凝固

凝固
トロンビンが果たす中心的な役割を示す生体内の血液凝固経路
健康	有益

凝固は、血液が液体からゲルに変化して血餅を形成するプロセスです。その結果、損傷した血管からの出血が止まり、その後修復が行われます。凝固のプロセスには、血小板の活性化、接着、凝集、およびフィブリンの沈着と成熟が含まれます。

血管の内側を覆う内皮が損傷すると、ほぼ瞬時に凝固が始まります。血液が血管内皮下腔に露出すると、2 つのプロセスが開始されます。1 つは血小板の変化、もう 1 つは血管内皮下血小板組織因子が凝固因子 VIIに露出して最終的に架橋フィブリンが形成されることです。血小板は損傷部位に直ちに血栓を形成します。これを一次止血といいます。二次止血が同時に起こり、因子 VII 以外の追加の凝固因子 (下記参照) がカスケード反応してフィブリン鎖を形成し、血小板血栓を強化します。 [ ^1]

凝固は生物学全体で高度に保存されています。すべての哺乳類において、凝固には細胞成分（血小板）とタンパク質成分（凝固因子）の両方が関与しています。^{[2] [3]}ヒトにおける経路は最も広範に研究されており、最もよく理解されています。^[4]凝固障害は、出血、打撲、または血栓症の問題を引き起こす可能性があります。^[5]

凝固に必要な 伝統的な凝固因子は13種類あり^[6] 、その他には以下のような物質があります。

血液凝固の生理学は、出血を止める正常な身体のプロセスである止血に基づいています。凝固は、血漿、血小板、血管成分を含む一連の統合された止血反応の一部です。^[13]

止血は主に 4 つの段階で構成されます。

• 血管収縮（血管けいれんまたは血管けいれん）：ここでは、内皮（血管壁）の中膜層の平滑筋の収縮を指します。
• 血小板の活性化と血小板プラグの形成：
  • 血小板活性化：血小板活性化因子やトロンボキサンA2 ^[14]などの血小板活性化因子は、血流中の血小板を活性化し、損傷した内皮細胞の細胞膜や損傷部位の露出したコラーゲン上の血小板膜受容体（例えば、糖タンパク質IIb/IIIa ^[15]）を細胞外マトリックス^[16]タンパク質（例えば、フォン・ヴィレブランド因子^[17]）に付着させます。^[18]
  • 血小板血栓形成：付着した血小板が凝集し、一時的な血栓を形成して出血を止めます。このプロセスは「一次止血」と呼ばれることがよくあります。^[19]
• 凝固カスケード：安定した血栓の形成につながる一連の酵素反応です。内皮細胞は組織因子などの物質を放出し、それが凝固カスケードの外因性経路を誘発します。これは「二次止血」と呼ばれます。^[20]
• フィブリン血栓形成：外因性経路の終わり近くで、トロンビンがフィブリノーゲンをフィブリンに変換した後、^[21] 因子 XIIIa（血漿トランスグルタミナーゼ、^[21]フィブリン安定因子の活性化形態）がフィブリンの架橋を促進し、それに続いてフィブリンの安定化をもたらし、フィブリン血栓（最終的な血栓）の形成につながります。これにより、一時的に創傷が密閉され、創傷の治癒が可能になり、その後、フィブリン溶解酵素によって内部が溶解され、血栓の外側の部分が剥がれ落ちます。

フィブリン血栓が形成された後、血栓の収縮が起こり、その後血栓の溶解が始まります。これら 2 つのプロセスは合わせて「三次止血」と呼ばれます。活性化血小板は細胞骨格内の内部アクチンとミオシン線維を収縮させ、血栓容積の縮小につながります。組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)などのプラスミノーゲン活性化因子は、プラスミノーゲンをプラスミンに活性化し、フィブリン血栓の溶解を促進します。これにより、損傷した血管や閉塞した血管の血流が回復します。^[22]

血管が損傷すると、内皮細胞はエンドセリン^[23]やトロンボキサン^[24]などのさまざまな血管収縮物質を放出し、血管壁の平滑筋の収縮を誘発します。これにより、損傷部位への血流が減少し、出血が抑えられます。

