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| 臨床データ | |
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| 商号 | メガス、その他 |
| その他の名前 | MGA; BDH-1298; NSC-71423; SC-10363; 17α-アセトキシ-6-デヒドロ-6-メチルプロゲステロン; 17α-アセトキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | プロゲストーゲン;プロゲスチン;プロゲストーゲンエステル;抗ゴナドトロピン;ステロイド性抗アンドロゲン |
| ATCコード | |
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 100% [2] |
| タンパク質結合 | アルブミンに対して82% 、[3] SHBGに対しては親和性がないまたはCBG[2] [4] |
| 代謝 | 肝臓（水酸化、還元、抱合）[6] |
| 消失半減期 | 平均: 34時間[5] 範囲: 13～105時間[5] |
| 排泄 | 尿：57～78% [6] 糞便：8～30% [6] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.008.969 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ24Ｈ32Ｏ4 |
| モル質量 | 384.516 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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メゲストロール酢酸エステル（MGA ）は、メガスなどのブランド名で販売されており、主に食欲増進剤として悪液質などの消耗症候群の治療に使用されるプロゲスチン薬です。[2] [5] [7] [1]また、乳がんや子宮内膜がんの治療にも使用され、避妊にも使用されています。[5] [7] [8] [9]メゲストロール酢酸エステルは通常単独で処方されますが、避妊製剤ではエストロゲンと組み合わせられています。 [10]通常は経口摂取されます。[2]
メゲストロール酢酸エステルの副作用には、食欲増進、体重増加、膣出血、吐き気、浮腫、性ホルモン低下、性機能障害、骨粗鬆症、心血管系合併症、グルココルチコイド作用などがある。[7]メゲストロール酢酸エステルはプロゲスチン、つまり合成プロ ゲストーゲンであり、したがってプロゲステロンなどのプロゲストーゲンの生物学的標的であるプロゲステロン受容体のアゴニストである。[2]弱い部分的アンドロゲン活性、弱いグルココルチコイド活性を有し、その他の重要なホルモン活性はない。[2]プロゲストーゲン活性のため、メゲストロール酢酸エステルには抗ゴナドトロピン作用がある。[7]メゲストロール酢酸エステルの食欲増進作用の作用機序は不明である。[11] [12] [13]
メゲストロール酢酸塩は1959年に発見され、 1963年に医療用、特に避妊薬として導入されました。 [8] [9] [14]これは「第一世代」のプロゲスチンと考えられます。[15]この薬は、犬で観察された乳腺 毒性に関する懸念のために1970年にいくつかの国で回収されましたが、これは人間には当てはまらないことが判明しました。[16] [17] [18] [19] [20]メゲストロール酢酸塩は、1971年に子宮内膜がんの治療薬として、1993年に消耗症候群の治療薬として承認されました。[7] [21]世界中で広く販売されています。[22] [23]ジェネリック医薬品として入手可能です。[24]
医療用途
