自己免疫性溶血性貧血

自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は、自己免疫疾患の一種で、自身の赤血球（RBC）に対する抗体によって赤血球が破裂（溶解）し、血液中の酸素運搬赤血球の数が不足する（貧血）状態になります。赤血球の寿命は、通常の100～120日から、重篤な場合には数日にまで短縮されます。^{[1] [2]}赤血球の細胞内成分が血液中や組織に放出され、この疾患の特徴的な症状が引き起こされます。抗体は通常、発生頻度の高い抗原に向けられているため、同種赤血球（輸血など本人以外の赤血球）にも作用することが一般的です。^[3] AIHAは比較的まれな疾患で、温抗体型では100万人あたり年間5～10例、冷抗体型では100万人あたり年間0.45～1.9例の発生率です。^{[4]自己免疫性溶血は、後発性}全身性エリテマトーデスの前駆症状である可能性があります。^[5]

この疾患で使用される用語はやや曖昧です。MeSHでは「自己免疫性溶血性貧血」という用語を使用していますが、^{[6]一部の情報源では「}免疫溶血性貧血」という用語を好んで使用しており、薬物反応もこのカテゴリに含めることができます。^{[7] [8]}国立がん研究所は、 「免疫溶血性貧血」、「自己免疫性溶血性貧血」、「免疫複合体溶血性貧血」をすべて同義語と見なしています。^[9]

AIHAの症状は、基礎にある貧血が原因である可能性があり、息切れや呼吸困難、疲労、頭痛、筋力低下、顔面蒼白などが含まれます。^[10]寒冷凝集素症（冷抗体型）では、四肢の毛細血管を通る赤血球の凝集と通過障害により、肢端チアノーゼとレイノー現象が引き起こされ、まれに壊疽の合併症が起こります^[4]

球状赤血球は免疫介在性溶血性貧血でみられる。^[11] AIHAでみられる溶血の徴候には、ヘモグロビン（血球数）の低下、溶血の細胞マーカー値の変化（乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇、ハプトグロビンの減少、非抱合型ビリルビンの上昇など）がある。^[4]網状赤血球増多、つまり循環する未熟赤血球の増加がみられることがある。^[4]

AIHAの原因は十分に解明されていません。この疾患は原発性の場合もあれば、他の基礎疾患に起因する二次性の場合もあります。原発性疾患は特発性です（この2つの用語は同義語として使用されます）。原発性AIHAは、無作為抽出された症例の60％以上を占めます。^[12]

二次性AIHAは、他の多くの病気によって引き起こされる可能性があります。温型AIHAと寒型AIHAにはそれぞれ、より一般的な二次的原因があります。二次性温型AIHAの最も一般的な原因には、リンパ増殖性疾患（慢性リンパ性白血病、リンパ腫など）やその他の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）があります。温型AIHAのそれほど一般的ではない原因には、リンパ以外の腫瘍や感染症があります。二次性温型AIHAは、Covid-19の症例で観察されています。^[4]二次性寒型AIHAも主にリンパ増殖性疾患によって引き起こされますが、感染症、特にマイコプラズマ、ウイルス性肺炎、伝染性単核球症、その他の呼吸器感染症によって引き起こされることもよくあります。まれに、同時発生の自己免疫疾患によって引き起こされることもあります。^[13]

薬剤誘発性 AIHA は、まれではあるが、 α-メチルドパやペニシリンなど、多くの薬剤によって引き起こされる可能性がある。これは、薬剤が赤血球表面の高分子に結合して抗原として作用するタイプ II 免疫反応である。赤血球に対して抗体が生成され、補体活性化につながる。C3a、C4a、C5a などの補体断片は、顆粒白血球 (好中球など) を活性化し、システムの他の成分 (C6、C7、C8、C9) は、膜攻撃複合体 (MAC) を形成するか、抗体に結合してマクロファージによる貪食を促進する( C3b)。これは「ペニシリンアレルギー」の 1 つのタイプである。^{[引用が必要]}

約半数の症例では、自己免疫性溶血性貧血の原因を特定できません（特発性または原発性）。この病気は、他の疾患によって引き起こされたり、他の疾患と併発したり（続発性）、まれに特定の薬剤（ペニシリンなど）の使用後や、血液および骨髄幹細胞移植後に発生することもあります。^[14]

