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| 臨床データ | |
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| 商号 | エストラデュリン、エストラデュリン |
| その他の名前 | PEP; ポリマーエストラジオールリン酸; ポリマーエストラジオール 17β-リン酸; エストラジオールリン酸ポリマー; エストラジオール 17β-リン酸ポリマー; リン酸を含むエストラジオールポリマー; Leo-114 |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 筋肉内注射[1] [2] |
| 薬物クラス | エストロゲン;エストロゲンエステル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | IM :高 |
| タンパク質結合 | エストラジオール: 約98%（アルブミンおよびSHBGに対して））[3] [4] [1] |
| 代謝 | 主に肝臓に存在し、腎臓、生殖腺、筋肉にも少量存在する（ホスファターゼによる）[1] |
| 代謝物 | エストラジオール、リン酸、エストラジオールの代謝物[5] [6] |
| 消失半減期 | PEP：70日間（10週間）[7] エストラジオール：1～2時間[8] |
| 排泄 | 尿（抱合体として）[1] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム SID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | (C 18 H 23 O 4 P) n (n = 変数; n = 13) |
| モル質量 | ポリマー: 可変 繰り返し単位: 334.347 g/mol |
| 融点 | 195～202℃（383～396℉） |
| （確認する） | |
ポリエストラジオールリン酸（PEP ）は、エストラデュリンというブランド名で販売されており、主に男性の前立腺がんの治療に使用されるエストロゲン薬です。[1] [9] [2] [10]また、女性の乳がん治療、低エストロゲンレベルおよび更年期障害の治療のためのホルモン療法の成分、およびトランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法の成分としても使用されます。[1] [11] 4週間に1回筋肉に注射して投与されます。[1] [2] [12]
PEPの一般的な副作用には、頭痛、乳房の圧痛、乳房の発達、女性化、性機能障害、不妊、膣出血などがあります。[1] [2] PEPはエストロゲンであるため、エストロゲン受容体のアゴニストであり、エストラジオールなどのエストロゲンの生物学的標的です。[2] [6] [5]これはポリマーの形のエストロゲンエステルであり、体内で非常に長く持続するエストラジオールのプロドラッグです。 [2] [12] [5] [6] PEPの生物学的半減期は2か月以上です。[7] PEPはエストラジオールに変換されて作用するため、天然で生物学的に同一のエストロゲンであると考えられています。[5] [2] PEPのような非経口エストラジオールエステルの安全性プロファイルは、エチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールのような合成経口エストロゲンに比べて大幅に改善されています。[2]
PEPは1953年頃に発見され、 1957年に米国で医療用に導入されました。[12] [13] [14]エストラジオールウンデシル酸塩やエストラジオールバレレートとともに、前立腺がんの男性の治療にエストロゲンの非経口剤として米国や欧州で頻繁に使用されてきました。 [15]しかし、米国ではもう入手できません。[13] [16]
医療用途
PEPは、男性の前立腺がんのエストロゲン療法のための筋肉内注射として使用されます。 [1] [2]また、閉経後5年以上の女性の乳がんの治療にも使用されます。[1] [17] [18]さらに、PEPは、女性の性腺機能低下症または閉経による低エストロゲンレベルのホルモン補充療法に使用されます。 [1]また、トランスジェンダー女性の女性化ホルモン療法にも使用されます。[11] [19] PEPは、高用量エストロゲン療法の一種です。[2]注射後、少なくとも数か月かけて活性物質エストラジオールを非常にゆっくりと放出します。 [20] [7]
