネートはエストラジオールのプロドラッグであるため、天然の生物学的同一形態のエストロゲンであると考えられています。[7] [18] [12]
肝臓タンパク質合成への影響
ある研究では、5 mgのエストラジオールシピオネートと25 mgのメドロキシプロゲステロン酢酸塩の配合を注射用避妊薬（ピーク時のエストラジオール濃度が約300 pg/mLと関連付けられている）としてエチニルエストラジオールを含む混合経口避妊薬と比較したところ、経口避妊薬は凝固パラメータに有意な変化をもたらしたのに対し、注射用避妊薬のフィブリノーゲン、第VII因子および第X因子、プラスミノーゲン、または活性化プロトロンビン時間に対する有意な血栓形成促進効果は見られなかったことがわかった。[60]そのため、デポ型メドロキシプロゲステロン酢酸塩と同様に、5 mgのエストラジオールシピオネートと25 mgのメドロキシプロゲステロン酢酸塩を含む注射用避妊薬は、混合経口避妊薬に比べて凝血促進効果が低いか、まったくないと思われる。[60]
薬物動態
筋肉内注射
経口投与はバイオアベイラビリティが非常に低い（<10%）のに対し、筋肉内注射ではエストラジオールとエストラジオールエステル（エストラジオールバレレートなど）のバイオアベイラビリティは完全（100%）です。[4] [8]さらに、エストラジオールシピオネートやエストラジオールバレレートなどのエストラジオールエステルは、油性溶液または微結晶 水性懸濁液の注射剤として投与された場合、筋肉内デポが形成され、そこから徐々に放出され吸収されるため、持続時間が比較的長くなります。[4] [61] [62]油性溶液のエストラジオールシピオネートを筋肉内注射すると、溶媒（油）が吸収され、注射部位の筋肉内に一次微結晶デポが形成されます。 [8]さらに、脂肪組織に二次デポが形成されることもあります。[8]エストラジオールシピオネートが組織デポからゆっくりと放出されるのは、エストラジオールエステルの親油性が高いためであり、これは長い脂肪酸シピオン酸エステル部分に起因します。[4]エストラジオールシピオネートは、単独で使用するために、またはテストステロンシピオネートと組み合わせて油溶液として使用するために、またメドロキシプロゲステロンアセテートと組み合わせて微結晶水性懸濁液として使用するために処方されます。[26] [33] [34] [35]ステロイドエステルの水性懸濁液は、一般に、筋肉内注射により油溶液よりも長い持続時間を持ちます。[62]
エストラジオール シピオネート 5 mg を 1 回筋肉内注射すると、最高血中濃度がそれぞれ注射後 4 日目と 5 日目に 338 pg/mL エストラジオールと 145 pg/mL エストロンに達することがわかっています (右の表を参照)。[11]他の 2 つの一般的に使用されているエストラジオール エステル (この研究でも評価されました) と比較すると、エストラジオール シピオネートの持続時間は約 11 日間で最も長く、一方、エストラジオール ベンゾエートとエストラジオール バレレートはそれぞれ 4 ～ 5 日間と 7 ～ 8 日間持続することがわかりました。[11]これは、エストラジオール シピオネートの脂肪酸鎖がより長く、これに対して比較的親油性が高いためです。[8]特定のエストラジオールエステルの場合、脂肪酸鎖が長くなるほど、または鎖が長くなるほど、得られるエストラジオールのレベルはより親油性になり、より長く持続し、より均一/プラトー状になり、ピーク/最大レベルはより低くなります（したがって、スパイク状が少なくなります）。[8]
エストラジオール シピオネート/メドロキシプロゲステロン アセテート（ブランド名：ルネル、シクロフェム）は、ミクロ結晶水性懸濁液中にエストラジオール シピオネート 5 mg とメドロキシプロゲステロン アセテート25 mg を含む複合注射避妊薬で、月に 1 回筋肉内投与されます。 [12] [ 13]この製剤では、エストラジオール濃度は注射後 2 ～ 3 日でピークに達し、平均最大循環濃度は約 250 pg/mL です。[9] [12] [13]これらの製剤によるエストラジオールの消失半減期は 8.4 ～ 10.1 日で、循環エストラジオール濃度は注射後約 14 ～ 24 日でベースラインの約 50 pg/mL に戻ります。[9] [12] [13] [10]
筋肉内注射によるエストラジオールシピオネートによるホルモンレベル
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![水性懸濁液中のエストラジオールシピオネート5mgを皮下（sc）または筋肉内（im）注射した後のエストラジオール濃度。[2] アッセイは酵素免疫測定法を使用して実施しました。[2] 出典はSierra-Ramírez et al.（2011）です。[2]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/4/44/Estradiol_levels_after_a_single_subcutaneous_or_intramuscular_injection_of_5_mg_estradiol_cypionate.png/500px-Estradiol_levels_after_a_single_subcutaneous_or_intramuscular_injection_of_5_mg_estradiol_cypionate.png)
水性懸濁液中のエストラジオールシピオネート5mgを皮下（sc）または筋肉内（im）注射した後のエストラジオール濃度。[2]アッセイは酵素免疫測定法を使用して実施しました。[2]出典はSierra-Ramírez et al.（2011）です。[2] -
![閉経前女性に1ヶ月あたり5mgのエストラジオールシピオネート水性懸濁液を筋肉内注射した場合の定常状態（3回目の注射後）のエストラジオール濃度。[63][9] アッセイは、酵素免疫測定法とLC-MS/MSTooltip液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法を使用して実施しました。[63][9] 出典はRahimy et al. (1999)およびThurman et al. (2013)です。[63][9]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/c/c7/Estradiol_levels_at_steady_state_with_intramuscular_injections_of_5_mg_estradiol_cypionate_per_month_in_premenopausal_women.png/500px-Estradiol_levels_at_steady_state_with_intramuscular_injections_of_5_mg_estradiol_cypionate_per_month_in_premenopausal_women.png)
