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原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、以前は原発性胆汁性肝硬変として知られていた、肝臓の自己免疫疾患です。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]これは、肝臓の細い胆管がゆっくりと進行的に破壊されることで、胆汁やその他の毒素が肝臓に蓄積し、胆汁うっ滞と呼ばれる状態になることが原因です。肝臓組織へのさらなるゆっくりとした損傷は、瘢痕化、線維化、そして最終的には肝硬変につながる可能性があります。
一般的な症状は、倦怠感、かゆみ、そして進行した症例では黄疸です。初期の症例では、血液検査で確認される変化のみが見られる場合があります。[ 4 ]
PBCは比較的まれな疾患で、3,000～4,000人に1人の割合で発症します。[ 5 ] [ 6 ] 他の多くの自己免疫疾患と同様に、PBCは女性に多く見られ、[ 7 ]男女比は少なくとも9:1です。 [ 1 ]この男女差の理由は不明ですが、免疫系の反応に影響を与えるエストロゲンなどの性ホルモンの発現が関係している可能性があります。 [ 7 ]
この病態は少なくとも1851年から認識されており、1949年に「原発性胆汁性肝硬変」と命名されました。[ 8 ]肝硬変は進行した疾患の特徴であるため、 2014年に患者擁護団体によって「原発性胆汁性胆管炎」への名称変更が提案されました。[ 9 ] [ 10 ]
PBC患者の80%は疲労を経験します。これは非特異的な症状であり、衰弱させる可能性があり、生活の質に大きな影響を与えます。その病因はまだ不明であり、特異性を探り、治療することは非常に困難です。うつ病、甲状腺機能低下症、貧血、肥満、または薬剤の副作用など、疲労の原因となる、または悪化させる可能性のある併存疾患は、速やかに特定して治療する必要があります。皮膚の乾燥や目の乾燥もよく見られます。かゆみ（掻痒）は症例の20～70%に発生し[ 4 ]、病気のどの段階でも発生する可能性があります。教科書では足や手のかゆみについて記述されることが多いですが、患者は頭皮、顔、背中、またはその他の部位のかゆみを経験することもあります。かゆみは通常、軽度から中等度です。チクチクする、這うような、または灼熱感として現れることがあり、肝機能検査が正常であっても発生する可能性があります。肝疾患の進行とは相関せず、病気が進行するにつれて改善または消失することさえあります。生活の質や夜間の睡眠への影響を考えると、掻痒は疲労とも関連しています。まれに重症化し、薬物療法に反応せず、肝移植が必要になることもあります。掻痒は特徴的に間欠的で、夜間に悪化し、夏に改善します。より重症のPBC患者は黄疸（目や皮膚の黄変）を呈することがあります。[ 4 ] PBCは骨密度を低下させ、骨折のリスクを高めます。[ 4 ] コレステロール値の上昇の結果として、眼瞼黄色腫（目の周りの皮膚病変）やその他の黄色腫が現れることがあります。 [ 11 ]
PBCは最終的に肝硬変へと進行する可能性があります。そして、肝硬変は以下のような様々な症状や合併症を引き起こす可能性があります。
PBC患者には、甲状腺疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群などの肝外自己免疫疾患が合併している場合もある（最大80%の症例）。[ 11 ] [ 12 ]
PBCは免疫学的機序に基づく疾患であり、自己免疫疾患に分類されます。肝臓の細胆管がゆっくりと進行的に破壊されることで発症し、疾患の初期段階では小葉内胆管とヘリング管（肝内胆管）が影響を受けます。
PBC患者のほとんど（90%以上）は、ミトコンドリアに存在する酵素複合体であるピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC-E2）に対する抗ミトコンドリア抗体（AMA）を持っています。AMA陰性の人でも、より感度の高い検出方法を用いると陽性となることが多いです。[ 13 ]
PBC患者は、リウマチ性疾患、内分泌性疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患などの他の自己免疫疾患と診断されている場合もあり、遺伝的および免疫系の異常が共通していることを示唆している。[ 12 ] 一般的な関連疾患には、シェーグレン症候群、全身性硬化症、関節リウマチ、ループス、甲状腺機能低下症、セリアック病などがある。[ 14 ] [ 15 ]
