Loading article…
ニューロペプチドY（NPY ）は、中枢神経系と末梢神経系の両方で様々な生理学的および恒常性プロセスに関与する36アミノ酸からなるニューロペプチドです。GABAやグルタミン酸などの他の神経伝達物質とともに分泌されます。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
自律神経系では、主に交感神経系のニューロンによって産生され、強力な血管収縮剤として働き、脂肪組織の成長も引き起こします。[ 8 ]脳内では、視床下部を含むさまざまな場所で産生され、食物摂取量の増加と脂肪としてのエネルギー貯蔵、不安やストレスの軽減、痛覚の軽減、概日リズムへの影響、自発的なアルコール摂取量の減少、血圧の低下、てんかん発作の抑制など、いくつかの機能があると考えられています。[ 7 ] [ 9 ]
ニューロペプチドYはGABA作動性ニューロンで合成され、細胞間コミュニケーション中に神経伝達物質として作用することが確認されている。ニューロペプチドYは介在ニューロンで発現している。[ 10 ] NPYはその効果のほとんどをニューロペプチドY受容体、主にY1、Y2、Y4、Y6を介して発揮する。[ 6 ] [ 7 ]すべての受容体はシナプス後伝達活動に関与していることが示されているが、Y2受容体はシナプス前処理にも関与していることがわかっている。[ 5 ]
NPYが作用する受容体タンパク質は、ロドプシン様7回膜貫通型GPCRファミリーに属するGタンパク質共役受容体である。哺乳類ではNPY受容体の5つのサブタイプが同定されており、そのうち4つはヒトで機能している。 [ 11 ]サブタイプY1とY5は摂食刺激に役割があることが知られており、Y2とY4は食欲抑制（満腹感）に役割があるようだ。これらの受容体のいくつかは、最も高度に保存されている神経ペプチド受容体の1つである。
視床下部と海馬、特に弓状核（ARC）と歯状回では、ニューロペプチドYの合成と作用が高濃度で認められています。弓状核はNPYの濃度が最も高い部位の一つであることが分かっています。これにより、NPYは黄体形成ホルモンなどの様々な視床下部ホルモンの神経内分泌放出を調節することができます。[ 12 ]ニューロペプチドY1受容体は、歯状回をはじめとする様々な脳領域で最も高密度に存在することが分かっています。[ 13 ]
NPYは、ミトコンドリアの機能とダイナミクスに関与する多くの遺伝子の発現に影響を与えることで、ミトコンドリアネットワークを調節することができます。胸筋では、低用量のNPYでATP産生遺伝子（脱共役タンパク質、UCP；核因子赤血球2様2、NFE2L2）とダイナミクス遺伝子（ミトフシン1、MFN1）が上方制御され（P < 0.05）、一方、高用量ではミトコンドリアダイナミクスのマーカー（ミトフシン2、MFN2； OPA1ミトコンドリアダイナミン様GTPase、OPA1）が減少し（P < 0.05）、ミトコンドリア生合成に関与する遺伝子（Dループ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、PPARG ）が増加した（ P < 0.05）ことがわかっています。[ 14 ]
ニューロペプチドYは、脳のさまざまな部位における神経新生において重要な役割を果たしていることが示唆されている。NPYが神経新生に影響を与える2つの特定の脳領域は、脳室下帯と海馬の歯状回である。これらの領域は、成人期まで細胞の成長と増殖が起こる場所である。[ 15 ]
歯状回は細胞増殖に大きく関与しており、このプロセスはニューロペプチドYを含むさまざまな内部因子によって調節されています。介在ニューロンから放出されるNPYの減少または除去は、この脳領域の細胞増殖を減少させました。NPYはERKキナーゼシグナル伝達経路と相互作用することで神経新生に影響を与えます。[ 16 ]さらに、NPYは前駆細胞膜上に存在するY1受容体に作用して刺激することで細胞増殖を増加させます。[ 15 ]
歯状回と同様に、NPYはERK1/2経路のY1受容体を特異的に活性化することにより、脳室下帯における細胞増殖と分化を促進することがわかっている。さらに、NPYは脳室下帯を通過して他の脳領域に伸びる神経線維にも存在することがわかっている。脳室下帯におけるNPYが関与するさまざまな効果や生理学的プロセスが発見されており、その多くはニューロンの移動パターンに関係している。[ 17 ]