内皮が損傷すると、通常は隔離されている下層のコラーゲンが循環血小板にさらされ、血小板はコラーゲン特異的糖タンパク質 Ia/IIa表面受容体でコラーゲンに直接結合します。この接着は、内皮と血小板から放出されるフォンヴィレブランド因子(vWF)によってさらに強化されます。vWF は、血小板の糖タンパク質 Ib/IX/Vと A1 ドメインの間に追加のリンクを形成します。血小板が細胞外マトリックスに局在することで、コラーゲンと血小板糖タンパク質 VIの相互作用が促進されます。コラーゲンが糖タンパク質 VIに結合すると、シグナル伝達カスケードが引き起こされ、血小板インテグリンが活性化されます。活性化されたインテグリンは、血小板と細胞外マトリックスの強固な結合を仲介します。このプロセスにより、血小板が損傷部位に接着します。^[25]

活性化血小板は、貯蔵顆粒の内容物を血漿中に放出します。顆粒には、 ADP、セロトニン、血小板活性化因子(PAF)、vWF、血小板因子 4、トロンボキサン A ₂ (TXA ₂ ) が含まれており、これらがさらに血小板を活性化します。顆粒の内容物はG _q結合タンパク質受容体カスケードを活性化し、血小板の細胞質内のカルシウム濃度を上昇させます。カルシウムはタンパク質キナーゼ C を活性化し、これがホスホリパーゼ A ₂ (PLA ₂ ) を活性化します。次に、 PLA _{2 は}インテグリン膜糖タンパク質 IIb/IIIaを修飾し、フィブリノーゲンへの結合親和性を高めます。活性化血小板は球状から星状に形を変え、フィブリノーゲンは糖タンパク質IIb/IIIaと架橋して隣接する血小板の凝集を助け、血小板プラグを形成して一次止血を完了する。^[26]

二次止血の凝固カスケードには、フィブリン形成につながる 2 つの初期経路があります。これらは接触活性化経路(内因性経路とも呼ばれる) と組織因子経路(外因性経路とも呼ばれる) であり、どちらもフィブリンを生成する同じ基本反応につながります。以前は、凝固カスケードの 2 つの経路は同等の重要性があると考えられていましたが、現在では、血液凝固を開始するための主要な経路は組織因子(外因性) 経路であることがわかっています。この経路は、セリンプロテアーゼのチモーゲン(不活性酵素前駆体)とその糖タンパク質補因子が活性化されて活性成分になり、カスケードの次の反応を触媒して最終的に架橋フィブリンを生成する一連の反応です。凝固因子は通常、ローマ数字で示され、活性型を示すために小文字のaが付加されます。 ^[27]

凝固因子は一般にセリンプロテアーゼと呼ばれる酵素で、下流のタンパク質を切断することによって作用します。例外は組織因子、FV、FVIII、FXIIIです。^[28]組織因子、FV、FVIIIは糖タンパク質であり、因子XIIIはトランスグルタミナーゼです。^[27]凝固因子は不活性な酵素原として循環します。したがって、凝固カスケードは古典的に3つの経路に分けられます。組織因子経路と接触活性化経路はどちらも、因子X、トロンビン、フィブリンの「最終共通経路」を活性化します。^[29]

組織因子（TF）経路 の主な役割は、「トロンビンバースト」を生成することです。これは、フィードバック活性化の役割の観点から凝固カスケードの最も重要な構成要素であるトロンビンが非常に急速に放出されるプロセスです。FVIIaは、他のどの活性化凝固因子よりも大量に循環しています。このプロセスには、次の手順が含まれます。^[27]

1. 血管が損傷すると、FVII は循環系から外れ、組織因子保有細胞 (間質線維芽細胞および白血球) 上に発現している組織因子と接触して、活性化複合体 (TF-FVIIa) を形成します。
2. TF-FVIIaはFIXとFXを活性化します。
3. FVII 自体は、トロンビン、FXIa、FXII、および FXa によって活性化されます。
4. TF-FVIIa による FX の活性化 (FXa の形成) は、組織因子経路阻害剤(TFPI) によってほぼ即座に阻害されます。
5. FXa とその補因子 FVa はプロトロンビナーゼ複合体を形成し、プロトロンビンをトロンビンに活性化します。
6. 次に、トロンビンは、FV および FVIII (FIX と複合体を形成) を含む凝固カスケードの他の成分を活性化し、FVIII を活性化して vWF への結合から解放します。
7. FVIIIa は FIXa の補因子であり、これらが一緒になって「テナーゼ」複合体を形成し、FX を活性化します。このようにしてサイクルが継続されます。(「テナーゼ」は「ten」と酵素を表す接尾辞「-ase」を組み合わせたものです。)