メゲストロール酢酸エステルは、主に食欲増進剤として、様々な状況で体重増加を促進するために使用されます。 [25] [26] [27]非常に高用量で投与すると、進行癌の患者であってもほとんどの人で食欲を大幅に増加させることができ、癌またはHIV / AIDS関連悪液質の患者の食欲を増進し、体重増加を誘発するためによく使用されます。[25]食欲に対する効果に加えて、メゲストロール酢酸エステルには制吐作用があるようです。[28] [29]メゲストロール酢酸エステルは、乳癌および子宮内膜癌の治療における抗腫瘍剤としても使用されます。[25] [30]タモキシフェンが無効になった後の乳癌の第二選択療法としての臨床的有効性と忍容性の両方において、アロマターゼ阻害剤よりも大幅に劣っています。[31]メゲストロール酢酸エステルは、以前はエチニルエストラジオールまたはメストラノールと組み合わせて経口避妊薬として使用されていましたが、[8] [9] [32] 、エストラジオールと組み合わせて注射用避妊薬としても使用されています。[33]
これらの用途については承認されていないものの、メゲストロール酢酸エステルは、更年期ホルモン療法 [34] [35] [36] やほてり[ 37 ] [ 38 ] [39] [40] 婦人科/月経障害 [41] [42] 子宮内膜症 [43] 子宮内膜増殖症 [44] 卵巣癌 [45] [46] [47] [48] 前立腺癌 [49] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54] [55] 前立腺肥大症[ 56 ] [ 57 ]男性乳癌[ 58 ]思春期早発症の治療など、さまざまな適応症について研究および/または適応外使用されてきた。[6] [7] [59]メゲストロール酢酸塩は男性の脱毛症の治療にも使用できますが、副作用があるため、この目的での使用は一般的に受け入れられません。[60]
メゲストロール酢酸エステルを経口投与すると、1日400～800mgの用量で食欲が刺激されます。[61]食欲刺激に最大の効果をもたらす最適投与量は1日800mgと判明しています。[62]
利用可能なフォーム
メゲストロール酢酸塩は、5 mg、20 mg、40 mg の経口 錠剤、および40 mg/mL、125 mg/mL、625 mg/5 mL、820 mg/20 mL の経口懸濁液として入手可能である。 [61] [63]複合経口避妊薬では 1 mg、2 mg、4 mg、5 mg の用量で使用された。[8] [9] [32] [33]メゲストロール酢酸塩は、微結晶水性懸濁液で3.75 mg のエストラジオールと組み合わせて 25 mg の用量で処方され、女性の月 1 回の複合注射避妊薬として使用される。[33]
禁忌
メゲストロール酢酸エステルの禁忌には、メゲストロール酢酸エステルまたはその製剤の成分に対する過敏症、妊娠またはその疑い、授乳中などがある。[1]メゲストロール酢酸エステルは動物に対して催奇形性があり、胎児体重の減少や男児の女性化など、胎児に害を及ぼす可能性がある。 [1]
副作用
メゲストロール酢酸エステルの最も一般的な副作用は体重増加で、乳がんの治療に使用される高用量では15～70%の発生率です。[5] [6]その他の副作用には、膣出血（7～8%）、吐き気（7%）、浮腫（5%）のほか、めまいや息切れなどがあります。[5] [6] [64]メゲストロール酢酸エステルは、男性および閉経前女性において性腺機能低下症や、二次性徴減退、性機能障害、骨粗鬆症、可逆性不妊などの関連症状を引き起こす可能性があります。[65] [66] [67]男性の場合、メゲストロール酢酸エステルをオキサンドロロン、ナンドロロンデカノエート、またはテストステロンなどのアンドロゲン/アナボリックステロイドと併用すると、メゲストロール酢酸エステルに関連する低アンドロゲン症の症状が緩和されるだけでなく、食欲と体重増加がさらに増加する可能性があります。[66] [68] [69] [70]メゲストロール酢酸塩のあまり一般的ではないがより重篤な副作用には、血栓性静脈炎などの心血管系/血栓塞栓性合併症がある。[5]また、高用量ではクッシング症候群様症状、ステロイド糖尿病、副腎機能不全などのグルココルチコイドの副作用を引き起こす可能性がある。 [71] [72] [73]高用量メゲストロール酢酸塩に関連した深部静脈血栓症、肺塞栓症、黄疸、肝内胆汁うっ滞、髄膜腫の症例報告が発表されている。[74] [75] [76] [77]メゲストロール酢酸塩を服用する高齢患者では、23人に1人が死亡につながる有害事象を経験する。[78]
