糖尿病性腎症

糖尿病性腎症（DN）は、糖尿病性腎疾患（DKD）とも呼ばれ、^{[ 5 ]}糖尿病患者における慢性的な腎機能低下であり、米国では糖尿病患者の約4分の1が罹患している。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} DNは、世界中で慢性腎臓病（CKD）および末期腎不全（ESKD）の主な原因となっている。 ^{[ 9 ]}この疾患は、一般的にタンパク尿（尿中のタンパク質）、高血圧、および時間の経過に伴う腎機能低下を伴う。^{[ 10 ]}

ESKD の患者は、多くの場合、血液透析が必要となり、最終的には腎機能不全を補うために腎移植が必要となります。 ^{[ 11 ]} DN は、一般的に死亡リスクの増加、特に心血管疾患による死亡リスクの増加と関連しています。^{[ 12 ] [ 13 ]}

DNは通常、初期段階では無症状であり、症状の発現は発症から5～10年後に現れる。^{[ 2 ]}

末梢浮腫^{[ 14 ]}は、患者が最初に気づく症状であることが多く、通常は病気の進行を示しています。その他の症状には、倦怠感、頭痛、全身倦怠感、吐き気、嘔吐、食欲不振、皮膚のかゆみなどがあります。^{[ 2 ]}

糖尿病患者全員がDNを発症するわけではありません。DNを発症する可能性を高める主な危険因子は次のとおりです。^{[ 2 ]}

• 血糖コントロール不良
• 制御されていない高血圧
• 20歳未満で発症した1型糖尿病
• 過去または現在の喫煙習慣^{[ 15 ]}
• DNの家族歴（DNに関連する特定の遺伝子が特定されているが、直接的な相関関係はまだ確立されていない。^{[ 16 ]}これらの遺伝子の1つはAPOL1であり、アフリカ系アメリカ人の腎症に関連していることがわかっている。^{[ 17 ]}）
• 特定の人種グループ（アフリカ系アメリカ人、メキシコ系アメリカ人、ピマ族インディアン）は、より高いリスクにさらされている。

DNの病態進行には、過剰濾過、微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、ネフローゼ性蛋白尿から進行性慢性腎臓病を経て末期腎不全に至るなど、さまざまな臨床段階が含まれます。腎臓のすべての区画、すなわち糸球体、尿細管、血管系（輸入細動脈と輸出細動脈）、および間質に損傷が生じます。腎線維化はDNの最終共通経路です。この線維化は、腎血行動態の変化、酸化ストレスに関連するグルコース代謝異常、炎症プロセス、および過剰に活性化したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）など、複数のメカニズムの産物です。

DNの病態生理は、血行動態因子と代謝因子の相互作用が関与していると考えられている。^{[ 18 ]}

血行動態因子には、全身圧および糸球体内圧の上昇、ならびにRAASの過剰活性化が含まれます。研究によると、糖尿病の状況下では、さまざまな因子がRAASを刺激し​​、これはDNの病態生理において最も重要な経路の1つです。濾過さ​​れたグルコースの負荷が増加するため、近位尿細管でナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）が上方制御され、ナトリウムとグルコースが循環系に共輸送されます。これにより、遠位尿細管の緻密斑への塩化ナトリウムの供給が減少し、レニンの放出が促進され、RAASが過剰に活性化されます。^{[ 19 ]}

過剰濾過はDNの初期の特徴の1つです。過剰濾過を引き起こすメカニズムとして、いくつかの説が提唱されています。これらのメカニズムの1つは、糸球体が肥大すると、濾過表面積が最初に増加するというものです。もう1つの可能性のあるメカニズムは、糖尿病性腎症における異常な血管制御により、輸入細動脈抵抗が減少し、輸出細動脈抵抗が増加し、結果として腎血流量（RBF）と糸球体濾過率（GFR）が増加するというものです。^{[ 20 ]}糸球体過剰濾過とRAASの異常な調節により、糸球体内圧が上昇し、内皮細胞、メサンギウム細胞、およびポドサイトにストレスがかかります。これにより、高血糖の代謝効果によって引き起こされる機能障害が悪化します。