自己免疫性溶血性貧血の二次的原因としては以下が挙げられる: ^[14]

• 自己免疫疾患（狼瘡など）
• 慢性リンパ性白血病
• 非ホジキンリンパ腫およびその他の血液がん
• エプスタイン・バーウイルス
• サイトメガロウィルス
• マイコプラズマ 肺炎
• 肝炎
• エイズ^[14]

AIHAは多くの異なるクラスの抗体によって引き起こされる可能性がありますが、IgG抗体とIgM抗体が主な原因クラスです。どのクラスが関与しているかによって、病理は異なります。IgGは補体を活性化する効果があまりなく、貪食細胞のFc受容体（FcR）に効果的に結合します。^{[15] IgGが関与するAIHAは、一般的に赤血球の貪食を特徴とします。IgMは}古典的な補体経路の強力な活性化因子であるため、IgMが関与するAIHAは、沈着したC3bの量が微量であるため、補体介在オプソニン作用と赤血球の貪食を特徴とします。しかし、貪食細胞は結合した補体に対する受容体（IgG AIHAの場合のようなFcRではなく）を持っているため、IgMも赤血球の貪食を引き起こします。一般的に、IgG AIHAは脾臓で起こるのに対し、IgM AIHAは肝臓の貪食細胞であるクッパー細胞で起こります。貪食性AIHAは血管外AIHAと呼ばれ、補体介在性赤血球溶解は血管内AIHAと呼ばれます。血管内AIHAが認識されるためには圧倒的な補体活性化が必要であるため、IgG介在性であれIgM介在性であれ、ほとんどのAIHAは血管外AIHAです。^[3]

AIHA は、単一の自己抗体に起因するものではありません。患者に存在する自己抗体を判定するために、クームス​​試験(抗グロブリン試験とも呼ばれる) が行われます。クームス試験には、直接試験と間接試験の 2 種類があり、より一般的には直接抗グロブリン試験 (DAT) が使用されます。抗体の分類は、異なる温度での活性と病因に基づいています。生理的温度 (約 37 °C) で高い活性を示す抗体は、温式自己抗体と呼ばれます。冷式自己抗体は、0～4 °C の温度で最もよく作用します。したがって、冷式 AIHA の患者は、体温が低体温状態になると、疾患活動性が高くなります。通常、抗体は四肢に到達すると活性化し、その時点で赤血球をオプソニン化します。これらの赤血球が中枢領域に戻ると、補体によって損傷を受けます。患者は、1 種類または両方のタイプの自己抗体を呈する場合があります。両方が存在する場合、この病気は「混合型」AIHAと呼ばれます。^[要出典]

DAT を実施した場合、AIHA の典型的な症状は以下のとおりです。温型 AIHA は、補体活性化の有無にかかわらず、IgG 抗体に対する抗血清で陽性反応を示します。補体単独、 IgA、IgM 、またはこれら 3 つの抗体クラスと補体の組み合わせで発生する場合もあります。冷型 AIHA は通常、補体に対する抗血清と反応し、場合によっては上記の抗体にも反応します。これは、寒冷凝集素症と寒冷発作性血尿の両方に当てはまります。一般に、温型と寒冷型の混合 AIHA は IgG と補体、ときには IgG 単独、ときには補体単独に陽性反応を示します。混合型は、他の AIHA と同様に、他の抗血清に異常に陽性反応を示すことがあります。^[13]

診断は、まずG6PD、サラセミア、鎌状赤血球症などの溶血性貧血の他の原因を除外することによって行われます。病気の原因となった可能性のある基礎疾患や薬剤を明らかにするために、病歴も重要です。^{[引用が必要]}