過剰摂取
メゲストロール酢酸エステルは、1,600 mg/日という非常に高い用量で研究されていますが、重篤な副作用は観察されていません。[1] [79]体重増加、血圧の軽度上昇、およびいくらかの体液貯留を除いて、メゲストロール酢酸エステル1,600 mg/日まで副作用の発生率または重症度の明らかな増加は観察されていません。[79]市販後の経験では、過剰摂取の報告は限られています。[1]これらの報告に記載されている徴候と症状には、下痢、吐き気、腹痛、息切れ、咳、歩行困難、無気力、および胸痛が含まれています。[1]メゲストロール酢酸エステルの過剰摂取に対する特別な解毒剤はありません。 [1]治療は支持療法で、症状に基づいて行う必要があります。[1]メゲストロール酢酸エステルの透析可能性については評価されていません。[1]しかし、溶解度が低いため、透析はメゲストロール酢酸塩の過剰摂取の治療には役に立たないと考えられています。 [1]
インタラクション
メゲストロール酢酸塩の相互作用には、インディナビルへの曝露量の大幅な減少が含まれ、薬剤の投与量の増加が必要になる場合があります。[1]メゲストロール酢酸塩をジドブジンおよびリファブチンと併用した場合、これらの薬剤への曝露量に大きな変化はなく、投与量の調整は必要ありません。[1]
薬理学
薬力学
メゲストロール酢酸エステルはプロゲストゲン活性、抗ゴナドトロピン作用、弱い部分的 アンドロゲン活性、弱いグルココルチコイド活性を有する。[2] [4] [80]
プロゲステロン活性
メゲストロール酢酸エステルはプロゲストーゲン、またはプロゲステロン受容体（PR）の作動薬である。[2] [80] [81]プロゲステロン受容体に対する親和性はプロメゲストンの約65% 、プロゲステロンの130%である。 [80] [81]他のプロゲストーゲンと同様に、メゲストロール酢酸エステルは子宮内膜などの特定の組織で機能的な抗エストロゲン効果を持ち、抗ゴナドトロピン効果を持つ。[2] [ 25] [82]メゲストロール酢酸エステルの子宮内膜変換総量は1周期あたり50 mgである。[82]
抗ゴナドトロピン作用および抗コルチコトロピン作用
メゲストロール酢酸エステルは、十分な量を摂取するとヒトに対して抗ゴナドトロピン作用を示し、循環血中のアンドロゲンとエストロゲンの濃度を大幅に抑制することができる。[25] [52] [102] [103] [104] [105]メゲストロール酢酸エステルの抗ゴナドトロピン作用はプロゲステロン受容体の活性化の結果であり、これは負のフィードバック抑制の一形態として下垂体からのゴナドトロピン（プロゲステロンだけでなくアンドロゲンとエストロゲンも産生するように体に信号を送るペプチドホルモン）の分泌を抑制し、それによって視床下部‐下垂体‐性腺系（HPG系）をダウンレギュレーションし、性ホルモンのレベルを低下させて生殖能力を阻害する。[106]このように、メゲストロール酢酸エステルは、抗ゴナドトロピン作用による避妊作用だけでなく、機能的な抗アンドロゲン作用と抗エストロゲン作用も有する。 [ 7]
メゲストロール酢酸塩の正確な排卵抑制用量は不明である。[82] [107]しかし、1～5 mg のメゲストロール酢酸塩が、以前はエストロゲンのエチニルエストラジオールまたはメストラノールと併用された複合 避妊薬に使用されていた。[8] [9] [32]メゲストロール酢酸塩は、0.35～0.5 mg/日の用量で単独で効果的な避妊薬であるが、0.25 mg/日の用量では効果がない。[7]メゲストロール酢酸塩単独では、0.5 mg/日の用量では排卵を抑制せず、0.7 mg/日または 5 mg/日の用量でも排卵を完全に抑制しない。[7] [41] [108]メゲストロール酢酸エステル2～5mg/日とメストラノール100μg/日の併用は一貫して排卵を抑制することが分かっているが、どちらか一方の薬剤単独では全ての女性で排卵を完全に抑制することはできなかった。[41] [109]