代謝因子には、終末糖化産物（AGEs）の形成が含まれ、AGEsは心血管合併症を含む糖尿病の多くの合併症の病態生理において中心的な役割を果たしています。^{[ 21 ]} AGEsは、還元糖（この場合はグルコース）が、タンパク質、脂質、核酸に結合したアミン基（主にリジンとアルギニン）と非酵素的に反応して形成される化学グループです。^{[ 22 ]}これらの糖化産物は血管壁コラーゲンのタンパク質上に蓄積し、不可逆的な架橋AGEs複合体を形成します。AGEsが効果を発揮する重要な方法の1つは、受容体介在性メカニズムによるもので、最も重要なのは終末糖化産物受容体（RAGE）によるものです。RAGEは、マクロファージ、内皮細胞、腎メサンギウム細胞、糸球体のポドサイトなど、多くの細胞型に存在するシグナル伝達受容体です。^{[ 23 ]} AGEがRAGE受容体に結合すると、細胞質内の活性酸素種（ROS）の産生が促進されるとともに、プロテインキナーゼC（PKC）、NF-κBなどの細胞内分子が刺激され、成長因子TGF-βおよび血管内皮増殖因子（VEGF）が活性化される。これらの因子は、発生する血行動態の変化とともに、ポドサイトの損傷、酸化ストレス、炎症、線維化を引き起こす。損傷が悪化すると、腎機能が低下し、糸球体基底膜（GBM）の透過性が高まり、濾過効率が低下する。これに伴い、腎機能は徐々に低下する。

診断は、糖尿病患者の尿中アルブミンの異常値の測定^{[ 24 ]}と、アルブミン尿の他の原因の除外に基づいて行われます。アルブミン測定は次のように定義されます。^{[ 25 ]}

• 正常アルブミン尿：尿中アルブミン排泄量＜30mg  /24時間；
• 微量アルブミン尿 ：尿中アルブミン排泄量が30～ 299mg/24時間の範囲内であること。
• マクロアルブミン尿：尿中アルブミン排泄量 ≥300  mg/24時間

尿中アルブミン排泄量は、スポット尿サンプル中の尿中アルブミン/クレアチニン比によっても測定でき、これは24時間尿採取よりも正確で簡便である。^{[ 26 ]}

糖尿病患者は、2型糖尿病の診断直後から、また1型糖尿病の診断から5年後から、毎年アルブミン値を検査することが推奨されます。^{[ 24 ] [ 27 ]}尿路閉塞、尿路感染症、腎結石、または多発性嚢胞腎が疑われる場合は、鑑別診断の一環として、一般的に超音波検査による腎臓の画像診断が推奨されます。^{[ 28 ]}非糖尿病性腎疾患が疑われる場合にのみ、確認のための腎生検を実施する必要があります。

糖尿病性腎症患者の尿検査では、多くの場合異常は見られません。微量アルブミン尿が著しく増加している場合は、血尿が見られることがあります。^{[ 29 ]}ネフローゼ症候群レベルのタンパク尿を発症した患者では、脂肪体が見られることがあります。

治療の目標は、腎臓障害の進行を遅らせ、関連する合併症を抑制することです。糖尿病性腎症の管理は現在、心血管リスクの低減、血糖コントロール、血圧コントロール、およびRAAS系の阻害という4つの主要な分野を中心に行われています。

心血管リスクの低減：糖尿病患者は心血管疾患のリスクが著しく高く、心血管疾患は腎不全の独立したリスク因子でもあります。したがって、糖尿病患者、特に糖尿病性腎症患者では、心血管リスク因子を積極的に管理することが重要です。心血管疾患の管理の主な要素は、禁煙、脂質低下療法（例：スタチン）、定期的な運動、健康的な食事です。^{[ 34 ]}腎疾患患者では、GFRに基づく用量調整が不要なため、アトルバスタチンが他のスタチンよりも好まれます。^{[ 35 ]}

血糖コントロール：複数の研究で、血糖コントロールの改善が糖尿病性腎症患者の臨床転帰にプラスの効果をもたらすことがわかっています。^{[ 36 ] [ 37 ]}集中的な血糖コントロールは、網膜症や神経障害などの他の糖尿病合併症の発生率も低下させます。血糖コントロールは、1型糖尿病患者では主にインスリンで、2型糖尿病患者では血糖降下薬および/またはインスリンで維持されます。研究によると、目標HbA1c濃度を7%にすることで、糖尿病性腎症の微小血管合併症が減少することが示されています。HbA1cをさらに低下させても転帰の改善にはつながらず、低血糖発作のリスクを高める可能性があるため、ほとんどの患者には推奨されません。^{[ 38 ] [ 39 ]}