病気の病因を判定するために、臨床検査が行われます。溶血（低ヘモグロビン、高LDH、減少ハプトグロビン、高非抱合ビリルビンの臨床検査マーカーで確認）の確認後、直接抗グロブリン試験（DAT）（別名クームス試験）を実施し、赤血球表面の抗体、補体またはその両方による自己免疫病態を明らかにします。^[4]その後、赤血球表面の特定の抗体と補体の種類を識別する単一特異性DATを実施します。^[4]寒冷凝集素症では、単一特異性DATは定義上、補体分子C3dに対して陽性ですが、検査時に分子が分離する可能性があるため、IgMは陰性になることがあります。^[4]寒冷凝集素症の診断は、寒冷凝集素価の上昇で確定します。^[4]

AIHAでは骨髄生検により、潜在的なリンパ増殖性疾患の有無を確認する。^[4]

AIHAは温性自己免疫溶血性貧血 と冷性自己免疫溶血性貧血に分類され、冷性凝集素症と発作性冷血色素尿症が含まれます。これらの分類は、疾患の発症に関与する自己抗体の特性に基づいています。それぞれ根本的な原因、管理、予後が異なるため、AIHA患者の治療では分類が重要になります。^[16]

自己免疫性溶血性貧血

• 温熱抗体型

• 主要な
• 二次性（リンパ増殖性疾患、自己免疫疾患）^{[17] ：259}

• 風邪抗体型（貧血）

• 原発性寒冷凝集素症
• 二次性寒冷凝集素症候群

• 悪性疾患に関連する
• 急性、一過性、^[17]感染関連（マイコプラズマ肺炎またはウイルス感染症を合併した急性風邪抗体媒介性AIHA ^[18]）
• 慢性（リンパ増殖性疾患）^{[17] ：259}

• 発作性寒冷血色素尿症^{[17] : 259}

• 特発性
• 二次

• 急性、一過性（梅毒以外の感染症）^{[17] ：259}
• 慢性（梅毒）^{[17] : 259}

• 冷温混合抗体型

• 特発性
• 二次性（リンパ増殖性疾患、自己免疫疾患）^[17]

• 薬剤誘発性免疫溶血性貧血^{[17] ：259}

• 自己免疫型
• 薬剤吸収タイプ
• ネオアンチゲン型^[19]

以下のような所見がみられる可能性がある: ^{[20] [21] [全文引用が必要]}

• 赤血球の破壊の増加
  • 血清ビリルビン（非抱合型）の上昇
  • 尿中ウロビリノーゲン過剰
  • 血漿ハプトグロビンの減少
  • 血清乳酸脱水素酵素（LDH）の上昇
  • ヘモジデリン尿症
  • メトヘモグロビン血症
  • 球状赤血球症
• 赤血球産生の増加:
  • 網状赤血球症
  • 骨髄の赤血球過形成

具体的な調査

• 直接クームステスト陽性

温型AIHAではステロイドが第一選択薬であり、経口プレドニゾンでは初期奏効率が80%、1年時点での持続寛解率が30～40%である。^[4]ステロイドは奏効率に応じて3週間で減量し、3～6か月で漸減する。^{[4]奏効率を上げるため、初期治療に} リツキシマブを追加することもあれば、IgA媒介温型AIHA、混合型AIHA、エバンス症候群などの重篤な疾患の場合や、溶血レベルが高い場合に使用されることもある。^[4]ステロイドやリツキシマブで奏効率が得られない場合は、脾臓摘出を行うこともある。^[4]あまり研究されていないその他の第三選択薬としては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ボルテゾミブなどがある。^[4]二次性温性AIHAの治療法は、一般的に一次性温性AIHAと同じですが、可能であれば基礎疾患の治療も追加されます。^[4]

寒冷凝集素症の治療では、反応率が低いためステロイドは適応とならない。^[4]限定的かつ代償性の溶血を伴う軽度の貧血を伴う寒冷凝集素症の症例は、補助的な支持療法（溶血を防ぐための寒冷曝露の回避や温熱防御など）で経過を観察することができる。^[4]リツキシマブは、寒冷凝集素症の病原性B細胞クローンの治療に使用され、反応率は45～60%である。^[4]リツキシマブの投与中止後の再発は一般的であるが、その後の寛解を達成するために投与を再開することができる。^{[4]リツキシマブは}ベンダムスチンと併用することで、全体で71%、完全奏効率で40%の奏効率を達成することができ、薬剤が長寿命の形質細胞に作用するため、治療期間が長くなると反応が増加する（最良反応までの期間の中央値は30か月）^[4]寒冷凝集素症では脾臓摘出は効果が低い。^[22]