メゲストロール酢酸塩によるテストステロン値の抑制は、前立腺がんや良性前立腺肥大症などの症状の治療に有効です。[7] [110]ある研究では、120～160 mg/日のメゲストロール酢酸塩の投与により、男性のテストステロン値が 72% 抑制されました。[104]しかし、メゲストロール酢酸塩療法を 2～6 か月行った後、ほとんどの男性でテストステロン値の回復または「逃避」が見られ、徐々に正常値近くに戻り、この薬の有用性が制限されています。[25] [111] [112] [113]メゲストロール酢酸エステルの低用量（40～80 mg/日）とエストラジオール（0.5～1.5 mg/日）、ジエチルスチルベストロール（0.1～0.2 mg/日）またはエチニルエストラジオール（50 μg/日）などのエストロゲンの低用量経口投与の併用は、男性のテストステロン値を去勢レベルまで抑制し、この抑制を長期にわたって維持し、毒性と副作用を比較的大幅に低減しながら前立腺癌の治療において高用量エストロゲン単独療法と同等の効果を達成することができる。[7] [25] [52] [53] [111] [114] [115] [116] [117]しかし、これらの結果にもかかわらず、この併用療法は米国で前立腺癌の治療にほとんど使用されていない。[111]
メゲストロール酢酸エステルの抗ゴナドトロピン作用と抗コルチコトロピン作用は、性腺と副腎 の性ステロイド産生を大幅に減少させ、ひいてはエストロゲンの循環レベルを約80%減少させることで、閉経後乳がんの治療における有効性に関与している可能性がある。[118] [119] [120]
アンドロゲン活性および抗アンドロゲン活性
メゲストロール酢酸エステルは、アンドロゲン受容体（AR）の弱い部分作動薬である。[121] [122] [123]この受容体への結合親和性は、アナボリックステロイドのメトリボロンの5%であると報告されている。[2] [4] [80]アンドロゲン受容体に対するその弱い固有活性にもかかわらず、ヒトにおける臨床用量では、メゲストロール酢酸エステルは、事実上、純粋に抗アンドロゲンとして作用すると思われる。[124]これは、男女を問わず、評価された最高用量である1日1,600 mgまでのメゲストロール酢酸エステルの使用で、男性化の副作用が観察されていないという事実に基づいている。[124]さらに、メゲストロール酢酸エステルは、男性の前立腺がんの治療に通常使用される用量の約200倍に相当する用量でのみ、動物において検出可能なアンドロゲン効果を発揮する。[125]しかし、この薬はヒトの血清脂質に対して中程度のアンドロゲン効果があり、わずか5mg/日の投与量でHDLおよびLDLコレステロール値を大幅に低下させ、トリグリセリド値に変化を与えません。 [2]逆に、メゲストロール酢酸塩は性ホルモン結合グロブリン値を低下させません。[126]メゲストロール酢酸塩の弱いながらも有意なアンドロゲン活性は、前立腺癌の治療における臨床効果を制限する可能性があります。[122] [123] [127] [128]
グルココルチコイド活性
メゲストロール酢酸塩は、コルチゾールなどのグルココルチコイドの生物学的標的であるグルココルチコイド受容体（GR）の作動薬である。[2] [4] [80]この受容体に対する親和性は、コルチコステロイドのデキサメタゾンの30%であることがわかっている。 [2] [4] [80]メゲストロール酢酸塩は、市販されている幅広いプロゲスチンの中で、プロゲステロン受容体親和性とグルココルチコイド受容体親和性の比率が最も低く、医療用に使用されるプロゲスチンの中で最も高い相対的グルココルチコイド効果を持つ可能性があることを示唆している。[2]メゲストロール酢酸塩は目に見えるグルココルチコイド効果を生み出し、ある研究では、試験した用量範囲で、同量のメドロキシプロゲステロン酢酸塩の約50%の好酸球減少および高血糖活性（グルココルチコイド活性のマーカー） 、およびヒドロコルチゾンの約25%の活性を持つことがわかった。[129]したがって、メゲストロール酢酸塩の使用により、クッシング症候群、ステロイド糖尿病、副腎機能不全などの症状を含むグルココルチコイド活性の発現が散発的ではあるが文献で報告されている。[71]
食欲刺激
