腫瘍壊死因子

1985年、TNFは以前に発見されたサイトカインであるリンフォトキシンと配列および機能的に大きな類似性があることがわかった。これにより、TNFはTNF-αに、リンフォトキシンはTNF-βに改名された。しかし、1993年にリンフォトキシンと非常に類似したタンパク質が発見され、リンフォトキシン-βと名付けられた。1998年、第7回国際TNF会議で、TNF-βは正式にリンフォトキシン-αに改名され、TNF-αはTNFに戻された。それにもかかわらず、一部の論文では引き続きTNF-αという用語が使用されている。^{[ 14 ]}

ヒトTNF遺伝子は染色体6p21.3にマッピングされており、多くの免疫系遺伝子を含む主要組織適合性複合体のクラスIII領域に存在します。クラスIII領域は、セントロメア側のHLA-DR遺伝子座とテロメア側のHLA-B遺伝子座の間に挟まれています。TNF遺伝子はHLA-B遺伝子座から250キロベース、HLA-DR遺伝子座から850キロベース離れています。TNF遺伝子はリンフォトキシン-α遺伝子の下流1,100キロベースに位置しています。^{[ 17 ]}

TNFは、さまざまな細胞種によって多くの刺激に応答して迅速に産生されます。TNFを発現する細胞種には、 T細胞、B細胞、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞、線維芽細胞などがあり、TNF遺伝子を活性化する刺激には、病原性物質、他の免疫細胞からのサイトカイン、環境ストレス因子などがあります。そのようなサイトカインには、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターフェロン-γ、およびTNF自体などがあります。TNFの転写は、細胞種と刺激に応じて、さまざまなシグナル伝達経路と転写因子によって活性化されます。TNFの転写は新しいタンパク質の合成に依存しないため、遺伝子の迅速な活性化が可能になります。^{[ 9 ]}

TNF遺伝子の発現は、約200塩基対からなる近位プロモーター領域によって制御されています。近位プロモーター領域内の結合部位のほとんどは複数の転写因子を認識できるため、TNFはさまざまなシグナル伝達経路によって活性化されます。転写因子がプロモーター領域に結合すると、共活性化因子にも結合し、エンハンソソームと呼ばれる大きな構造を形成します。エンハンソソームの構成は、細胞内の環境因子、特に活性化T細胞核因子（NFAT）に依存します。^{[ 9 ]}

TNFの発現はDNA構造によっても制御される。DNAはヒストンに巻き付いており、アセチル化によって緩められ、メチル化によって凝縮される。TNFプロモーターのヒストンをアセチル化するタンパク質、特にT細胞のCREB結合タンパク質は、TNFの発現にしばしば重要である。対照的に、TNFを発現しないいくつかの細胞型では、TNFプロモーターのヒストンが高度にメチル化されている。長距離の染色体内の相互作用もTNFの発現を制御する可能性がある。活性化T細胞では、TNFプロモーター周辺のDNAが環状化し、プロモーター複合体がより接近して転写効率が向上する。^{[ 9 ]}

転写領域には、3 つのイントロンで隔てられた4 つのエクソンが含まれており、一次転写産物では合計 2,762 塩基対、mRNA では 1,669 塩基対です。^{[ 19 ]} mRNA は、 TNF タンパク質には含まれない5' 非翻訳領域、膜貫通型 TNF には存在するが可溶性 TNF には存在しない膜貫通部分、可溶性部分、および3' 非翻訳領域の 4 つの領域から構成されています。可溶性部分の 80% 以上は最後のエクソンに含まれ、膜貫通部分は最初の 2 つのエクソンに含まれています。3' 非翻訳領域には、 TNF の翻訳を調節するAU リッチエレメント(ARE) が含まれています。^{[ 20 ]}刺激を受けていないマクロファージでは、さまざまなタンパク質が ARE に結合して TNF mRNA を不安定化させ、TNF の翻訳を抑制します。活性化されると、TNF の翻訳は抑制されなくなります。^{[ 21 ]}