接触活性化経路は、 高分子量キニノーゲン（HMWK）、プレカリクレイン、およびFXII（ハーゲマン因子）によるコラーゲン上の一次複合体の形成から始まります。プレカリクレインはカリクレインに変換され、FXIIはFXIIaになります。FXIIaはFXIをFXIaに変換します。因子XIaはFIXを活性化し、これはその補因子FVIIIaとともにテナーゼ複合体を形成し、これがFXをFXaに活性化します。接触活性化経路が血栓形成の開始に果たす役割が小さいことは、FXII、HMWK、およびプレカリクレインの重度の欠乏症を持つ個人が出血性疾患を患っていないという事実によって説明できます。代わりに、接触活性化システムは炎症、 ^[27]および自然免疫にもっと関与しているようです。[30]それにもかかわらず、経路を妨害することで、重大な出血リスクなしに血栓症に対する保護が得られる可能性があります。 [ ^{30 ]}

凝固を2つの経路に分けることは恣意的であり、ガラスによって凝固が開始された後（内因性経路）またはトロンボプラスチン（組織因子とリン脂質の混合物）によって凝固が開始された後（外因性経路）に凝固時間を測定した実験室試験に由来する。^[31]

さらに、最後の共通経路の図では、プロトロンビンは内因性または外因性経路によって作用された場合にのみトロンビンに変換されると示唆されていますが、これは単純化しすぎています。実際には、トロンビンは血小板栓の開始時に活性化血小板によって生成され、それがさらに血小板の活性化を促進します。^[32]

トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換するだけでなく、第VIII因子と第V因子、およびそれらの阻害タンパク質C （トロンボモジュリンの存在下）を活性化します。第XIII因子を活性化することで、活性化モノマーから形成されるフィブリンポリマーを架橋する共有結合が形成されます。 ^[27]これにより、フィブリンネットワークが安定化します。^[33]

凝固カスケードは、抗凝固経路によってダウンレギュレーションされるまで、 FVIIIとFIXの継続的な活性化によってテナーゼ複合体が形成され、血栓形成促進状態に維持されます。 ^[27]

凝固機構の新しいモデルは、生体内での凝固過程において起こる細胞および生化学的イベントの複雑な組み合わせを説明しています。正常な生理学的凝固には、凝固促進性および抗凝固性の血漿タンパク質に加えて、凝固複合体の形成のために組織因子（通常は血管外）を発現する細胞と血小板の2種類の細胞の存在が必要です。^[34]

凝固プロセスは2段階で起こる。最初は開始段階で、これは組織因子発現細胞で起こる。その後に増殖段階が起こり、これは活性化血小板で起こる。組織因子の露出によって媒介される開始段階は、古典的な外因性経路を介して進行し、トロンビン生成の約5％に寄与する。トロンビンの増幅生成は、増殖段階で古典的な内因性経路を介して起こり、生成されるトロンビンの約95％はこの第2段階で起こる。^[35]

最終的に、血栓は線溶と呼ばれるプロセスによって再編成され、吸収されます。このプロセスを担う主な酵素はプラスミンであり、プラスミン活性化因子とプラスミン阻害剤によって制御されます。^[36]

凝固系は免疫系と重複している。凝固は侵入した微生物を血栓の中に物理的に閉じ込めることができる。また、凝固系の産物の中には、血管透過性を高めたり、貪食細胞の走化性因子として作用したりすることで、自然免疫系に貢献するものがある。さらに、凝固系の産物の中には直接抗菌作用を持つものもある。例えば、凝固中に血小板によって生成されるアミノ酸であるベータリジンは、陽イオン性洗剤として作用することで、多くのグラム陽性細菌を溶解させることができる。 ^[37]炎症の急性期タンパク質の多くは凝固系に関与している。さらに、病原性細菌は、凝固系を変化させる因子、例えばコアグラーゼやストレプトキナーゼを分泌することがある。^[38]