メゲストロール酢酸塩は、体重増加を促進する食欲増進剤として頻繁に使用されます。[25] [26] [27]食欲増進の直接的なメカニズムは不明ですが、メゲストロール酢酸塩は、視床下部における神経ペプチド Yの放出の刺激、視床下部腹内側部におけるカルシウムチャネルの神経ステロイド様調節、[130]および食欲増進に関与することが示唆されているインターロイキン 1α、インターロイキン 1β、インターロイキン 6、腫瘍壊死因子 αなどの炎症性サイトカインの分泌の阻害など、さまざまな下流変化を誘導して効果をもたらすことが知られています。[11] [12] [13]インスリン様成長因子 1 (IGF-1)のレベルの上昇も、特にその同化作用に関与している可能性があります。[131]体重減少を経験した高齢患者に対するメゲストロール酢酸エステルの研究は限られており、質も低く、ほとんどの研究で体重増加は最小限か全く見られず、栄養面や臨床的に有意な有益な結果は観察されていない。メゲストロール酢酸エステルを服用した患者のうち、12人に1人は体重が増加する。[78]
その他
アンドロゲン受容体の場合とは異なり、メゲストロール酢酸エステルはエストロゲン受容体に対して有意な親和性を持たない。[2] [4] [80]そのため、エストロゲン受容体を直接活性化する能力はない。[2] [4] [80]さらに、スピロノラクトンやビカルタミドなどの抗アンドロゲンとは異なり、シプロテロン酢酸エステルと同様に、メゲストロール酢酸エステルでは間接的に媒介されるエストロゲンの副作用（例、女性化乳房）のリスクが比較的低い。 [132]これは、メゲストロール酢酸エステルがアンドロゲンとエストロゲンの両方のレベルを同時に強く抑制するためである。[25] [52] [102] [103] [104] [105]エストロゲン受容体の場合と同様に、メゲストロール酢酸塩はミネラルコルチコイド受容体（MR）に対する親和性が無視できるほど小さいため、ミネラルコルチコイドまたは抗ミネラルコルチコイド活性を持たない。 [2] [4] [80]
メゲストロール酢酸塩は、120 mg/日までの投与量で総IGF-1レベルと遊離IGF-1レベルを用量依存的に増加させることがわかっている。[131]総IGF-1レベルは「大幅に」増加し、徐々に増加し、治療開始3日目までに有意に増加し、治療開始5～6か月までに最大2.66倍に達したと報告されている。[131]遊離（容易に解離する）IGF-1濃度は、1.23～2.15倍とよりわずかに増加し、「中程度に」増加したと報告されている。[131]高用量メゲストロール酢酸塩療法によるIGF-1レベルの上昇は、悪液質患者におけるメゲストロール酢酸塩の同化作用を説明する可能性があることが示唆されている。[131]
薬物動態
メゲストロール酢酸エステルの経口バイオ アベイラビリティはおよそ 100% です。[2]メゲストロール酢酸エステル 4 mg の低用量を単回経口投与した後、メゲストロール酢酸エステルの血清中濃度のピークは約 7 ng/dL (18 nmol/L) で、3 時間後に発現しました。[2]男性に微粒子化メゲストロール酢酸エステル 160 mg の高用量を単回経口投与した後、メゲストロール酢酸エステルの循環血中濃度のピークは125 ng/mL (325 nmol/L) で、6.3 時間後に発現しました。[133] [134] [135]この研究では、この用量の微粒子化メゲストロール酢酸エステルは、従来の錠剤に比べて吸収がかなり改善されていることがわかりました。[133] [134] [135]血漿タンパク質結合に関しては、メゲストロール酢酸エステルは主にアルブミン(82.4%) に結合し、性ホルモン結合グロブリンやコルチコステロイド結合グロブリンには結合しません。[2] [3] [4]メゲストロール酢酸塩は肝臓で主にC21、C2α、C6位の水酸化、還元、抱合によって代謝される。[2] [6]消失半減期は平均34時間で、13～105時間の範囲である。[5]メゲストロール酢酸塩は尿中に57～78% 、糞便中に8～30%排泄される。[6]