TNFR1はほとんどの細胞型に存在し、tmTNFとsTNFの両方に結合します。TNFR1は細胞質尾部にデスドメインを持ち、細胞死を誘発することができます。 ^{[ 26 ]} TNFR1の活性化が細胞生存を誘発するか細胞死を誘発するかは、タンパク質複合体の形成によって媒介されます。複合体Iは細胞生存につながり、複合体IIは細胞死につながります。デフォルトでは、TNFR1の活性化は細胞死ではなく細胞増殖と炎症を誘発します。これらの炎症経路には3つの細胞死チェックポイントがあり、それぞれが細胞死を防ぐ上で重要です。^{[ 6 ]}

TNFによって活性化されると、TNFR1はRIPK1とTRADDをリクルートして三量体化し、複合体Iを形成する。TRADDはTRAF2、cIAP1、cIAP2、およびLUBACをリクルートする。cIAP1とcIAP2はK63結合ユビキチン鎖を形成するユビキチンリガーゼであり、 TAB2とTAB3を介してTAK1をリクルートする。LUBACもまたM1結合ユビキチン鎖を形成するユビキチンリガーゼであり、 NEMOを介してIKKを引き付ける。TAK1はMAPK経路とIKKを活性化し、IKKは古典的なNF-κB経路を活性化する。MAPK経路とNF-κB経路は核内の複数の転写因子を活性化し、細胞の生存、増殖、および炎症反応を引き起こす。複合体Iは、A20、CYLD、OTULINなどの脱ユビキチン化酵素によって負に制御され、複合体Iを不安定化させる。^{[ 6 ]}

複合体 II は、RIPK1 および/または TRADD が複合体 I から解離し、FADDと結合してカスパーゼ 8 を活性化し、細胞死を引き起こすときに形成されます。複合体 IIa は TRADD を含み、RIPK1 なしでカスパーゼ 8 を活性化できますが、複合体 IIb は TRADD を含まないため、カスパーゼ 8 の活性化には RIPK1 が必要です。複合体 I の経路は、複合体 II が細胞死を誘導するのを防ぐ 3 つのチェックポイントを誘導します。^{[ 6 ]}

最初のチェックポイントでは、IKKは複合体Iに結合している間にリン酸化によってRIPK1を不活性化します。これにより、RIPK1に依存する複合体IIbが不活性化されます。IKKは複合体Iのユビキチン化に依存しているため、cIAP1/2およびLUBACの阻害、RIPK1ユビキチン受容体部位の変異、A20およびOUTLINの欠損など、ユビキチン化に影響を与える条件は、このチェックポイントを不活性化する可能性があります。IKKチェックポイントの不活性化は複合体IIbを活性化し、GSDMDを切断することによってアポトーシスまたはパイロトーシスを引き起こします。IKKチェックポイントの不活性化は、2番目のチェックポイントを制御するNF-κB経路を不活性化することによって、間接的に複合体IIaを活性化することもできます。^{[ 6 ]}

2番目のチェックポイントでは、NF-κB経路がFLIPなどの生存促進遺伝子の発現を促進し、複合体IIaにおけるカスパーゼ8の活性化を抑制します。このチェックポイントは、シクロヘキシミドなどの翻訳阻害剤、およびNF-κB経路を制御するIKK複合体の不活性化によって無効化できます。このチェックポイントの無効化により複合体IIaが活性化され、アポトーシスが誘導されます。^{[ 6 ]}

3番目のチェックポイントでは、TNFR1シグナル伝達によって非致死性カスパーゼ8が活性化され、複合体IIbに結合してRIPK1を切断し、不活性化します。この形態のカスパーゼ8が細胞死を引き起こさない理由は不明です。カスパーゼ8の不活性化によるこのチェックポイントの無効化により、複合体IIbのRIPK1がRIPK3およびMLKLに結合し、複合体IIc（ネクロソームとも呼ばれる）を形成します。ネクロソームはその後、ネクロトーシスを引き起こします。^{[ 6 ]}