免疫止血は、免疫活性化と適応性血栓形成の統合である。免疫血栓症は、免疫、炎症、凝固の相互作用による病理学的結果である。このプロセスのメディエーターには、損傷関連分子パターンと病原体関連分子パターンがあり、これらはToll様受容体によって認識され、好中球細胞外トラップの形成などの凝血促進および炎症促進反応を引き起こす。^[39]

凝固カスケードが適切に機能するには、さまざまな物質が必要です。

テナーゼおよびプロトロンビナーゼ複合体が機能するには、カルシウムとリン脂質（血小板膜の成分）が必要です。 ^[40]カルシウムは、第 Xa 因子および第 IXa 因子の末端ガンマカルボキシ残基を介して、血小板に発現するリン脂質表面、および血小板から放出されるプロコアグラント微粒子またはマイクロベシクルへの複合体の結合を媒介します。^[41]カルシウムは、凝固カスケードの他のポイントでも必要です。カルシウムイオンは、止血の維持に最も重要である凝固カスケードの調節において主要な役割を果たします。血小板の活性化以外に、カルシウムイオンは、凝固因子 XIII を含むいくつかの凝固因子の完全な活性化を担っています。^[42]

ビタミン Kは、肝臓のガンマ-グルタミルカルボキシラーゼに必須の因子であり、この酵素は、第 II 因子、第 VII 因子、第 IX 因子、および第 X 因子、ならびにプロテイン S、プロテイン Cおよびプロテイン Zのグルタミン酸残基にカルボキシル基を付加します。未熟な凝固因子のグルタミン酸残基にガンマ-カルボキシル基を付加する際に、ビタミン K 自体が酸化されます。別の酵素であるビタミン K エポキシド還元酵素(VKORC) は、ビタミン K を還元して活性型に戻します。ビタミン K エポキシド還元酵素は、抗凝固薬ワルファリンや、アセノクマロール、フェンプロクモン、およびジクマロールなどの関連クマリンの標的として薬理学的に重要です。これらの薬剤は、VKORC を阻害することで還元型ビタミン K の欠乏を引き起こし、凝固因子の成熟を阻害します。他の原因（吸収不良など）によるビタミンK欠乏症や、疾患（肝不全など）によるビタミンK代謝障害は、PIVKA（ビタミンKが欠乏した場合に形成されるタンパク質）の形成につながり、部分的または完全に非ガンマカルボキシル化され、凝固因子のリン脂質への結合能力に影響を与えます。^[43]

いくつかのメカニズムが血小板の活性化と凝固カスケードを抑制している。^[44]異常は血栓症の傾向の増加につながる可能性がある。

プロテインCは主要な生理的抗凝固剤である。これはビタミンK依存性セリンプロテアーゼ酵素であり、トロンビンによって活性化されて活性化プロテインC（APC）になる。プロテインCは、プロテインCとトロンビンが細胞表面タンパク質トロンボモジュリンに結合することから始まる一連の流れで活性化される。トロンボモジュリンはこれらのタンパク質に結合してプロテインCを活性化する。活性化形態は、プロテインSおよびリン脂質を補因子として、FVaおよびFVIIIaを分解する。どちらか（プロテインCまたはプロテインS）の量的または質的欠乏は、血栓形成傾向（血栓症を発症する傾向）につながる可能性がある。プロテインCの作用障害（活性化プロテインC耐性）も、例えば因子Vの「ライデン」変異体または高レベルのFVIIIを持つことで、血栓傾向につながる可能性がある。^[44]

アンチトロンビンはセリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）であり、セリンプロテアーゼであるトロンビン、FIXa、FXa、FXIa、FXIIaを分解します。常に活性ですが、ヘパラン硫酸（グリコサミノグリカン）の存在やヘパリンの投与によってこれらの因子への接着が促進されます（さまざまなヘパリン類似物質がFXa、トロンビン、またはその両方への親和性を高めます）。アンチトロンビンの量的または質的な欠乏（先天性または後天性、例：タンパク尿）は、血栓形成傾向につながります。^[44]

組織因子経路阻害剤（TFPI）は組織因子（TF）の作用を制限します。また、TFを介したFVIIおよびFXの過剰な活性化を阻害します。^[45]

プラスミンは、肝臓で合成される血漿タンパク質であるプラスミノーゲンのタンパク質分解によって生成されます。この分解は、内皮細胞によって合成され分泌される組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA) によって触媒されます。プラスミンはタンパク質分解によってフィブリンを分解し、過剰なフィブリン形成を阻害するフィブリン分解産物を生成します。^{[引用が必要]}