915人の患者を対象とした大規模ランダム化臨床試験において、前立腺がんの治療においてPEPが複合アンドロゲン遮断療法（CAB、去勢とフルタミド）と比較されました。 [21] [22] 18.5か月の時点で、2つの治療法の生存率や心血管毒性に差はありませんでした。 [21] [22]これらの知見は、前立腺がんの治療において、非経口剤のエストラジオールがアンドロゲン除去療法（ADT）と同等の有効性と安全性を有する可能性があることを示唆しています。 [21] [22]さらに、エストロゲンは、骨量減少や骨折、ほてり、性機能、生活の質の点でADTと比較して大きな利点がある可能性があり、非経口剤のエストラジオールはGnRHアナログ療法と比較してかなりのコスト削減が可能です。 [21] [22]一方、乳房の圧痛と女性化乳房はエストロゲンで非常に高い割合で発生するのに対し、去勢やCABでは発生率は低い。[23]しかし、エストロゲンによる女性化乳房の重症度は一般的に軽度から中等度であり、通常はわずかな不快感があるだけである。[2]さらに、エストロゲンによって引き起こされる女性化乳房は、乳房への予防的放射線照射で予防することができ、乳房切除術で治療することができる。[2]
PEPは前立腺がんの治療薬として、160 mg/月（3件の研究）および240 mg/月（4件の研究）の用量で研究されてきた。[24] 160 mg/月の用量では、PEPはテストステロンレベルを不完全に抑制し、去勢範囲に到達できず、病気の進行を遅らせるという点では精巣摘出術よりも大幅に劣る。[24] [2]逆に、240 mg/月の用量のPEPは、テストステロンをより大きく抑制し、精巣摘出術と同様に去勢範囲に達し、有効性は精巣摘出術と同等である。[24] [2]
男性の前立腺がんの場合、エストロゲン濃度を急速に高めるために、最初の2～3か月間はPEPを4週間ごとに80～320 mg投与するのが一般的です。[1]その後、エストロゲン濃度を維持するために、臨床所見と検査パラメータに基づいて、通常4週間ごとに40～160 mgに用量を減らします。[1]女性の乳がんおよび低エストロゲン濃度の場合、用量は4週間ごとに40～80 mgです。[1]トランスジェンダーの女性の場合、用量は4週間ごとに80～160 mgです。[11] [19] [25] [5]
利用可能なフォーム
PEPは、粉末または水溶液の形でバイアルやアンプルに単独で、またはメピバカインやニコチンアミド（ビタミンB3 ）と組み合わせて筋肉内注射で投与されます。[1] [26] [27]メピバカインは局所麻酔薬であり、 PEPの注射中に灼熱感を避けるために使用されます。 [1]エストラデュリンの各バイアル/アンプルには、PEP 80 mg、メピバカイン塩酸塩5 mg、ニコチンアミド40 mg、水2 mLが含まれています。[27]
禁忌
PEPの禁忌はエストラジオールの禁忌とほぼ同じであり、以下のものが含まれる：[1] [28] [29] [30] [31]
- PEP、メピバカイン、またはその他の成分に対する過敏症
- 乳がん、その他のエストロゲン依存性 悪性腫瘍（子宮内膜がんなど）の既知、既往、または疑いがある
- 原因不明の膣出血または未治療の子宮内膜増殖症
- 血栓症および関連疾患（活動性血栓性静脈炎、過去または現在の静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症）、活動性または最近の動脈血栓塞栓症（例、狭心症、心筋梗塞）、または既知の血栓性素因（例、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、アンチトロンビン欠乏症）を含む）
- 重度の不整脈、低血圧、高血圧、脂質代謝障害
- 脳血管障害（脳卒中など）
- 急性肝疾患または以前に確認された肝疾患、肝機能検査の異常または黄疸を伴う（例：デュビン・ジョンソン症候群、ローター症候群）
- 重度の肝機能障害
- その他、ポルフィリン症、鎌状赤血球貧血、耳硬化症、重症筋無力症など
- 妊娠、授乳、母乳育児
副作用
PEPの副作用に関する体系的な研究は不足している。[1]しかし、その副作用はエストラジオールや他のエストラジオールエステルの副作用と同一であると推定されている。[1] PEPの副作用は性別によって部分的に左右される。[1]一般的または頻繁な（> 10%）副作用としては、頭痛、腹痛、吐き気、発疹、掻痒、性欲減退、勃起不全、乳房の圧痛、女性化乳房、女性化、男性化喪失、不妊、膣出血または少量の出血などがあると考えられている。[1] [32]まれにまたはまれに（0.1～1％）発生する副作用としては、ナトリウムおよび水分貯留、浮腫、過敏症、乳房の張り、うつ病、めまい、視覚障害、動悸、消化不良、結節性紅斑、蕁麻疹、胸痛などがあります。[1] PEPのその他の副作用はまれであると考えられています。[1]
PEP のまれな副作用 (<0.1%) としては、体重増加、耐糖能障害、気分の変化 (高揚感または抑うつ)、神経過敏、疲労感、頭痛、片頭痛、コンタクトレンズ不耐性、高血圧、血栓症、血栓性静脈炎、血栓塞栓症、心不全、心筋梗塞、嘔吐、腹部膨満、胆汁うっ滞性黄疸、胆石症、トランスアミナーゼおよびビリルビンの一時的な上昇、多形紅斑、色素沈着過剰、筋肉のけいれん、月経困難症、膣分泌物、月経前症候群様症状、乳房肥大、精巣萎縮、アレルギー反応(例:蕁麻疹、気管支喘息、アナフィラキシーショック) などがあると考えられています。メピバカイン、注射部位反応（例：疼痛、無菌性膿瘍、炎症性浸潤）[1]