マウスの嗅上皮でNPYの発現を阻害すると、嗅覚前駆細胞の量が半分に減少することがわかった。その結果、マウスの嗅覚細胞の総数が減少した。この研究は、NPYが前駆細胞に及ぼす影響を例示している。[ 18 ]
1982年にブタの視床下部から神経ペプチドY（NPY）が単離された後、研究者たちは視床下部を介した機能におけるNPYの関与について推測し始めた。1983年の研究では、NPY作動性軸索終末は視床下部の室傍核（PVN）に位置し、NPY免疫反応性が最も高いのは視床下部のPVN内であることがわかった。[ 19 ]
6年後の1989年、Morrisらは脳内のNPY作動性核の位置を特定した。さらに、この研究のin situハイブリダイゼーションの結果は、視床下部の弓状核（ARC）でNPY mRNAの細胞レベルが最も高いことを示した。[ 20 ]
1989年、HaasとGeorgeは、PVNへのNPYの局所注射によりラット脳内で副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）が急激に放出されることを報告し、NPY作動性活性がCRHの放出と合成を直接刺激することを証明した。[ 21 ]
後者はNPY研究の代表的な論文となった。1970年代にはCRHとストレスや肥満などの摂食障害への関与についてかなりの研究が行われていた。[ 22 ]これらの研究は、NPYの食欲増進または食物摂取における役割を理解するための始まりとなった。
ラットをモデル生物とする食欲増進研究における行動アッセイは、免疫アッセイおよびin situハイブリダイゼーション研究と併せて実施され、NPY作動性活性の上昇が実際に食物摂取量を増加させることを確認している。これらの研究では、外因性NPY [ 23 ] 、グルココルチコイドであるデキサメタゾン（視床下部基底内側部でNPYを活性化する）[ 24 ]、またはN-アセチル[Leu 28, Leu31]NPY（24-36）[ 25 ]が、第3脳室[ 23 ]またはカニューレを用いて視床下部レベルに注入される。[ 24 ] [ 26 ]
さらに、これらの研究は、特定のNPYアゴニストの投与によるNPY作動性活動の刺激がラットのベースラインデータと比較して食物摂取量を増加させることを一致して示しています。食物摂取量に対するNPY作動性活動の影響は、特定のNPY受容体（Y1およびY5受容体）の遮断によっても示されており、予想どおり、NPY作動性活動を阻害し、食物摂取量を減少させます。しかし、1999年のKingらの研究では、NPY自己受容体Y2の活性化の影響が示されており、これはNPYの放出を阻害し、活性化されると食物摂取量を調節する働きをすることが示されています。[ 27 ]この研究では、高選択的Y2拮抗薬であるBIIE0246がARCに局所的に投与されました。BIIE0246の注射後のラジオイムノアッセイデータは、対照群と比較してNPY放出の有意な増加を示しています。外因性NPY、他のアゴニスト、およびアンタゴニストの薬理学的半減期はまだ不明ですが、その効果は長くは続かず、ラットの体は異常なNPYレベルを調節して正常化し、したがって食物摂取を正常化する優れた能力を備えています。[ 23 ]
遺伝的に肥満のラットを用いた研究では、NPYが肥満に果たす役割が実証された。[ 28 ]ラットの肥満に寄与する4つの根本的な要因は以下のとおりである。
肥満では、NPY の慢性的な上昇が見られることがあり、これは、22 週間高脂肪食を与えられたラットで見られ、対照ラットと比較してレプチンシグナルの欠陥により NPY 放出が増加するホルモン異常を引き起こしました。ヒトでは、肥満女性では遊離 NPY レベルの上昇が見られましたが、痩せた女性では見られませんでした。ただし、ヒトの視床下部の NPY 濃度を分析することは、ラットよりも困難です。[ 30 ]ラットの離乳期には、ラットの視床下部からの NPY 放出を増加させる遺伝子変異が早期に発現しますが、ヒトでは、肥満とメタボリックシンドロームの結果に複数の遺伝子が一般的に関連しています。[ 30 ]ほとんどの肥満症例では、NPY の分泌増加は、中枢神経系におけるさまざまな理由により、レプチンなどのエネルギー過剰ホルモンシグナルに対する中枢神経系/視床下部の抵抗です。肥満誘発食を与えても肥満になりにくいげっ歯類では、視床下部のNPY受容体の量が有意に少なく、肥満ラットではNPYニューロンの活動が増加していることが示唆され、健康的な食事と運動に加えてNPYの放出を減らすことが肥満の発生率の減少に有益である可能性がある。この減量方法を検討する前に、ヒトでの研究で確認する必要があるが、現在、NPYは減量後の体重増加の重要な予測因子であり、古いエネルギー貯蔵レベルを維持することを示唆する証拠がいくつかある。[ 30 ]