TNFR1とは異なり、TNFR2は内皮細胞、線維芽細胞、ニューロンおよび免疫細胞のサブセットなど、限られた細胞種で発現しています。TNFR2はtmTNFによってのみ完全に活性化され、sTNFによる活性化は部分的に阻害されます。TNFR1とは異なり、TNFR2はデスドメインを持たないため、直接細胞死を誘導することはできません。したがって、TNFR2の活性化はほとんどの場合、細胞生存につながります。細胞生存は、細胞内環境とTNFR1のシグナル伝達プロセスに応じて、標準的なNF-κB活性化を介した炎症反応、または非標準的なNF-κB活性化を介した細胞増殖につながる可能性があります。TNFR2は、TNFR1の細胞死チェックポイントを阻害することによって間接的に細胞死を引き起こすこともあります。^{[ 26 ]}

TNFR2はtmTNFに結合すると三量体化し、TRAF2、TRAF1、またはTRAF3を直接リクルートする。TRAF2はTNFR2シグナル伝達複合体の中心であり、cIAP1/2をリクルートする。細胞内にNIKが蓄積すると、TRAF2/3とcIAP1/2は不活性なNIKと複合体を形成する可能性がある。TRAF2/3がTNFR2に結合すると、結合したNIKが活性化され、それがIKKαを活性化する。これにより、p100とRelBがヘテロ二量体に処理され、非カノニカルNF-κB経路が活性化され、細胞増殖につながる。p100とRelBの発現は、TNFR1によるカノニカルNF-κB経路の活性化によって増強される。したがって、TNFR2の非カノニカルNF-κB活性化は、TNFR1によるカノニカルNF-κB活性化と細胞内でのNIKの蓄積に依存している。^{[ 26 ]}

TNFR2は、非標準的なNF-κB活性化よりも一般的ではないものの、標準的なNF-κB経路を活性化することもできます。TNFR2による標準的なNF-κB経路の活性化の詳細は不明です。おそらく、TAK1とIKKはTRAF2 / TRAF1/3 / cIAP1/2シグナル伝達複合体によってリクルートされ、それが標準的なNF-κB経路を活性化すると考えられます。^{[ 26 ]}

TNFR2は、非典型的なNF-κB経路の一部としてcIAP1/2を分解することにより、間接的に細胞死を誘導することができる。cIAP1/2の分解はTNFR1シグナル伝達複合体のユビキチン化に影響を与え、IKKの機能を阻害する。これにより、TNFR1のIKK細胞死チェックポイントが無効になり、細胞死が誘導される。^{[ 6 ]}

tmTNFは受容体として機能し、TNFR1またはTNFR2に結合すると自身の細胞内の経路を活性化する。tmTNFの逆シグナル伝達は、リガンドと細胞の種類に応じて、アポトーシス、アポトーシス抵抗性、炎症、または炎症抵抗性を誘導する可能性がある。^{[ 11 ]}

Bリンパ腫細胞などの腫瘍細胞では、tmTNF逆シグナル伝達によりNF-κB活性が増加し、細胞生存とアポトーシス抵抗性が向上することが示されている。ナチュラルキラー細胞では、tmTNF逆シグナル伝達により、パーフォリン、グランザイムB、Fasリガンド、およびTNFの発現が増加し、細胞傷害活性が増加する。T細胞では、tmTNF逆シグナル伝達によるJNK経路の活性化により、細胞周期阻害とアポトーシスが誘導される可能性がある。^{[ 11 ]}