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![性腺機能低下症の女児にエストラジオールシピオネート油（デポエストラジオール）1.0～2.0 mg（平均1.67 mg）を単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[64][65] 分析はクロマトグラフィー分離による放射免疫測定法を用いて実施した。[64][65] 情報源はRosenfieldら（1973、1974）である。[64][65]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/0/02/Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_1.0_to_2.0-mg_estradiol_cypionate_in_hypogonadal_girls.png/500px-Estradiol_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_1.0_to_2.0-mg_estradiol_cypionate_in_hypogonadal_girls.png)
性腺機能低下症の女児にエストラジオールシピオネート油（デポエストラジオール）1.0～2.0 mg（平均1.67 mg）を単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[64] [65]分析はクロマトグラフィー分離による放射免疫測定法を用いて行われた。[64] [65]出典はRosenfieldら（1973、1974）である。[64] [65] -
![閉経前女性に5mgの異なるエストラジオールエステルを油に溶かして単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[11] クロマトグラフィー分離による放射免疫測定法を用いて測定しました。[11] 出典はOriowoら（1980年）です。[11]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/3/33/Estradiol_levels_after_a_single_5_mg_intramuscular_injection_of_estradiol_esters.png/500px-Estradiol_levels_after_a_single_5_mg_intramuscular_injection_of_estradiol_esters.png)
閉経前女性に5mgの異なるエストラジオールエステルをオイルに溶かして単回筋肉内注射した後のエストラジオール濃度。[11]クロマトグラフィー分離による放射免疫測定法を用いて測定しました。[11]出典はOriowo et al. (1980)です。[11] -
![女性にさまざまなエストラジオールエステルの油溶液を注射した後のエストラジオールレベルの簡略化された曲線。[66] 出典はGarza-Flores（1994）です。[66]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/8/8c/Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png/500px-Idealized_curves_of_estradiol_levels_after_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png)
女性に様々なエストラジオールエステルの油溶液を注射した後のエストラジオール濃度の簡略化された曲線。[66]出典はGarza-Flores (1994)。[66] -
![女性に水性懸濁液中の微結晶性エストラジオールシピオネート5mgを単回注射した後のエストラジオールシピオネート濃度。[67] LC-MS/MSTooltip液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法を使用してアッセイを実施した。出典はMartins et al. (2019)。[67]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/1/19/Estradiol_cypionate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_5_mg_microcrystalline_estradiol_cypionate_in_aqueous_suspension_in_women.png/500px-Estradiol_cypionate_levels_after_a_single_intramuscular_injection_of_5_mg_microcrystalline_estradiol_cypionate_in_aqueous_suspension_in_women.png)
女性に5mgの微結晶性エストラジオールシピオネートを水性懸濁液で単回注射した後のエストラジオールシピオネート濃度。[67] LC-MS/MSを使用してアッセイを実施した。出典：Martins et al. (2019) [67] -
![女性における異なるエストラジオールエステルの油溶液の単回筋肉内注射による膣角化。[68] 出典はSchwartz & Soule (1955)。[68]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/2/23/Vaginal_cornification_with_a_single_intramuscular_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png/500px-Vaginal_cornification_with_a_single_intramuscular_injection_of_different_estradiol_esters_in_women.png)
皮下注射