遺伝的素因が疾患に重要であることは以前から考えられてきた。その証拠としては、家族内でのPBCの症例、一卵性双生児の両方がこの疾患を患っていること（一致）、PBCと他の自己免疫疾患のクラスター化などが挙げられる。2009年、カナダ主導の研究者グループがニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に、初のPBCゲノムワイド関連研究の結果を報告した。[ 16 ] [ 17 ] この研究では、HLA領域に加えて、IL12シグナル伝達カスケードの一部、特にIL12AとIL12RB2の多型が疾患の病因において重要であることが明らかになった。2012年には、2つの独立したPBC関連研究により、関連するゲノム領域の総数が26に増加し、TYK2、SH2B3、TNFSF11などのサイトカイン調節に関与する多くの遺伝子が関与していることが示唆された。[ 18 ] [ 19 ]
2,000人以上の患者を対象とした研究で、この疾患に関連していると思われる遺伝子POGLUT1が特定されました。 [ 20 ]以前の研究でも、この遺伝子が関与している可能性が示唆されていました。関与しているタンパク質は、小胞体O-グルコシルトランスフェラーゼです。
腸内細菌叢の研究により、PBC患者では腸内細菌の多様性の低下、病原性共生細菌の増加、微生物代謝の変化（すなわち、短鎖脂肪酸とビタミンBの産生の低下）も明らかになっている。[ 21 ]環境中のグラム陰性アルファプロテオバクテリアであるNovosphingobium aromaticivorans [ 22 ]がこの疾患と関連付けられており、この微生物が病因的役割を果たしていることを示唆する報告がいくつかある。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]そのメカニズムは、細菌のタンパク質と肝細胞のミトコンドリアタンパク質との間の交差反応であると考えられる。CD101をコードする遺伝子も、この疾患に対する宿主の感受性に役割を果たしている可能性がある。[ 26 ]
ミトコンドリアピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（PDC-E2）に対する免疫寛容の破綻が主な原因であり、抗原がアポトーシス小体または「アトープ」に放出されることで解剖学的局在化が起こる。[ 27 ]このような自己反応性は、 gp210やp62核膜孔タンパク質を含む他のタンパク質でも起こりうる。gp210は抗gp210陽性患者の胆管で発現が増加しており、これらのタンパク質は予後と関連している可能性がある。[ 28 ]
現在、ほとんどの患者は無症状の段階で診断されており、年次スクリーニング血液検査で実施された肝機能検査の異常（主にGGTまたはアルカリホスファターゼの上昇）のために肝臓専門医に紹介されています。その他のよくあるケースとしては、関節リウマチなどの肝臓以外の自己免疫疾患の患者のスクリーニング、高コレステロール血症の調査、産後の掻痒感や未解決の胆汁うっ滞の評価などが挙げられます。PBCの診断は一般的に簡単です。確定診断の根拠は以下のとおりです。
血清学的マーカーの特異性が高いため、PBCの診断に肝生検は必須ではありません。しかし、PBC特異的抗体が陰性の場合、または自己免疫性肝炎や非アルコール性脂肪性肝炎が併存している疑いがある場合は、肝生検が必要となります。肝生検は、線維化や胆管減少の病期分類にも有用です。さらに、肝外合併症が存在する場合にも、肝生検が適切な場合があります。
肝生検標本の顕微鏡検査では、PBCは慢性非化膿性炎症を特徴とし、小葉間および中隔胆管を囲んで破壊します。原発性胆汁性胆管炎のこれらの組織病理学的所見には以下が含まれます。[ 33 ]
ルートヴィヒとシューアーのスコアリングシステムは、従来、PBCの4つのステージを分類するために使用されており、ステージ4は肝硬変の存在を示しています。中沼の新しいシステムでは、疾患のステージは線維化、胆管消失、および胆汁うっ滞の特徴、すなわちオルセイン陽性顆粒の沈着に基づいており、壊死性炎症活動のグレードは胆管炎と界面性肝炎に基づいています。オルセイン陽性顆粒の蓄積はPBC肝臓全体に均一に起こるため、中沼システムを使用したステージングは、サンプリングのばらつきに関してより信頼性が高いことを意味します。