さらに、これらの要因は互いに相関しています。持続的に高濃度のグルココルチコステロイドは糖新生を刺激し、その結果、血糖値が増加し、インスリンの放出が活性化されて、体内の組織でグルコースの再取り込みとグリコーゲンとしての貯蔵を引き起こし、血糖値を調節します。研究者らが強い遺伝的および食事的基盤があると推測している肥満の場合、インスリン抵抗性によって高血糖の調節が妨げられ、病的なレベルのグルコースと糖尿病を引き起こします。[ 31 ]さらに、高濃度のグルココルチコステロイドは、II型グルココルチコステロイド受容体（比較的高い濃度のグルココルチコステロイドによってのみ活性化される）を直接活性化することによって、また間接的に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）によるNPY合成と放出への負のフィードバックを消失させることによって、NPYの増加を引き起こします。一方、肥満誘発性インスリン抵抗性およびレプチン受容体（ObRb）の変異は、 NPY活性の抑制の消失をもたらし、最終的には他の負のフィードバック機構を介して食物摂取を調節する。ラットの肥満は、副腎摘出[ 32 ]または下垂体摘出[ 33 ]によって有意に減少した。
ある研究では、ニューロペプチドYが小児肥満の早期発見におけるバイオセンサーとして使用できることが示されました[ 34 ]。
ニューロペプチドYの役割は、その多様な生理学的効果により、アルコール依存症との関連で大きな注目を集めている。 [ 35 ] NPYニューロンは、それぞれ側坐核と扁桃体において、ドーパミン作動性報酬および情動経路と相互作用することが示されている。NPY発現レベルとアルコール嗜好は逆相関関係にあることが示されている。発現レベルは、対象となる脳領域に依存する。これは、ベースラインNPYレベルが先天的なアルコール嗜好に影響を与える可能性があることを示唆している。[ 6 ]
これまでの研究では、NPYの抗不安作用がアルコール依存症の治療薬の標的となる可能性が示唆されている。[ 36 ]前述のように、NPYレベルとエタノール摂取量は逆相関関係にあるため、NPYの利用可能性を高めることでアルコール摂取量を減少させることができる。Y2受容体に対する化学的拮抗薬を作成し、間接的にアゴニストとして作用してY1受容体を刺激することで、ラットのアルコール摂取量を減少させることに成功した。[ 35 ]さらに、別の同様の研究では、NPYの発現がアルコール依存に関連する行動調節に関係している可能性が示唆されている。ニューロペプチドYの投与により、過剰飲酒行動が減少することがわかった。[ 37 ]ただし、NPY遺伝子発現、mRNAまたはニューロペプチドレベルは長期的なアルコール摂取の影響を受けないことが示されているが、アルコール離脱中は変化が生じる。これらの知見は、ニューロペプチドYがアルコール摂取量に様々な影響を与えることを示している。[ 35 ]
NPYがアルコール依存症を予防する可能性を示唆する2つの結果：
ニューロペプチドYは抗不安作用を持つ内因性ペプチドと考えられており、そのレベルはストレスによって調節される。NPYはHPA軸と関連があり、ストレス調節に必要であると考えられている。[ 40 ]扁桃体におけるY1およびY5受容体のレベルが高いと不安レベルが低下することが示されている。[ 41 ]さらに、Y1受容体は前脳における抗不安作用と関連付けられており、Y2は橋と関連付けられている。[ 10 ]
逆に、NPYのレベルが高いと、心的外傷後ストレス障害に対する回復力や回復力[ 42 ]、恐怖反応の抑制と関連し、極度のストレス下でも個人のパフォーマンスが向上する可能性がある[ 43 ] 。
マウスやサルを用いた研究では、繰り返しのストレスと高脂肪・高糖質の食事が神経ペプチドYの放出を刺激し、腹部に脂肪が蓄積することが示されている。研究者らは、NPYのレベルを操作することで、不要な部位から脂肪を取り除き、必要な部位に脂肪を蓄積できると考えている。[ 8 ] [ 44 ]