微結晶 水性懸濁液中のエストラジオールシピオネートは、皮下注射と筋肉内注射で投与した場合、同等の有効性と実質的に同一の薬物動態を示すことがわかっています。[2]しかし、皮下注射は筋肉内注射に比べて簡単で痛みが少ないと考えられており、これらの理由から、比較的高い満足度とコンプライアンスが得られる可能性があります。[2]
化学
エストラジオールシピオネートは、合成 エストラン ステロイドであり、エストラジオールのC17βシクロペンチルプロピオネート（シピオネート）脂肪酸 エステルである。[59] [22]エストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール17β-シクロペンチルプロピオネートとしても知られている。[59] [22]使用されている他の一般的なエストラジオールのエステルには、エストラジオールバレレート、エストラジオールエナンテート、エストラジオールアセテートがあり、前者2つはエストラジオールシピオネートと同様にエストラジオールのC17βエステルであり、後者はエストラジオールのC3酢酸エステルである。
エストラジオールシピオネートの実験的オクタノール/水分配係数（logP）は6.9である。[69]
歴史
エストラジオール シピオネートは、 1952年にアップジョン社によって特許を取得し、優先日は1951年でした。 [33]これは、1952年にアップジョン社によってデポエストラジオールというブランド名で米国で初めて医療用に導入されました。[19] [20] [70]その後、ヨーロッパ諸国や日本などの他の国々でも販売されました。[33] [20] [22]エストラジオール シピオネートの最初の臨床報告は1952年以降に発表されました。[71] [72] [73] [74] [68]当初はエストラジオール シクロペンチルプロピオネート( ECP ) として知られていましたが、 10年以上後の1960年代半ばから後半までエストラジオール シピオネートとして知られることはありませんでした。 [72] [73] [75]エストラジオールバレレート（1954）[20] [76]およびエストラジオールベンゾエート（1933）[77] [78] [79]とともに、エストラジオールシピオネートは、最も一般的に使用されるエストラジオールのエステルの一つとなっている。[21]
エストラジオール シピオネートをメドロキシプロゲステロン アセテートと併用して月に 1 回注射する避妊薬とする場合、エストラジオール シピオネートは油性溶液として調製されるのに対し、メドロキシプロゲステロン アセテートは微結晶水性懸濁液として使用されていたという問題があった。 [ 80 ]この問題は、エストラジオール シピオネートを微結晶水性懸濁液に切り替えることで解決され、単一の懸濁液でメドロキシプロゲステロン アセテートと併用できるようになった。[80]その結果、エストラジオール シピオネートの単剤製剤は油性溶液であり、エストラジオール シピオネートとメドロキシプロゲステロン アセテートの組み合わせは微結晶水性懸濁液である。[80]
社会と文化
一般名
エストラジオールシピオネートは、この薬の一般名であり、 INNはおよびUSAN[59] [22] [23]エストラジオールシクロペンチルプロピオネート（ECP）としても知られています。[72] [73]
ブランド名
シピオン酸エストラジオールは、Cicloestradiolo、D-Est、depGynogen、Depo-Estradiol、Depoestra、Depofemin、Depogen、Dura-Estrin、E-Cypionate、E-Ionate、Estradep、Estro-Cyp、Estrofem、Estroject、Estromed のブランド名で販売されています。 -PA、エストロノール、フェモビリン、ネオギノンとりわけ、Depositum、エストラジオール-リタード、ペルトラジオール、スペンデピオール、TE シピオネートなど。[59] [22] [20] [23]
可用性
エストラジオールシピオネートは米国で入手可能である。[26] [23] [25]以前はスペインとイタリアで販売されていたが、これらの国では販売が中止され、現在はヨーロッパでは入手できない。[22] [25]エストラジオールシピオネートは、テストステロンシピオネートと同様に、主に米国で使用されており、これらの薬剤は両方ともアメリカの製薬会社であるアップジョンによって開発された。[22] [24]米国以外にも、エストラジオールシピオネートはフランス、ドイツ、イタリア、スペイン、日本などでも販売されている。[33] [20] [22]カナダでは人間用のエストラジオールシピオネートは入手できないが、この国ではいくつかの獣医用製剤が販売されている。[81]
エストラジオールシピオネートは、台湾ではテストステロンシピオネートとの併用で入手可能である。[23]また、少なくとも18か国（主にラテンアメリカと東南アジア）でメドロキシプロゲステロンアセテートとの併用注射避妊薬としても入手可能である。[82] [83] [84] [16] [85] [86] [87]エストラジオールシピオネート/テストステロンシピオネートおよびエストラジオールシピオネート/メドロキシプロゲステロンアセテートは、以前は米国で販売されていたが、米国では販売が中止されている。[26]
参照
参考文献
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エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネートなどの 17β-エストラジオールのエステルが含まれます。エステル化は、経口投与後の吸収の向上、または筋肉内投与後のデポからの持続放出のいずれかを目的としています。吸収中に、エステルは内因性エステラーゼによって切断され、薬理学的に活性な 17β-エストラジオールが放出されるため、エステルは天然エストロゲンと見なされます。
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: 補充療法の場合、(エストラジオール、エストラジオール安息香酸) 0.5～1.5 mg を週 2～3 回、(エストラジオールシピオネート) 1～5 mg を 2～3 週間毎週、(エストラジオールジプロピオネート) 1～5 mg を 1～2 週間ごとに、(エストラジオール吉草酸) 10～40 mg を 1～4 週間ごとに投与します。
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