単球では、tmTNFはsTNFに対する単球の炎症反応を媒介する二重の役割を果たすことが示されている。単球がsTNFによって活性化される前にtmTNF逆シグナル伝達が起こると、単球のsTNFに対する炎症反応は増強される。単球がsTNFによって活性化された後にtmTNF逆シグナル伝達が起こると、炎症反応は減少する。^{[ 11 ]}一方、tmTNF逆シグナル伝達はエンドトキシンに対する単球の炎症反応を減少させる。この効果は、tmTNFがJNKおよびp38経路を活性化し、 TGF-β産生を誘導し、それがエンドトキシンのシグナル伝達経路を阻害することによって生じる。 ^{[ 11 ]}

自然免疫系は免疫系の第一防衛線であり、侵入する病原体に対して迅速かつ非特異的に反応します。エンドトキシンや二本鎖ウイルスRNAなどの病原体関連分子パターン（PAMP）が免疫細胞のパターン認識受容体（PRR）に結合すると活性化され、免疫調節サイトカインが分泌されます。IL -1、IL-6、IL-8 、TNFなどのこれらのサイトカインは、主にマクロファージや樹状細胞など細菌を貪食する免疫細胞によって分泌されます。これらは主に白血球や血管の内皮細胞に作用し、早期の炎症反応を促進します。 ^{[ 5 ]}

TNFは急性炎症を調節する主要なサイトカインですが、その機能の多くは他のサイトカイン、特にIL-1と共通しています。TNFはTNF受容体に結合することで、血管内皮細胞を刺激して凝固を誘導し、血流を阻害して微生物の拡散を防ぐ、血管内皮細胞とマクロファージを刺激して白血球を引き寄せるケモカインを分泌させる、IL-1などの他のサイトカインの分泌を刺激する、好中球とマクロファージを活性化する、肝臓を刺激してC反応性タンパク質などの急性期タンパク質を産生させる、筋肉と脂肪の異化を誘導してエネルギーを産生させる、線維症としても知られる瘢痕組織の形成を刺激するなどの機能を発揮します。サイトカインの分泌を誘導するだけでなく、TNF自体もサイトカインによって誘導され、炎症シグナルの連鎖反応を引き起こします。TNFが過剰になると敗血症性ショックを引き起こす可能性があります。^{[ 5 ]}

TNFの機能の多くは、MAPKやNF-κBなどの炎症シグナル伝達経路を介して行われます。多くの病原体は、細胞を乗っ取り、炎症経路を阻害することで免疫応答を阻止しようとします。これに対し、TNFR1シグナル伝達経路には、炎症経路の活動によって阻害される細胞死経路があります。細胞の炎症経路が阻害されると、細胞死経路は阻害されなくなり、細胞死が引き起こされます。これにより、病原体が細胞内で複製されるのを防ぎ、免疫系に警告を発します。^{[ 6 ]}

さらに、TNFは発熱を誘発して、体が感染症と戦うのを助けます。TNFは、サイトカインであるインターロイキン-1とインターロイキン-6の放出を誘発するか、PLA2などの他のメディエーターを介して発熱を誘発することができます。TNFまたはそのメディエーターは、血流中を循環するか、視床下部付近のマクロファージや内皮細胞からの分泌を介して視床下部に到達します。TNFはまた、肝臓の一次迷走神経終末を刺激して発熱を誘発することもできます。これは、ニューロンにノルアドレナリンを分泌するように信号を送ります。これらの経路はすべて、プロスタグランジンの合成につながり、プロスタグランジンは視床下部のOVLTと相互作用して、体の目標温度を上昇させます。^{[ 27 ]}

TNFは、グリア細胞、ミクログリア、アストロサイト、ニューロンなど、中枢神経系のさまざまな細胞で発現し、恒常性の維持に重要な役割を果たしている。^{[ 12 ]}

TNFはTNFR1シグナル伝達を介してニューロンのAMPA受容体とNDMA受容体の表面発現を増加させ、シナプス伝達を強化する。TNFはまたGABAA受容体の表面発現を減少させ、抑制性シナプスの活動を低下させる。TNFはまた、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸と亜鉛結合タンパク質であるS100Bのアストロサイトからの放出を調節することができる。TNFによるニューロンの興奮と抑制の調節は、TNFがシナプススケーリングと可塑性に役割を果たしていることを示している。^{[ 12 ]}