高用量では、メゲストロール酢酸エステルは、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルの投与経路が経口であるか非経口であるかにかかわらず、はるかに高い生物学的利用能および効力を有するようである。[ 6 ] [ 136 ] [ 137 ] 80～160 mgのメゲストロール酢酸エステルまたは500～1,000 mgのメドロキシプロゲステロン酢酸エステルを経口投与した後、メゲストロール酢酸エステルの循環レベルはメドロキシプロゲステロン酢酸エステルの2～10倍高かった。[6] [136] [137]筋肉内注射で投与されたメドロキシプロゲステロン酢酸エステルと比較して、経口メゲストロール酢酸エステルでも同様の知見が見出されている。[6]また、メゲストロール酢酸エステルはメドロキシプロゲステロン酢酸エステルよりも早く定常レベルに達する。 [137]メドロキシプロゲステロン酢酸塩と比較してメゲストロール酢酸塩の効力が向上したのは、メゲストロール酢酸塩のC6(7)二重結合によって代謝に対する抵抗性が高まったためであると考えられる（メドロキシプロゲステロン酢酸塩は、この特徴を除けばメゲストロール酢酸塩と構造的に同一である）。[6] [138] [139]
メゲストロール酢酸エステルの薬物動態は検討されている。[2] [82] [140]
化学
メゲストロール酢酸エステルは、17α-アセトキシ-6-デヒドロ-6-メチルプロゲステロンまたは17α-アセトキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオンとしても知られ、合成 プレグナン ステロイドであり、プロゲステロンの誘導体である。[22] [141]具体的には、C6位にメチル基、 C6位とC7位の間に二重結合、およびC17α位に酢酸エステルを持つ17α-ヒドロキシプロゲステロンの誘導体である。 [22] [141]メゲストロール酢酸エステルはメゲストロールのC17α酢酸エステルであり、メゲストロール酢酸エステルとは異なり、市販されたことはなかった。[22] [141]メゲストロール酢酸塩の類似体には、アセトメプレゲノール、アナゲストン酢酸塩、クロルマジノン酢酸塩、シプロテロン酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、ノメゲストロール酢酸塩などの他の17α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体が含まれる。[22] [141]メゲストロール酢酸塩は、C6(7)二重結合のみがメドロキシプロゲステロン酢酸塩と異なる。[142]メゲストロール酢酸塩の類似体で、市販されなかったものには、シメゲソレート（メゲストロール酢酸塩3β-シピオネート）やメゲストロールカプロン酸塩が含まれる。[143] [144] [145]
合成
メゲストロール酢酸エステルの化学合成が発表されている。[146] [147]
歴史
メゲストロール酢酸塩は1959年にシンテックスで合成された。 [82]これは、1957年にシンテックスで合成されたメドロキシプロゲステロン酢酸塩から派生したものである。[14] [82]メゲストロール酢酸塩は、1954年のヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、1957年のメドロキシプロゲステロン酢酸塩に続いて、医薬品として使用するために開発された3番目の合成プロゲステロン誘導体であった。 [82]この薬は、 1963年に英国のブリティッシュドラッグハウスによって、エチニルエストラジオール（EE）と組み合わせて経口避妊薬として医療用に導入され、商品名はVolidan（4 mg MGAおよび50 μg EE錠剤）であった[8] [9]。これに続いて、1964年にシリアル28（1 mg MGAおよび100 μg EE錠剤）とVolidan 21（4 mg MGAおよび50 μg EE錠剤）が発売され、ヌバコン（2mg MGAおよび100μg EE錠）は1967年にイギリスのブリティッシュ・ドラッグ・ハウスによって販売された。[ 32]また、1965年までにデルプレグニン（5mg MGAおよび100μgメストラノール錠）などのブランド名で販売された。[136] [148] [149] [150]メゲストロール酢酸塩を含む避妊薬は、1970年代初頭にこの製剤による静脈血栓塞栓症の発生率が高いという報告を受けて販売中止となった。[126]
