習慣性流産

• 高齢出産：母親の年齢は流産のリスク増加と関連しており、40歳以上の女性ではその割合が50％に達します。この妊娠喪失の可能性の高さは、35歳以上の女性に見られる染色体異常であるトリソミーの発生率の高さに起因すると考えられます。^{[ 3 ]}
• 染色体異常:習慣性流産は、胎児の染色体異常が原因であることが最も多く、症例の約 50% を占めます。これには、構造異常 (染色体逆位、挿入、欠失、転座など) と数的異常 (異数性とも呼ばれる、トリソミー、モノソミー X、三倍体) が含まれます。^{[ 7 ]}これらは、核型分析 (染色体の構造と量を分析する検査)、FISH、MLPA、aCGH、SNP アレイなどの細胞遺伝学的検査で検出できます。 ^{[ 8 ]}一部の研究では、染色体異常は習慣性流産よりも散発性流産でより頻繁に発生し、3 回以上の流産を経験した女性では RPL の発生率が低いことが示唆されています。^{[ 7 ]}親の染色体異常は RPL のまれな原因であり、症例の約 2〜4% に見られます。染色体異常の有無にかかわらず反復流産を経験したカップルの妊娠転帰を比較した研究では、染色体異常の保因者である親は生児出産率が低く、特に相互/バランス型ロバートソン転座の保因者でその傾向が顕著でした。この証拠は、反復流産は染色体異常の有無にかかわらずカップルで起こり得るものの、染色体異常のあるカップルは流産のリスクが高いことを示唆しています。^{[ 9 ]}以前の研究では相反する結果が得られています。遺伝カウンセリングと適切な治療の必要性を判断するために、反復流産の遺伝学的評価が一般的に推奨されています。^{[ 3 ]}ただし、医学会によって見解が異なり、反復流産を経験したカップルに対するルーチンの細胞遺伝学的検査は臨床的利益がほとんどないため推奨しないところもあります。^{[ 10 ]}代わりに、個々のリスク評価（家族歴など）の後に検討され、受精産物ではなく親の染色体を検査することが推奨されています。^{[ 8 ] [ 10 ]}
• 父親側の要因：男性側の要因が反復流産の一因となる可能性を示唆する研究が新たに発表されている。システマティックレビューでは、精子DNA断片化（精子細胞のDNA鎖の切断と定義される）が反復流産と関連している可能性があることが判明した。その研究結果には、反復流産を経験した男性におけるSDF率の上昇やその他の精子パラメータ（精子数、運動性、射精量の減少など）が含まれていた。反復流産と父親の年齢、BMI、喫煙、飲酒との関連性は認められなかった。^{[ 11 ]}したがって、欧州泌尿器科学会の性および生殖に関する健康ガイドラインでは、不妊症または反復流産の場合にSDF検査を推奨している。^{[ 12 ]}

3回以上の流産を繰り返した女性の15％は、妊娠を完了できない解剖学的な理由がある。^{[ 13 ]}子宮の構造は、子供を妊娠期間満了まで育てる能力に影響を与える。解剖学的な違いはよく見られ、先天性または後天性である可能性がある。

• 先天性：先天性子宮奇形には、単角子宮、中隔子宮、双角子宮、重複子宮、弓状子宮などがあります。出生時から存在する子宮異常と反復流産の関係は不明ですが、流産との関連性があります。これらの構造異常は、発生中のミュラー管の破壊の結果です。これらは反復流産症例の約12.6%に見られ、中隔子宮（44.3%）、双角子宮（36%）、弓状子宮（25.7%）の患者で最も高い発生率がみられます。これらの構造的子宮異常は、子宮卵管造影、超音波、MRIなどのいくつかの画像検査で視覚化できます。^{[ 3 ]}
• 後天性：子宮筋腫、ポリープ、癒着（アッシャーマン症候群とも呼ばれる）などの他の構造的子宮異常は、反復流産との関連性が明確ではありません。^{[ 3 ]}子宮頸管の弱さは、流産や早産につながる早期流産を引き起こすことが示されています。子宮頸管無力症は、妊娠中期の反復流産の女性の約8％の原因であると推定されています。^{[ 14 ]}

生活習慣要因は一般的に流産のリスク増加と関連付けられており、通常は反復流産の特定の原因として挙げられていません。これらには、喫煙、カフェイン摂取、アルコール摂取、BMI、ストレスが含まれます。^{[ 15 ] [ 3 ]}