TNFはTNFR2シグナル伝達を介して、神経細胞を囲む保護的なミエリン鞘を生成するオリゴデンドロサイトの増殖と成熟を促進する。一方、TNFはオリゴデンドロサイト前駆細胞がアストロサイトと接触すると細胞毒性を示すようになる。^{[ 12 ]}

TNFの過剰産生は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、乾癬、非感染性ぶどう膜炎などの自己免疫疾患の病態において重要な役割を果たしている。^{[ 8 ]}これらの疾患では、環境要因や遺伝子変異に反応して免疫細胞からTNFが誤って分泌される。TNFは炎症反応を引き起こし、正常組織を損傷する。TNFがその受容体に結合するのを阻害するTNF阻害剤は、これらの疾患の治療によく用いられる。^{[ 6 ]}

TNFは、炎症経路を活性化することと細胞死を誘発することの両方によって炎症を引き起こします。細胞死は、死滅する細胞の成分を周囲の細胞に露出させることと、皮膚や腸のバリア機能を損ない、微生物が組織に侵入できるようにすることによって炎症を引き起こします。TNFは、干渉性サイトカインのレベル上昇、TNFR2シグナル伝達レベルの上昇、または遺伝子変異によって炎症性疾患における細胞死を誘発すると考えられています。RIPK1などのTNF誘導性細胞死に関与するタンパク質を標的とする薬剤は、自己炎症性疾患に対する有効性について評価されています。^{[ 6 ]}

TNFは当初、腫瘍、特に肉腫を死滅させる因子として発見されました。しかし、TNFは腫瘍細胞の増殖または死を誘導する能力があるため、現在では癌において促進因子と阻害因子の両方の役割を果たすことが知られています。TNFが癌においてどちらの役割を果たすかを決定する正確なメカニズムは不明です。一般的に、TNFは癌促進因子と考えられています。^{[ 28 ]}

一部の癌では、TNFは主に局所的に繰り返し高濃度で注射された場合に抑制的な役割を果たすことが示されている。TNFの有害な副作用のため、潜在的なTNF癌治療は、全身への曝露を最小限に抑えながら腫瘍に対する細胞毒性を最大化することを目指している。一部の治療法は、TNFによる治療の前に腫瘍の細胞生存経路を阻害することによって細胞毒性を高める。他の治療法は、免疫サイトカインとしても知られる抗体-TNF融合体を使用してTNF活性を局所化する。局所的なTNF治療は腫瘍退縮を誘導することが示されているが、完全な寛解を誘導することはまれである。全身へのTNF投与は、効果が低く副作用が多いことが示されている。^{[ 28 ]}

多くの癌において、TNFは補助的な役割を果たしていると考えられている。TNFの発現レベルが高いほど癌の進行が進み、TNFの発現は疾患の初期段階から腫瘍細胞に見られる。TNFの発現は転移を促進する白血球の動員や、腫瘍の生存、浸潤、転移を促進する経路の直接的な活性化につながる可能性がある。インフリキシマブやエタネルセプトなどのTNF阻害剤は、ほとんどの進行癌や転移癌では効果を示さなかったが、いくつかの研究では疾患の安定化が示された。^{[ 28 ]}

TNFは感染症に対する自然免疫応答において重要な役割を果たします。そのため、TNF阻害剤の使用は、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルスなどの感染症のリスク増加と関連しています。^{[ 29 ]}

逆に、TNFはHIV感染者のT細胞のアポトーシスを誘導することでHIVの進行に役割を果たしている。TNF阻害は感染を悪化させることなくHIVの臨床的改善をもたらしたと報告されているが、データは限られている。^{[ 29 ]}