1970年代初頭、メゲストロール酢酸エステルはビーグル犬の乳腺腫瘍と関連していることが判明し、他のいくつかのプロゲストーゲンとともに、英国、カナダ、西ドイツを含むいくつかの市場から経口避妊薬として回収されました。[16] [17] [18]また、米国でも避妊薬としての使用が調査されていましたが、犬の乳腺毒性の発見を受けて1972年に開発が中止され、メゲストロール酢酸エステルが米国で経口避妊薬として販売されることはありませんでした。[18] [19] [151]その後のサルの研究などの研究では、人間には同様のリスクがないことが明らかになりました。[6] [20]市場からの撤退後、メゲストロール酢酸エステルは最終的にホルモン感受性癌の治療薬として再導入されました。[151]さらに、メゲストロール酢酸エステルは1969年に英国で、1974年に米国で犬の獣医学的用途で販売されました。 [152] [153] [154]
プロゲステロンは1951年に子宮内膜増殖症の治療に効果があることが初めて発見され、[6]プロゲスチンは1959年に子宮内膜がんの治療に効果があることが初めて発見されました。 [155]メゲストロール酢酸エステルは1960年代半ばに子宮内膜増殖症の治療に効果があると報告されました。 [6]子宮内膜がんの治療薬としての研究は1967年に初めて始まり、研究結果は1973年に発表されました。[6] [156] [157]メゲストロール酢酸エステルは1971年に米国で子宮内膜がんの治療薬として導入されたと報告されています。 [7]プロゲステロンは1951年と1952年に乳がんの治療薬として研究されましたが、結果は比較的控えめでした。[158] [159] [160]メゲストロール酢酸塩は1967年に初めて乳がんの治療に研究され、この病気の治療に評価された最初のプロゲスチンの1つでした。[6] [30] [161] 2番目の研究は1974年に実施されました。[6] [162]乳がんの治療に大量のメドロキシプロゲステロン酢酸塩を使用する研究が発表された1978年に、乳がんに対するプロゲスチンへの「画期的な進歩」と関心の高まりが起こりました。[158] [163]乳がんに対するメゲストロール酢酸塩の3番目の研究は1980年に発表され、1980年代以降も追加の研究が続きました。[6] [164] [165]メゲストロール酢酸塩は、少なくとも1983年までに米国で乳がんの治療に承認されていました。[6]
プロゲステロンやエチステロンなどのプロゲストーゲンは、1949年に前立腺がんの治療に研究されました。 [6] [166]メゲストロール酢酸塩は、1970年に初めて前立腺がんの治療に研究されました。 [6] [167]追加の研究は1975年と1978年に実施され、その後も他の研究が続きました。[6] [7] [50] [54]しかし、前立腺がんに対するメゲストロール酢酸塩療法の結果は「期待外れ」であり、[168]この薬は米国でも他の国でも前立腺がんの治療薬として承認されていません。[111]
1980年代に実施された乳がんに対するメゲストロール酢酸塩の非常に高用量の臨床試験では、進行がんであったにもかかわらず、治療を受けた患者で食欲と体重増加が著しく増加したことが観察されました。[169] [170]これにより、食欲増進剤としてのメゲストロール酢酸塩への潜在的な関心が高まり、[169] 1986年には、悪液質に対するメゲストロール酢酸塩の研究と潜在的な使用を提案する論文が発表されました。[170] [171] [172]メゲストロール酢酸塩はその後この適応症について研究され[173]、第3相 臨床試験の完了後、 1993年に米国で癌やHIV/AIDSなどの他の慢性疾患による食欲不振・悪液質症候群の治療薬として経口懸濁液として承認されました。 [21] [174]それ以来、ブランド製品であるMegace ESは、特に長期療養施設で暮らす高齢患者の意図しない体重減少の治療薬として、製造元のPar Pharmaceutical社によって積極的に宣伝されてきました。 2013年3月、Par社は、エイズに関連しない老年性消耗症の治療薬として、メゲストロール酢酸塩のブランド版をジェネリック版よりも宣伝したとして訴えられた、連邦および複数州にまたがる4,500万ドルの刑事および民事訴訟を和解で解決しました。訴訟では、パー社はメガスESの有効性を支持するために十分に管理された研究を実施しておらず、深部静脈血栓症、腎機能障害を伴う毒性反応、死亡率など、高齢患者に対する重篤な副作用を事前に知っていたにもかかわらず、この用途に有効であるとして製品を販売したと主張した。[175]