• 喫煙:喫煙と反復流産の関連性を直接調べた研究は限られています。最近、反復流産と喫煙の関連性を評価した研究を調べた系統的レビューでは、喫煙者と非喫煙者の間で反復流産のリスクに有意な差は見つかりませんでした。^{[ 6 ]}このレビューでは、電子タバコとベイピングについては取り上げていません。著者らは、これらの喫煙形態と反復流産の関係を調べた研究を見つけられなかったためです。喫煙と流産のリスクの関係は、広範囲にわたって研究されています。系統的レビューとメタ分析によると、喫煙は流産のリスクを高め、1日に吸うタバコの本数が増えるほどリスクはさらに高まるという証拠があります。^{[ 16 ]}この同じレビューでは、2010年の公衆衛生局長官の報告書によると、妊娠中の喫煙は胎盤早期剥離、早産、低出生体重などの妊娠合併症やその他の母体の健康リスクにつながる可能性があることを研究が裏付けていることを強調しています。^{[ 16 ] [ 17 ]}
• カフェイン：カフェイン摂取と自然流産との関連性に関する研究は、複数の要因の影響や研究間のデータ収集の限界により、過去数年間で一貫性のない結果を生み出してきました。^{[ 18 ]} 2021年に喫煙とRPLの関係を調べた同じシステマティックレビューでは、カフェインの摂取によるRPLのリスク増加は見られませんでした。^{[ 6 ]}カフェインと流産の関係を評価した最近の研究もあります。システマティックレビューでは、妊娠前と妊娠中のコーヒー摂取が流産のリスク増加と関連していることがわかりました。妊娠中にコーヒーを1杯追加で摂取するごとに、流産のリスクは3%増加しました。また、 妊娠中に1日あたり100mgのカフェイン（コーヒー、紅茶、ソーダ、カカオ）を追加で摂取すると、流産のリスクが14～26%増加しました。このリスク増加は、妊娠前にカフェイン製品を摂取した場合には見られませんでした。^{[ 19 ]}妊娠中のカフェインの有害な影響は、カフェインが血流に急速に吸収されて胎盤を通過する能力と、妊娠中に起こるカフェインの分解の遅延により、胎児がカフェインとその代謝物に長期間さらされる可能性があることに起因する。カフェインの摂取は、胎盤の血流を減少させる母体の心血管系への影響にもつながり、胎児の発育を危険にさらす可能性がある。^{[ 6 ] [ 18 ] [ 19 ]}
• アルコール使用:胎児期のアルコールへの曝露は、胎児の認知発達に悪影響を及ぼすことが示されており、催奇形性作用により胎児性アルコールスペクトラム障害の他の特徴の中でも低出生体重と関連付けられています。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}喫煙やカフェイン摂取と同様に、アルコール使用と妊娠喪失の関係を評価する研究では、一貫性のない結果が得られています。母親のライフスタイル要因と反復妊娠喪失のリスクを調べた系統的レビューでは、妊娠中に何らかのアルコールを摂取した女性と摂取しなかった女性を比較した場合、統計的に有意なリスク増加は見られませんでした。^{[ 6 ]}これらの結果は、妊娠初期と中期のアルコール摂取を調べた最近のレビューと似ており、流産のリスク増加は見られませんでした。著者らは、妊娠期を区別していない研究や、妊娠喪失に関連する他の外的要因（喫煙、母親の年齢、母親のBMIなど）を考慮していない研究を除外したことを考慮すると、レビューに含まれる研究の数が限られていたことが原因である可能性があると報告しています。^{[ 22 ]}特定の妊娠期が明記されていない場合、週に 5 杯以下のアルコール飲料を飲む女性では、アルコール飲料の摂取量が 1 杯増えるごとに流産のリスクが 6% 増加するという証拠があります。^{[ 23 ]}妊娠中の安全なアルコール摂取量の範囲を決定できないため、複数の医学会は胎児への潜在的な害を防ぐためにアルコールを避けることを推奨しています。^{[ 21 ] [ 24 ] [ 25 ]}
• BMI：母体の肥満と高い体格指数（BMI）は流産のリスク増加と関連付けられてきましたが、明確な原因は確立されていません。^{[ 26 ]}研究では、妊娠喪失は、肥満に関連する可能性のあるHPA軸のホルモン障害とインスリン抵抗性の下流効果によって、生殖器系が卵母細胞、胚の発達、または子宮内膜（子宮内膜）の完全性を阻害することによって影響を受ける可能性があることが示唆されています。^{[ 27 ]}このような証拠があるにもかかわらず、身長と体重を含むBMIとRPLの関係を確立することを目的とした研究で は、一貫性のない結果が得られています。システマティックレビューでは、RPLの既往歴のある女性は、既往歴のない女性よりもBMIが平均で0.9 kg/m²高いことがわかりました。ただし、これらの結果は統計的に有意ではなく、過体重および肥満の範囲内のBMIに限定されませんでした。^{[ 27 ]}別のレビューとメタ分析では、BMIが25を超える女性はRPLを起こしやすく、その後の流産を起こしやすいことがわかったが、ほとんどの研究が観察研究であったため、エビデンスの質は低かった。^{[ 6 ]} BMIは他の多くの状態や修正可能な危険因子（栄養不良、活動レベル、糖尿病など）の影響を受ける可能性があるため、RPLの直接の原因とはみなすべきではないことを考慮することが重要である。^{[ 27 ]}
• ストレス：研究によると、「仕事のストレスが高い女性は、自然流産のリスクが相対的に高くなる（オッズ比 1.28、95% 信頼区間 1.05-1.57）」ことがわかっています。^{[ 28 ]}別の研究レビューでは、「心理的ストレスにさらされた経験のある女性では、流産のリスクが高くなる（OR 1.42、95% CI 1.19-1.70）」ことがわかりました。^{[ 29 ]ただし、これら} の研究の著者らは、ストレスの測定は困難であり、結果を解釈する際には注意が必要であることも指摘しています。さらに、ある研究^{[ 29 ]では、妊娠喪失に関連するストレスを研究するランダム化試験はないものの、ある研究では、構造化された心理的サポートプログラムによって、}習慣性流産の女性の生児出産率が向上したことがわかったと述べています。^{[ 30 ]}