TNFは、自然免疫系と血液凝固を亢進させる能力があるため、敗血症の重要な原因の一つと考えられています。動物では、TNFの注射により、敗血症に似た心臓、肺、腎臓、肝臓の機能障害が引き起こされることがあります。しかし、敗血症に罹患したヒトでは、TNFは一貫して上昇しているわけではありません。^{[ 30 ]}

TNF阻害剤はマウスの敗血症治療において有効性を示したが、ヒトの敗血症治療においては結果がまちまちであった。これは、TNFが免疫系において二重の役割を果たしているためと考えられている。TNFを阻害すると、敗血症を引き起こす重度の炎症は軽減されるが、同時に免疫系の感染に対する抵抗力も阻害される。TNF阻害剤は、死亡確率が高い重症敗血症の場合により有益であると推測されている。^{[ 30 ]}

TNFは肝障害や炎症において重要な役割を担っていますが、肝線維症におけるその役割については議論の余地があります。TNFは肝線維症の主な原因と考えられている肝星細胞（HSC）の活性化と生存に寄与します。一方で、TNFはin vitroでα-1型コラーゲン発現とHSCの増殖を抑制し、肝線維症を阻害するはずです。一般的に、TNFはHSCの生存を促進することで肝線維症を促進すると考えられています。^{[ 31 ]}このような関連性があるにもかかわらず、TNF阻害剤は肝線維症の治療には使用されていません。アルコール性肝炎の臨床試験では、TNF阻害剤は有意な効果を示しませんでした。^{[ 31 ]}

さらに、肝損傷と線維化を引き起こす最初の事象である肝細胞死は、TNFによって誘発される可能性があるが、この関連性は不明である。TNF単独の注射では、生体内での肝細胞死は誘発されない。しかし、 C型肝炎ウイルス感染時のように、TNF注射が生存経路阻害と組み合わされると、TNFは肝細胞死と急性肝不全を誘発する。死んだ肝細胞の残骸はHSCとクッパー細胞によって消費され、その後、TGF-βなどの線維化促進因子を分泌し、さらに肝細胞死を促進する。^{[ 31 ]}

TNFはインスリン受容体基質1 （IRS1）を阻害することでインスリン抵抗性を促進します。通常、IRS1はインスリンによって活性化されるとチロシンリン酸化を受け、細胞内のグルコース取り込みが増加します。このプロセスは、TNFがIRS1のセリンリン酸化を誘導し、IRS1をインスリン阻害物質に変換すると阻害されます。TNF誘導性インスリン抵抗性は肥満の場合によく見られ、 2型糖尿病につながる可能性があります。TNFは肥満のヒトおよび動物の脂肪組織で上方制御されていることがわかっていますが、肥満がTNFレベルを上昇させる理由は不明です。^{[ 32 ]}

TNFは、肝臓に脂肪が蓄積し、損傷、炎症、瘢痕化を引き起こす非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）において重要な役割を果たします。TNFはインスリン抵抗性を促進し、肝臓への脂肪蓄積を促進します。肝臓および周囲の脂肪組織に脂肪が蓄積すると、免疫細胞が拡大する組織に浸潤し、TNFを分泌して炎症を引き起こす可能性があります。したがって、TNFは炎症、インスリン抵抗性、および肝臓への脂肪蓄積の間の因果関係として機能する可能性があります。臨床研究では、TNFレベルはNAFLDの重症度と相関していることが示されていますが、一部の研究ではそうではないことが示されています。TNFをダウンレギュレーションする薬理学的戦略はNAFLDに好ましい効果を示していますが、TNFブロッカーの有効性はまだ評価されていません。^{[ 33 ]}

癌などの炎症を引き起こす病態は、TNFレベルを上昇させ、筋萎縮の一因となる。TNFは、NF-κB経路を活性化してユビキチン-プロテアソーム経路を活性化し、タンパク質を分解すること、およびタンパク質再生を担うサテライト細胞の活性化を阻害することによって、筋萎縮に寄与する。しかし、TNF阻害剤は、筋萎縮の多因子性のためか、臨床研究では筋萎縮に対する効果が限定的であった。^{[ 34 ]}