PBCの診断および病期分類における肝生検は、胆管病変と線維化が臓器全体に斑状に分布していることが明らかになった後、その有用性を失いました。線維化の非侵襲的測定法が広く普及したことで、PBCの病期分類における肝生検はやや時代遅れとなっています。しかしながら、肝生検は特定の状況においては依然として有用です。主な適応症は、PBC特異的抗体が陰性の場合にPBCの診断を確定すること、およびAIHの特徴を伴うPBC（すなわち、PBC-AIHオーバーラップ）の診断を確定することです。肝生検は、非アルコール性脂肪性肝炎などの併存肝疾患が存在する場合に、各肝障害の相対的な寄与を評価するためにも有用です。UDCAに対する反応が不十分な患者では、肝生検によって原因が明らかになり、リスク層別化に役立つ可能性があります。例えば、これまで疑われていなかった変異型症候群、脂肪性肝炎、または中等度以上の重症度の界面性肝炎が特定される可能性があります。また、AMAおよびANA特異的抗体陰性の胆汁うっ滞患者において、サルコイドーシス、小胆管型原発性硬化性胆管炎、成人特発性胆管減少症などの別の病態を示すためにも有用である。
PBCの薬物療法は主に疾患の進行と症状のコントロールを目標としています。PBCの第一選択治療薬はウルソデオキシコール酸（UDCA）です。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] UDCAは20年間唯一の薬剤として使用されてきましたが、最近では半合成疎水性胆汁酸アナログであるオベチコール酸（OCA）が、UDCAに対する反応が不十分な患者またはUDCAに不耐性の患者に対する第二選択薬として承認されています。免疫抑制剤を含む他のいくつかの薬剤も研究されていますが、有効性を示す確固たる証拠は不足しています。[ 11 ] [ 37 ] [ 38 ]
UDCAは肝酵素レベルを改善し、組織学的進行を遅らせ、肝移植なしの生存率を向上させます。[ 39 ] [ 11 ] UDCAは肝移植の必要性も減らします。[ 34 ] UDCAは、1日あたり体重1kgあたり13～15mgの用量で服用する必要があります。 [ 35 ]通常は1日2回に分けて服用します。[ 34 ]肝機能検査値は通常、UDCAを開始してから数週間以内に改善し、効果の90%は治療開始後6～9ヶ月で観察されます。[ 34 ]肝機能検査値は、治療開始後1年後に再評価する必要があります。[ 34 ] UDCAは通常、生涯にわたって継続されます。[ 35 ]最大40%の人がUDCAによる治療に反応しません。[ 34 ] UDCAに対する反応が不十分なPBC患者、またはUDCAに不耐性の少数の患者（3%未満）は、二次治療の候補となる。[ 36 ]
PBCの初期治療はほぼ常にウルソデオキシコール酸ですが、一部の患者では胆汁うっ滞を管理するために代替薬または追加の薬が必要になる場合があります。これらの患者の場合、選択肢にはオベチコール酸、PPARアゴニストのエラフィブラノールとセラデルパー、およびフィブラートの適応外使用が含まれます。[ 36 ] [ 40 ] [ 41 ]
オベチコール酸（OCA）は、UDCAに不耐性または反応しないPBC患者の治療薬としてFDAの承認を受けています。[ 34 ] OCAはファルネソイドX受容体 アゴニストであり、胆汁分泌促進作用（胆汁分泌亢進）をもたらします。OCAは1日5mgから開始し 、3ヶ月の治療後に肝機能検査を再確認する必要があります。肝機能検査値が高いままの場合は、OCAの投与量を1日10mgまで増量することができます。OCAの最も一般的な副作用は掻痒です。
2024年12月、FDAは2021年に発表したOCAによる肝臓障害の可能性に関する最初の警告をさらに拡大した。オベチコール酸は服用患者において重度の肝疾患の発症率を高めることが判明しており、既存の肝障害のないOCA服用患者はプラセボ服用患者と比較して肝移植を必要とする割合が高いことが判明している。そのため、肝硬変が既知の患者へのOCAの使用は強く警告されている。[ 42 ]
フィブリン酸誘導体、またはフィブラートは、いくつかの代謝経路に関与する核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）のアゴニストです。フィブラートは高トリグリセリド血症の治療薬として承認されていますが、抗胆汁うっ滞作用を発揮し、PBCの治療薬として研究されており[ 34 ] 、 UDCAに十分な反応を示さない患者に対する第二選択薬として適応外使用されています[ 36 ] 。フィブラートの中でも、 PPAR-α選択的アゴニストであるベザフィブラートとフェノフィブラートは、胆汁酸合成と胆汁酸関連の肝炎症を減少させる可能性のある能力から、治療薬として広く研究されています。2018年のランダム化比較試験では、UDCAに不十分な反応を示す患者に対するその有効性が示されました。フィブラートはUDCAに反応しないPBCの適応外治療として考えられるが、代償不全肝硬変には使用すべきではない。[ 34 ]