AIHAの患者を輸血で治療する場合は特別な配慮が必要です。寒冷凝集素症では、ドナーと患者の赤血球の凝集と溶血を防ぐために、輸血中は患者と四肢を暖かく保つ必要があります。^[4]温式AIHAでは、血液の交差適合試験で不適合が示されるため、輸血前にベッドサイドで生体内適合性試験を行うことが推奨されます。^[4] エリスロポエチン（EPO）は、寒冷および温式AIHAでヘモグロビン濃度を上昇させることが示されています。^[4]

血液細胞から大量の色素物質が放出され、続いて胆汁が形成されることで生じる「血液誘発性黄疸」は、1871 年にヴァンレアとヴォルテール マシウスによって認識され、記述されました。約 20 年後、ヘイエムは先天性溶血性貧血と、慢性脾腫に伴う後天性の感染性黄疸を区別しました。1904 年、ドナートとランドシュタイナーは、発作性寒冷血色素尿症における溶血の原因は血清因子であると示唆しました。ショーファール率いるフランスの研究者は、後天性溶血性貧血患者における赤血球自己凝集の重要性を強調しました。1930 年、レデラーとブリルは、急速な貧血の発症と輸血療法後の急速な回復を伴う急性溶血の症例を記述しました。これらの溶血エピソードは、感染性因子によるものと考えられました。しかし、先天性溶血性貧血と後天性溶血性貧血の明確な区別は、1938 年に Dameshek と Schwartz によって初めて確立され、1940 年に彼らは後天性溶血性貧血患者の血清中に異常な溶血素が存在することを実証し、免疫機構を仮定しました。^{[出典が必要]}

過去 30 年間、赤血球の血液型と血清抗体を定義する研究により、多くの後天性溶血状態に関連する免疫学的概念の基礎となる診断方法が生み出されました。これらの開発のうち、1945 年に Coombs、Mourant、および Race によって記述された抗グロブリン試験は、免疫溶血状態の検出に現在利用できる、より重要で有用なツールの 1 つであることが証明されました。この技術により、ヒトグロブリンに対するウサギの抗体が、「不完全な種類のアカゲザル抗体で覆われた」ヒト赤血球の凝集を引き起こすことが実証されました。C. Moreschlit は 1908 年にヤギ抗ウサギ赤血球システムで同じ方法を使用していました。この試験は時期尚早であり、忘れ去られました。1946 年、Boorman、Dodd、および Loutit は、直接抗グロブリン試験をさまざまな溶血性貧血に適用し、自己免疫性溶血性貧血と先天性溶血性貧血を明確に区別するための基礎を築きました。^{[引用が必要]}

溶血状態は、赤血球の生存期間が通常の平均である 120 日より短くなると発生します。溶血性貧血は、貧血が存在する溶血状態であり、骨髄機能は推定的に赤血球の寿命の短縮を補うことができません。免疫溶血状態は、貧血と非貧血の両方であり、抗原抗体反応からなる免疫メカニズムが関与しています。これらの反応は、無関係な抗原抗体複合体が無実の傍観者赤血球に固着することから生じる場合もあれば、宿主赤血球またはその構造の一部が抗原性であるか、抗原性になった場合の関連する抗原抗体の組み合わせから生じる場合もあります。後者のタイプの抗原抗体反応は「自己免疫」と呼ばれ、このようにして生じる溶血性貧血は自己免疫溶血性貧血です。^[2]

一般的に、小児のAIHAは予後良好で、自然に治ります。しかし、生後2年以内または10代で発症した場合、病気はより慢性的な経過をたどることが多く、長期の免疫抑制が必要となり、深刻な発達上の結果をもたらします。治療の目的は、病気の制御におけるステロイドの使用を減らすことである場合があります。この場合、脾臓摘出やその他の免疫抑制剤が考慮されることがあります。長期の免疫抑制剤療法を受けている患者、特に非常に幼い子供（2歳未満）では、感染症が深刻な懸念事項です。^[23]

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