運動中、TNF阻害因子であるIL-6のレベルが急速に上昇し、抗炎症作用をもたらします。これに続いて、IL-10と可溶性TNF受容体のレベルが上昇し、これらもTNFを阻害します。中程度の運動ではTNFレベルは上昇しませんが、激しい運動ではTNFレベルが2倍に上昇し、炎症促進作用を引き起こすことが示されています。しかし、この炎症促進作用は、50倍に上昇する可能性のあるIL-6の抗炎症作用によって相殺されます。定期的な運動は、長期的に基礎TNFレベルを低下させることが示されています。したがって、運動は一般的にTNFを阻害すると考えられており、これが運動の全体的な抗炎症作用に寄与しています。^{[ 35 ]}

中枢神経系では、TNFは主にマクロファージの一種であるミクログリアによって産生されますが、ニューロン、内皮細胞、免疫細胞によっても産生されます。過剰なTNFは、興奮毒性神経細胞死を引き起こし、グルタミン酸レベルを上昇させ、ミクログリア細胞を活性化し、血液脳関門を破壊することによって神経炎症に寄与します。その結果、TNFは、神経サルコイドーシス、多発性硬化症、神経ベーチェット病など、神経炎症に関連する中枢神経系の疾患において重要な役割を果たしていると考えられています。^{[ 36 ]}

逆説的ではあるが、TNF阻害剤はニューロンの脱髄を引き起こし、多発性硬化症の症状を悪化させる可能性がある。これは、中枢神経系、特にTNFR2を介したニューロンの髄鞘形成におけるTNFの恒常性維持の役割によるものと考えられている。TNFR1の選択的阻害は動物モデルで良好な結果を示している。^{[ 36 ]}

TNF誘導性神経炎症はアルツハイマー病とも関連しており、アルツハイマー病患者の脳に見られるアミロイドβプラークやタウタンパク質の過剰リン酸化に寄与していると考えられている。TNF阻害剤はアルツハイマー病の発症リスクの低下と関連付けられている。いくつかの研究では、TNF阻害剤がアルツハイマー病患者の認知機能をわずかに改善することが示されているが、より大規模な研究が必要である。TNF阻害剤は血液脳関門を通過できないため、全身のTNFレベルを低下させることで脳内のTNFレベルも低下すると考えられている。^{[ 37 ]}

TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）では、TNFR1の遺伝子変異により、TNFR1とTNFの結合が不完全になるだけでなく、TNFR1の脱落も不完全になり、TNFR1シグナル伝達が減弱します。これにより周期的な炎症が引き起こされますが、正確なメカニズムは不明です。エタネルセプトなどのTNF阻害薬は症状の軽減に部分的な効果を示していますが、アダリムマブやインフリキシマブなどの他のTNF阻害薬は症状を悪化させることが示されています。^{[ 38 ]}

感染症や自己免疫疾患などの炎症性サイトカインの過剰レベルは、食欲不振や食物摂取量の減少と関連している。TNFは苦味に対する感受性を高めることで食物摂取量を減少させると仮説が立てられているが、その正確なメカニズムは不明である。^{[ 39 ]}

TNF阻害剤はTNFに結合して、その受容体の活性化を阻害します。さらに、tmTNFに結合するTNF阻害剤は、TNFを発現する細胞にアポトーシスを誘導し、炎症性免疫細胞を除去する可能性があります。^{[ 36 ]} TNF阻害剤に は、インフリキシマブなどのモノクローナル抗体と、エタネルセプトなどのデコイ融合タンパク質があります。^{[ 8 ]} TNFを特異的に標的とする低分子化合物や、免疫原性の低いモノクローナル抗体など、新しいTNF阻害剤が開発されています。^{[ 8 ]}まれに、TNFの抑制により、他のサイトカインの過剰発現によって引き起こされる「逆説的」自己免疫疾患の新たな形態が発症することがあります。^{[ 40 ]}