エラフィブラノール（イキルボ）は、2024年6月に米国で原発性胆汁性胆管炎の二次治療薬／代替治療薬として承認されました。[ 43 ]エラフィブラノールはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）アゴニストであり、作用機序は完全には解明されていませんが、線維芽細胞増殖因子21 （FGF21）に依存するCYP7A1活性を下方制御することにより胆汁酸合成を減少させると考えられています。[ 40 ]
セラデルパー（リブデルジ）は、2024年8月に米国で原発性胆汁性胆管炎の二次治療薬／代替治療薬として承認されました。[ 44 ]エラフィブラノールと同様に、セラデルパーはPPARアゴニストであり、FGF21を介したCYP7A1活性を下方制御することにより胆汁酸合成を減少させます。[ 41 ]
PBCの潜在的な治療法として追加の薬剤が調査されており、単剤療法では効果がないことが判明している。これには、クロラムブシル、コルヒチン、シクロスポリン、コルチコステロイド、アザチオプリン、マロチレート、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、サリドマイドなどが含まれる。[ 34 ]ブデソニドは、PBCの適応外治療として使用されることがあるが、その有効性については議論の余地がある。[ 34 ] PPAR-デルタ受容体アゴニストであるセラデルパーは、PBCの治療薬として研究されている。[ 45 ] [ 46 ]
掻痒はPBC患者によく見られる症状です。掻痒の第一選択治療は、コレスチラミン、コレスチポール、コレスバラムなどの陰イオン交換樹脂です。[ 34 ] これらの陰イオン交換樹脂は、吸収されない高正電荷物質で、負電荷陰イオンである胆汁酸と結合します。[ 34 ] 陰イオン交換樹脂は、腸内で胆汁酸と結合し、排泄を促進することで、循環血中の過剰な胆汁酸によって引き起こされるかゆみを軽減します。陰イオン交換樹脂では、腹部膨満感や便秘が起こることがあります。[ 34 ]コレスチラミンはUDCAの吸収に影響を与える可能性があります。コレスチラミンが必要な場合は、UDCAの服用の少なくとも60分前または4時間後に服用する必要があります。[ 34 ]
陰イオン交換樹脂で改善しない掻痒症の治療選択肢には、リファンピシン、ナルトレキソン、またはセルトラリンがあります。[ 34 ]リファンピシンはまれに薬物性肝障害を引き起こす可能性があり、血清ビリルビンが上昇している場合（2.5 mg/dL を超える場合 ）は避けるべきです。リファンピシンを開始した後は、肝酵素をモニタリングする必要があります。[ 35 ]リファンピシンは酵素を誘導するため、多くの潜在的な薬物相互作用が生じます。[ 34 ]オピオイド拮抗薬は、腹痛、血圧上昇、頻脈、鳥肌、悪夢、離人症などの自己限定的なオピオイド離脱様反応を引き起こす可能性があります。[ 34 ]このような反応を避けるため、投与量は少量から開始し、徐々に増やす必要があります。[ 34 ]
UDCAの導入により、疾患のパターンと経過が劇的に変化しました。数多くの臨床試験と観察研究により、肝臓の生化学的変化、組織学的進行、移植なし生存率に対する有効性が実証されています。[ 51 ]
UDCA治療を受けた患者のうち、肝生化学検査値の改善度、すなわちUDCA反応によって、長期予後が異なる患者が特定される。肝硬変がない場合、UDCA治療により肝酵素が正常範囲まで改善した患者は生存率が高く、一般集団と同程度である可能性がある。[ 52 ]ただし、治療中に肝生化学検査値が異常であった患者では、生存率は著しく低下する。
UDCAに対する反応を評価する上で最も重要な2つのパラメータは、アルカリホスファターゼと総ビリルビンです。UDCAに対する反応の定性的および定量的定義は、13～15 mg/kg/日のUDCAによる6～24ヶ月の治療期間後のビリルビン、トランスアミナーゼ、ALPの変化に基づいて開発されました。[ 53 ]
診断時の患者は、UDCA反応の確率に基づいてリスク層別化することができる。これは、UDCAによる治療失敗を待つ前に二次治療の対象となる患者を特定するのに重要であり、疾患の経過に影響を与える可能性がある。[ 54 ]
原発性胆汁性胆管炎（PBC）における肝細胞癌（HCC）の発症はまれである。最近の大規模コホート研究では、12ヶ月間のウルソデオキシコール酸（UDCA）治療後の反応の欠如と男性であることは、PBCにおける将来のHCC発症リスクの増加と関連していることが明らかになった。