プロスタサイクリン（PGI ₂）は内皮細胞から放出され、血小板Gsタンパク質結合受容体を活性化します_。これにより、アデニル酸シクラーゼが活性化され、cAMPが合成されます。cAMPは細胞質カルシウム濃度を低下させることで血小板の活性化を阻害し、それによってさらなる血小板の活性化と凝固カスケードにつながる顆粒の放出を阻害します。^[36]

凝固系の機能を評価するためには、数多くの医学的検査が用いられる：^{[3] [46]}

• 一般的な検査：aPTT、PT （ INRの測定にも使用される）、フィブリノゲン検査（多くの場合クラウスフィブリノゲンアッセイによる）、^[47] 血小板数、血小板機能検査（多くの場合PFA-100による）、血栓力学検査。
• その他：TCT、出血時間、混合試験（患者の血漿を正常血漿と混合すると異常が修正されるかどうか）、凝固因子アッセイ、抗リン脂質抗体、Dダイマー、遺伝子検査（例：第V因子ライデン、プロトロンビン変異G20210A）、希釈ラッセル毒時間（dRVVT）、その他の血小板機能検査、トロンボエラストグラフィー（TEGまたはSonoclot）、真正グロブリン溶解時間（ELT）。

接触活性化（内因性）経路は接触活性化システムの活性化によって開始され、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）検査によって測定することができる。^[48]

組織因子（外因性）経路は、組織因子（特定の細胞リポタンパク質）の放出によって開始され、プロトロンビン時間（PT）試験によって測定することができます。^{[49] PTの結果は、}ワルファリンなどの経口抗凝固薬の投与量をモニターするために比率（INR値）として報告されることがよくあります。^[50]

フィブリノーゲンの定量的および定性的なスクリーニングは、トロンビン凝固時間（TCT）によって測定されます。血液中に存在するフィブリノーゲンの正確な量の測定は、通常、クラウスフィブリノーゲンアッセイを使用して行われます。^[47]多くの分析装置は、プロトロンビン時間凝固のグラフから「誘導フィブリノーゲン」レベルを測定することができます。

凝固因子が接触活性化経路または組織因子経路の一部である場合、その因子の欠乏は、検査の 1 つにのみ影響します。したがって、接触活性化経路の一部である第 VIII 因子の欠乏である血友病 Aでは、aPTT 検査は異常に延長しますが、PT 検査は正常になります。共通経路因子であるプロトロンビン、フィブリノーゲン、FX、および FV の欠乏は、aPTT と PT の両方を延長します。異常な PT または aPTT が存在する場合は、どの因子 (存在する場合) が異常な濃度として存在しているかを判断するために、追加の検査が行われます。

フィブリノーゲン（量的または質的）の欠乏は、PT、aPTT、トロンビン時間、およびレプチラーゼ時間を延長します。

凝固障害は、その性質に応じて出血や血栓症を引き起こす可能性があり、時にはその両方を引き起こすこともあります。^[51]

血小板疾患は先天性と後天性があります。先天性血小板疾患の例としては、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（糖タンパク質 Ib-IX-V 複合体の異常）、灰色血小板症候群（ α 顆粒の欠乏）、およびデルタ貯蔵プール欠乏症（濃密顆粒の欠乏）などがあります。ほとんどはまれです。これらの疾患は出血を起こしやすくなります。フォン ヴィレブランド病はフォン ヴィレブランド因子の欠乏または異常な機能が原因で、同様の出血パターンを引き起こします。比較的軽症のものが一般的です。^[要出典]

血小板数の減少（血小板減少症）は、不十分な産生（例、骨髄異形成症候群またはその他の骨髄疾患）、免疫系による破壊（免疫血小板減少性紫斑病）、または消費（例、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、発作性夜間ヘモグロビン尿症、播種性血管内凝固症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症）が原因である。^[52]血小板数が増加することを血小板増多症と呼び、血栓塞栓症の形成につながる可能性がある。しかし、血小板増多症は骨髄増殖性腫瘍の患者において血栓症または出血のいずれかのリスク増加と関連している可能性がある。^[53]

最もよく知られている凝固因子疾患は血友病である。3つの主な形態は、血友病A（第VIII因子欠乏）、血友病B（第IX因子欠乏または「クリスマス病」）、血友病C（第XI因子欠乏、軽度の出血傾向）である。^[54]