社会と文化
一般名
メゲストロール酢酸塩は、この薬の一般名であり、 INNMは、USAN、USP、およびBANMメゲストロールはINNであるおよびBANメゲストロールDCFメゲストロール、メゲストロール酢酸塩の遊離アルコール形態。 [10] [22] [23] [141]この薬は開発コード名BDH-1298、NSC-71423、SC-10363としても知られています。[10] [22] [23] [141]
ブランド名
メゲストロール酢酸塩は世界中で様々なブランド名で販売されていますが、最も一般的にはメガスというブランド名で販売されています。[22] [23] [141]また、米国ではメガスESというブランド名で、カナダではメガスOSというブランド名で販売されています。[23]獣医学用途では、メゲストロール酢酸塩は米国ではオババン、英国ではオバリッドとして販売されています。[23]
バングラデシュとインドでは、メゲストロールは、Ziska Pharmaceuticals 社によって Megestol というブランド名で、Beacon Pharmaceuticals 社によって Mezest というブランド名で、またアルゼンチンの Laboratorio Varifarma 社によって Varigestrol という商標名で販売されています。
可用性
メゲストロール酢酸塩は、米国、カナダ、英国、アイルランド、その他のヨーロッパ諸国、オーストラリア、ニュージーランド、ラテンアメリカ、アジア、およびいくつかのアフリカ諸国を含む世界中で広く入手可能です。[22] [23]
世代
避妊薬に含まれるプロゲスチンは、世代ごとにグループ分けされることがある。[176] [177] 19-ノルテストステロンプロゲスチンは一貫して世代ごとにグループ分けされているが、避妊薬に使用されている、または使用されていたプレグナンプロゲスチンは、通常、そのような分類から除外されるか、単に「その他」または「プレグナン」としてグループ分けされる。 [176] [177]いずれにせよ、1963年にそのような製剤に導入されたことから、メゲストロール酢酸塩は「第一世代」のプロゲスチンとみなされる可能性がある。[15]
研究
メゲストロール酢酸エステルは、男性ホルモン避妊薬としてテストステロンと組み合わせて精子形成を抑制する目的で男性を対象に研究されてきた。[7] [178]
獣医学的使用
メゲストロール酢酸塩は、オババンというブランド名で獣医学の分野で犬や猫の病状の治療に使用されている。 [22] [179]テストステロンレベルを抑制する能力があるため、メゲストロール酢酸塩は雄の性的二形性を制御することができる。[180] [181]その結果、メゲストロール酢酸塩は雄の犬や猫の支配性、雄同士の攻撃性、マウンティング、尿スプレー、徘徊を減らすために使用されている。[180] [181]
参照
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海馬CA1ニューロンにおいて、Ffrench Mullenら（76）は、百日咳毒素感受性Gタンパク質機構を介してタンパク質キナーゼCの活性化を伴うN型およびL型カルシウムチャネル電流の両方がPREG、PREGS、および3α,5β-TH PROG（PROGではない）によって阻害されることを観察した。PROGは依然として、視床下部の腹内側核ニューロンのカルシウムチャネルには影響を及ぼさないが、合成プロゲスチンの酢酸メゲストロールは、N型でもP型でもない、残留電流という、いくつかの高閾値Ca2+チャネル電流を阻害する。メゲストロール酢酸塩によって誘発される食欲増進は、これらのCa2+チャネル電流の抑制と、満腹機構に関与する腹内側核ニューロンの発火の減衰に部分的に起因している可能性がある（77）。
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