肝移植後、疾患の再発率は5年後で18%、10年後で30%にも達する可能性がある。疾患再発のリスク因子についてはコンセンサスが得られていない。[ 55 ]
疫学研究では、年間人口10万人あたり0.33～5.8人の異質な発生率と、人口10万人あたり1.9～40.2人の有病率が報告されている。このような数値、特に有病率は、ここ数十年でいくらか増加している。診断ツールの改善、疾患に対する認識の向上、症例発見を容易にするデジタル化された患者登録、および生存率の向上は、有病率の上昇に寄与したと考えられる。この疾患は世界中で報告されているが、北米と北欧では発生率と有病率が最も高い。異なる地理的地域や異なる民族の集団間で疾患の有病率に真の差異が存在するのか、それともこれが研究の質の差の結果なのかは不明である。[ 5 ] [ 6 ] PBCは女性に多く、女性：男性の比率は少なくとも9：1である。 PBCの発症のピークは50代です。米国と英国の一部の地域では、有病率は4,000人に1人と推定されています。これは南米やアフリカよりもはるかに一般的で、米国と英国では認識が優れているためかもしれません。[ 5 ] [ 6 ]第一度近親者では有病率が最大500倍に増加する可能性がありますが、このリスクが同世代の親族で大きいのか、次の世代で大きいのかは議論の余地があります。
PBCは、自己免疫疾患における女性優位の代表例と考えられており、女性対男性の比率は最大9:1で、大規模コホート研究によって確認されていますが、行政登録を用いた最近のデータでは、男性の有病率が増加していることが示唆されています。性染色体の主要な欠陥、すなわち女性患者におけるX染色体モノソミーの増加と男性患者におけるY染色体喪失の増加が報告されており、これがPBCを発症しやすい女性の傾向の高さの説明になるかもしれません。[ 56 ]
赤道から遠い緯度でPBCの発生率が高いという関連性は、多発性硬化症で見られるパターンと類似している。[ 57 ]
典型的な発症年齢は30歳から60歳ですが、15歳や93歳で診断された症例も報告されています。45歳以上の女性におけるPBCの有病率は、推定800人に1人を超える可能性があります。
この疾患に関する最初の報告は、1851年にAddisonとGullによってなされ、彼らは大胆管の機械的閉塞がないにもかかわらず進行性の黄疸の臨床像を記述した。1950年、Ahrensらは、この疾患の患者17例について初めて詳細な記述を発表し、「原発性胆汁性肝硬変」という用語を造語した。1959年、Dame Sheila Sherlockは、PBC患者のさらなる症例シリーズを報告し、この疾患は肝硬変前段階で診断できることを認識し、「慢性肝内胆汁うっ滞」という用語をこの疾患のより適切な記述として提案したが、この命名法は受け入れられず、「原発性胆汁性肝硬変」という用語が数十年間使われ続けた。 2014年、肝硬変の不正確さを正し、社会的偏見を取り除くため、また、この誤った名称から生じる患者の日常生活におけるあらゆる誤解、不利益、差別を解消するために、国際肝臓協会は、現在知られているように、この疾患を「原発性胆汁性胆管炎」と改名することに合意した。[ 58 ] [ 8 ] [ 59 ] [ 60 ]
PBC財団は、PBC患者とその家族や友人にサポートと情報を提供する英国を拠点とする国際的な慈善団体です。[ 61 ] この団体は、この疾患の認知度向上、診断と治療の改善を訴えており、英国では8,000人以上が未診断であると推定しています。[ 62 ] [ 63 ]この財団は、 2004年に発表された PBC-40生活の質尺度の開発を含むPBCの研究を支援しており[ 64 ]、PBC遺伝子研究の設立にも貢献しました。[ 18 ] [ 65 ]この団体は、1996年にコレット・セインがPBCと診断された後に設立されました。[ 62 ]セインは、財団での活動により2004年に大英帝国勲章 MBEを授与されました。 [ 66 ] PBC財団は、2014年に名称変更キャンペーンの開始に協力しました。[ 9 ] [ 10 ] [ 67 ]
PBCers Organizationは、1996年にLinie Mooreによって設立された米国を拠点とする非営利の患者支援団体であり、この疾患に対する認識の向上と新しい治療法を提唱している。[ 68 ]この団体は名称変更の取り組みを支持した。[ 10 ]
診療ガイドライン
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