血圧コントロール：複数の無作為化臨床試験により、糖尿病性腎症患者において収縮期血圧を140 mmHg未満に低下させることの有益性が実証されています。高血圧は、微量アルブミン尿、タンパク尿、および腎機能低下の加速的な進行と関連しています。アンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病患者において血圧を下げ、腎症の進行を遅らせるのに特に有効です。^{[ 40 ]}糖尿病患者においてより強力な血圧低下（125～130/<80）は、糖尿病性腎症の進行リスクおよび他の糖尿病合併症のリスクを低下させることが示されています。^{[ 41 ]}一部の患者では、血圧を適切にコントロールするために二剤併用療法が必要となる場合があり、その場合はカルシウムチャネル遮断薬または利尿薬が優れた第二選択薬となります。^{[ 42 ]}

RAAS阻害：阻害は、主にACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、直接レニン阻害薬、およびミネラルコルチコイド拮抗薬など、複数の治療法で達成できます。RAAS阻害は、あらゆる段階の糖尿病性腎症の進行を遅らせる最も効果的な治療法であることが証明されています。^{[ 43 ]}複数の薬剤を使用したRAAS阻害はタンパク尿をさらに減少させる可能性がありますが、有害事象（高カリウム血症、急性腎障害など）のリスクは潜在的な利益を上回ります。^{[ 44 ]}したがって、高血圧または微量アルブミン尿または糖尿病性腎症の兆候があるDM患者には、1つの薬剤のみを使用することが推奨されます。^{[ 45 ]}

インスリンの約半分は腎臓で代謝され、排泄されます。つまり、DNの状況下で腎機能が悪化すると、インスリン依存性糖尿病患者の中には、通常のインスリン投与量が通常よりも長く持続したり、低血糖エピソードの頻度が増加したりする場合があります。また、腎臓で排泄される薬剤を適切に投与するために、腎機能を綿密に監視することも重要です。最も一般的に使用される腎毒性のある薬剤には、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）があります。^{[ 46 ]} 腎機能が悪化すると、高カリウム血症や代謝性アシドーシスなどの合併症を避けるために、腎臓食に従う必要が生じる場合もあります。食事中のタンパク質を制限するとDNの進行が遅くなる可能性があるという証拠もありますが、この利点を確認するにはさらなる証拠が必要です。^{[ 47 ]}糖尿病性腎症の患者は、末期腎不全を発症し、腎移植または血液透析が必要になる場合があります。

2型糖尿病における糖尿病性腎症は、糖尿病の発症が通常明確に確立されていないため、予測がより困難になる場合があります。介入がない場合、2型糖尿病/微量アルブミン尿症の患者の20～40%が顕性アルブミン尿症に進行します。^{[ 52 ]}糖尿病性腎症は末期腎疾患の最も一般的な原因であり、^{[ 12 ] [ 53 ]}血液透析や腎移植が必要になる場合もあります。^{[ 11 ]}一般的に、特に心血管疾患による死亡リスクの増加と関連しています。^{[ 12 ] [ 13 ]}

糖尿病性腎症は、1型および2型糖尿病患者の約3分の1に影響を及ぼします。糖尿病性腎症は、世界中で末期腎不全（ESRD）の症例の約3分の1の原因となっており、先進国ではさらに大きな割合を占めています。^{[ 54 ]}世界的に、糖尿病の有病率は2013年の3億8200万人から2035年までに5億9200万人以上に増加すると予測されています。この増加は先進国で最も急激になると予測されています。2型糖尿病の有病率は、世界的な肥満の有病率の上昇により特に増加しています。^{[ 55 ]}糖尿病性腎疾患の進行は、ESRDだけでなく心血管合併症のリスク増加にもつながり、これらすべてが大きな経済的負担を引き起こします。米国における糖尿病性腎症による末期腎不全患者の管理にかかる費用は、2010年には393億5000万米ドルと推定されている。^{[ 56 ]}先進国では、アフリカ系アメリカ人やネイティブアメリカンなどの特定の民族グループが糖尿病性腎症や末期腎不全を発症するリスクが高い。^{[ 57 ]}

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