甲状腺機能低下症の女性は流産のリスクが高くなります。糖尿病が未診断または適切に治療されていない場合も流産のリスクが高まります。多嚢胞性卵巣症候群の女性も流産率が高く、これは高インスリン血症やアンドロゲン過剰が原因と考えられます。黄体期におけるプロゲステロンの産生不足も、習慣性流産の引き金となる可能性があります。

• 黄体機能不全：黄体機能不全の問題は複雑です。この概念の背後にある理論は、妊娠初期を維持するのに十分な量のプロゲステロンが黄体から産生されないことを示唆しています。この状況の評価は従来、子宮内膜生検によって行われていましたが、最近の研究では、そのような評価の妥当性は確認されていません。^{[ 15 ]}プロゲステロン補充療法の価値に関する研究は依然として不足していますが、そのような補充療法は一般的に経験的に行われています。

重要な例として、血栓性素因（血栓ができやすい体質）を持つ女性では流産のリスクが高まる可能性があることが挙げられます。最も一般的な問題は、第V因子ライデン変異とプロトロンビンG20210A変異です。^{[ 15 ]}いくつかの予備研究では、抗凝固薬が妊娠を無事に継続できる可能性を高めることが示唆されていますが、これらの研究は臨床現場で採用される前に確認する必要があります。^{[ 31 ]}血栓性素因を持つ女性の多くは、何の問題もなく1回以上の妊娠を経験しますが、妊娠合併症を起こす女性もいます。血栓性素因は、習慣性流産の最大49～65%を説明できる可能性があります。^{[ 32 ]}

反復流産を引き起こす免疫因子の共通の特徴は、胎児に対する母体の免疫寛容の低下であると考えられる。 ^{[ 33 ]}

• 抗リン脂質症候群：抗リン脂質症候群は、反復流産の一般的な原因である自己免疫疾患です。^{[ 34 ] [ 15 ]}反復流産を経験した女性の約15%は、抗リン脂質抗体のレベルが高いです。^{[ 34 ]}妊娠初期に複数回の流産を経験した女性、または妊娠中期に流産を経験した女性は、抗リン脂質症候群であるかどうかを判断するために、抗体の血液検査を受けることがあります。^{[ 34 ]}抗リン脂質症候群と診断された女性は、一般的にその後の妊娠でアスピリンまたはヘパリンを服用しますが、質の高い試験が不足しているため、疑問が残ります。^{[ 35 ] [ 36 ]}
• 甲状腺抗体：抗甲状腺自己抗体は、オッズ比2.3、95％信頼区間1.5～3.5で、反復流産のリスク増加と関連している。^{[ 37 ]}
• 子宮NK細胞の増加：ナチュラルキラー細胞は白血球の一種で、子宮組織に存在します。これらの細胞のレベルが高いことは反復流産と関連している可能性がありますが、これらの細胞の数が多いことや存在することは、流産経験のない女性の妊娠喪失の予測因子ではありません。^{[ 38 ]}
• 男性特異的マイナー組織適合性：男性特異的マイナー組織適合性（HY）抗原に対する母親の免疫化は、二次性反復流産、すなわち、以前に生児出産があった後の妊娠における反復流産の多くの症例において病原性役割を果たしている。この影響の一例として、二次性反復流産の前後に生まれた子供の男女比はそれぞれ1.49と0.76である。^{[ 39 ]}

妊娠喪失のリスクと関連付けられている細菌、真菌、原虫、ウイルス感染症は数多くありますが、反復流産との直接的な関連性は確立されていません。流産のリスクを高めることが知られている感染症には、細菌性膣炎（M. hominisおよびU. urealyticum）、梅毒、CMV、デング熱、マラリア、ブルセラ症、HIVなどがあります。クラミジアトラコマチス、HPV、B 型肝炎、トキソプラズマ ゴンディ、HSV1/HSV2、パルボウイルス B19による流産のリスクについては、証拠がまちまちです。^{[ 40 ]}