フォン ヴィレブランド病(重症の場合を除いて血小板疾患に似た症状を示す) は最も一般的な遺伝性出血疾患で、常染色体劣性または優性遺伝として特徴付けられます。この疾患では、糖タンパク質 Ib (GPIb) とコラーゲンの結合を仲介するフォン ヴィレブランド因子 (vWF) に欠陥があります。この結合は、血小板の活性化と一次止血の形成を仲介するのに役立ちます。^{[医学的引用が必要]}

急性または慢性肝不全では凝固因子の産生が不十分となり、手術中の出血リスクが高まる可能性がある。^[55]

血栓症は血栓が病的に発生することです。これらの血栓は剥がれて可動性になり、塞栓を形成したり、大きくなって発生した血管を閉塞することがあります。塞栓症は、血栓（血のかたまり）が可動性の塞栓となり、体の別の部分に移動して血液循環を妨げ、閉塞部位より下流の臓器機能を障害するときに発生すると言われています。これにより虚血が起こり、多くの場合、組織の虚血性壊死につながります。静脈血栓症のほとんどの症例は、後天的な状態（高齢、手術、癌、不動状態）が原因です。誘発性のない静脈血栓症は、遺伝性の血栓素因（例、第 V 因子ライデン、アンチトロンビン欠乏症、その他のさまざまな遺伝子欠損または変異）に関連している可能性があり、特に血栓症の家族歴がある若い患者ではその傾向が強くなります。しかし、遺伝性疾患に後天的な危険因子が重なると、血栓症の発生確率が高くなります。^[56]

ゼオライトなどの吸着性化学物質やその他の止血剤も、重傷（銃創による外傷性出血など）を素早く止血するために使用されています。トロンビンとフィブリン接着剤は、出血の治療や動脈瘤の血栓形成に外科的に使用されます。止血パウダースプレー TC-325は、胃腸出血の治療に使用されます。^[要出典]

デスモプレシンはアルギニンバソプレシン受容体1Aを活性化することで血小板機能を改善するために使用されます。^[57]

凝固因子濃縮物は、血友病の治療、抗凝固剤の効果を逆転させるため、および凝固因子の合成障害または消費量の増加を伴う人の出血の治療に使用されます。プロトロンビン複合体濃縮物、クリオプレシピテート、および新鮮凍結血漿は、一般的に使用される凝固因子製品です。組換え活性化ヒト因子 VII は、重度の出血の治療に使用されることがあります。

トラネキサム酸とアミノカプロン酸は線溶を阻害し、事実上出血率を低下させます。アプロチニンは、使用中止になる前は、出血リスクと血液製剤の必要性を減らすために、いくつかの大手術で使用されていました。

抗凝固剤と抗血小板剤（まとめて「抗血栓剤」）は、最も一般的に使用されている薬剤です。抗血小板剤には、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、チカグレロル、プラスグレルなどがあり、非経口糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤は血管形成術中に使用されます。抗凝固剤のうち、ワルファリン（および関連クマリン）とヘパリンが最も一般的に使用されています。ワルファリンはビタミン K 依存性凝固因子（II、VII、IX、X）とプロテイン C およびプロテイン S に作用し、ヘパリンおよび関連化合物はトロンビンおよび第 Xa 因子に対するアンチトロンビンの作用を高めます。より新しいクラスの薬剤である直接トロンビン阻害剤が開発中です。いくつかの化合物はすでに臨床使用されています（レピルジン、アルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトランなど）。また、特定の凝固因子の酵素作用を直接阻害する他の低分子化合物（直接作用型経口抗凝固薬：ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）も臨床使用されています。 ^[58]

血液凝固に関する理論は古代から存在していた。生理学者ヨハネス・ミュラー（1801–1858）は、血栓の物質であるフィブリンについて記述した。その可溶性前駆体であるフィブリノーゲンは、ルドルフ・ヴィルヒョウ（1821–1902）によって命名され、プロスパー・シルヴァン・デニス（1799–1863）によって化学的に単離された。アレクサンダー・シュミットは、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換は酵素プロセスの結果であると示唆し、仮説上の酵素を「トロンビン」、その前駆体を「プロトロンビン」と名付けた。^{[59] [60]} アルトゥスは1890年に、カルシウムが凝固に不可欠であることを発見した。^{[61] [62]} 血小板は1865年に特定され、その機能は1882年にジュリオ・ビッツォゼロによって解明された。 ^[63]

トロンビンは組織因子の存在によって生成されるという理論は、1905年にポール・モラウィッツによって確立されました。^[64]この段階では、トロンボキナーゼ/トロンボプラスチン（因子III）が損傷した組織から放出され、プロトロンビン（II）と反応し、カルシウム（IV）とともにトロンビンを形成し、フィブリノーゲンをフィブリン（I）に変換することが知られていました。^[65]

凝固過程における残りの生化学的因子は、20 世紀に大部分が発見されました。^{[引用が必要]}

凝固システムの実際の複雑さに関する最初の手がかりは、1947年にポール・オーレン（1905-1990）がプロアクセレリン（当初は因子Vと呼ばれた）を発見したことでし た。彼はまた、その機能がアクセレリン（因子VI）の生成であると仮定しましたが、後にそれはV（またはVa）の活性化型であることが判明しました。そのため、VIは現在は積極的に使用されていません。^[65]

第 VII 因子 (血清プロトロンビン変換促進剤またはプロコンベルチンとも呼ばれ、硫酸バリウムによって沈殿する) は、1949 年と 1951 年に異なるグループによって若い女性患者で発見されました。

臨床的には認識されているものの病因が不明な血友病Aでは、第VIII因子が欠乏していることが判明した。第VIII因子は1950年代に特定され、血友病Aを治癒する能力があることから抗血友病グロブリンとも呼ばれている。^[65]

第IX因子は、1952年にスティーブン・クリスマス（1947-1993）という名の若い血友病B患者で発見されました。彼の欠乏症は、英国オックスフォードのローズマリー・ビッグス博士とRGマクファーレン教授によって報告されました。そのため、この因子はクリスマス因子と呼ばれています。クリスマスはカナダに住み、46歳で輸血関連のエイズで亡くなるまで、輸血の安全性を訴えていました。この因子の別名は、カリフォルニアの独立グループによって付けられた血漿トロンボプラスチン成分です。 ^[65]

ハーゲマン因子（現在は因子 XII として知られている）は、1955 年にジョン・ハーゲマンという名の出血時間が長い無症状の患者で特定されました。因子 X、またはスチュアート・プロワー因子は、1956 年に続いて特定されました。このタンパク質は、生涯にわたって出血傾向があったロンドンのオードリー・プロワーさんで特定されました。1957 年に、アメリカのグループがルーファス・スチュアート氏で同じ因子を特定しました。因子 XI と因子 XIII は、それぞれ 1953 年と 1961 年に特定されました。^[65]

凝固プロセスが「カスケード」または「滝」であるという見解は、英国のマクファーレン^[66]と米国の デイビーとラトノフ^{[67]によってほぼ同時に発表されました。}

1955年に始まった止血の専門家の年次会議で、人名や体系的な名前ではなくローマ数字を使用することが合意された。1962年、第I因子から第XII因子までの番号付けについて合意に達した。 ^[68]この委員会は、現在の国際血栓止血委員会（ICTH）へと発展した。1963年に第XIII因子が命名された後、番号の割り当ては停止された。フレッチャー因子とフィッツジェラルド因子という名前は、さらに凝固関連タンパク質、すなわちプレカリクレインと高分子量キニノーゲンに与えられた。^[65]

アクセレリンが活性化因子Vであることが判明したため、 因子VI ^{[引用が必要]は割り当てられていません。}

すべての哺乳類は、細胞とセリンプロテアーゼを組み合わせたプロセスを使用して、非常に密接に関連した血液凝固プロセスを持っています。^{[引用が必要]}哺乳類の凝固因子は、他の哺乳類の同等のターゲットを「切断」することができます。^{[引用が必要]}血液凝固にセリンプロテアーゼを使用することが知られている唯一の非哺乳類動物はカブトガニです。^[69]凝固と炎症の密接な関係の例として、カブトガニは、止血機能と免疫機能の両方を果たすアメーバサイト（または血球）と呼ばれる細胞によって実行される、損傷に対する原始的な反応を示します。^{[39] [70]}

• 凝集（生物学）
• 止血剤
• ワクチン接種後の塞栓症および血栓症

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