血栓塞栓症やその他の心血管系の合併症は主にエチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの合成経口エストロゲンに 関連しているため、PEPのような非経口バイオアイデンティカルエストロゲンではそれらの発生頻度ははるかに低い。[1] [2]
心血管への影響
PEPは凝固因子に対する望ましくない影響を最小限に抑え、血栓のリスクをほとんどまたはまったく増加させないと考えられています。[33] [34]これは、高用量（320 mg /月）のPEP療法によりエストラジオール値が700 pg / mLという高濃度に達する可能性があるという事実にもかかわらずです。[35]これは、前立腺癌で去勢レベルのテストステロンを達成するために使用される高用量で凝固因子の顕著な増加と高血栓率をもたらすジエチルスチルベストロールやエチニルエストラジオールなどの経口合成エストロゲンとは対照的です。 [33] [34] [6] 2種類の治療法の違いは、 PEPが生物学的同一性と非経口性であることと、肝臓タンパク質合成への影響が最小限であることによるものです。[33] [34] [6] PEPは、特定の凝固促進タンパク質のレベルを低下させることにより、実際に血栓のリスクを軽減する可能性があります。[33] [34] PEPは肝臓での凝固促進因子の産生やレベルを増加させませんが、抗凝固性アンチトロンビンIIIのレベルを著しく低下させることがわかっており、これは血栓塞栓症や心血管系の合併症の潜在的なリスクを示唆する可能性があります。[2]一方、PEPはHDLコレステロールのレベルを著しく上昇させ、 LDLコレステロールのレベルを著しく低下させます。この変化は、冠動脈疾患を予防すると考えられています。[2] PEPはHDLおよびLDLコレステロール値に有益な効果をもたらすため、低用量（例：160 mg /日）では心血管の健康に有益な効果がある可能性があるようですが、高用量（例：240 mg /日）では、抗トロンビンIII値などの止血に対する望ましくない用量依存的影響のために、これらの効果は影を潜めてしまいます。[2]
男性の前立腺がんに対するPEPの小規模な初期パイロット研究では、この治療法による心血管毒性は認められなかった。[33]特に160 mg/月のPEP投与量では、心血管合併症のリスクは増加しないようである。[2]実際、この投与量では心血管死亡率に対する潜在的な有益な効果が観察されている。[2]しかし、その後の大規模研究では、240 mg/月というより高い投与量のPEPは、前立腺がんの治療にGnRHモジュレーターや精巣摘出術を受けた男性と比較して、心血管疾患の罹患率を有意に増加させることが明らかになった。 [33] [34] [2] PEP療法による心血管疾患の罹患率の上昇は、虚血性心疾患や心臓代償不全、特に心不全などの非致死性の心血管イベントの増加によるものである。[34] [36] [37]逆に、PEPはGnRHモジュレーターや精巣摘出術と比較して心血管疾患による死亡率を有意に増加させることは確認されていない。 [33] [34]さらに、ある大規模研究では、数値的に既存の心血管疾患を有する患者がPEP群に無作為に割り付けられ（17.1% vs. 14.5%、有意差は報告されていない）、これがPEPで観察された心血管疾患の罹患率の増加に寄与した可能性がある。[34]いずれにせよ、いくつかの研究では、PEPによる心血管疾患の罹患率の増加は主に治療の最初の1～2年に限られていることがわかっているのに対し、ある研究では、治療3年間にわたって一貫して心血管疾患の罹患率が増加することがわかっている。[33] 10年間にわたる縦断的リスク分析では、PEPの心血管リスクは長期治療によって逆転する可能性があり、この治療法は最終的にGnRHモジュレーターや精巣摘出術に比べて心血管リスクを大幅に減少させる可能性があることが示唆されたが、これは確認されていない。[33]
PEPの心血管毒性は、静脈血栓塞栓症や動脈血栓塞栓症のリスクを高め、その結果、一過性虚血発作、脳血管障害（脳卒中）、心筋梗塞（心臓発作）のリスクを高め、心血管疾患による死亡率を大幅に増加させるジエチルスチルベストロールやエチニルエストラジオールなどの経口合成エストロゲンの毒性よりもはるかに低い。 [33] [34] PEPや高用量経皮エストラジオールパッチなどの非経口形態のエストラジオールの心血管毒性が比較的最小限であるのは、[38]肝凝固因子に影響を与えないためであると考えられている。[33] [34]
過剰摂取
急性毒性研究では、 PEPの過剰摂取による急性副作用のリスクは示されていません。 [1]マウスにおけるPEPの半数致死量（LD 50 ）は約700 mg/kgです。[39] PEPは、毒性が観察されることなく、数ヶ月にわたって合計2,000～3,000 mgが癌患者に投与されています。[39]過剰摂取の最も可能性の高い兆候は、可逆的な女性化、すなわち女性化乳房です。[1]エストロゲン過剰摂取の他の症状には、吐き気、嘔吐、腹部膨満、体重増加、水分貯留、乳房の圧痛、膣分泌物、脚の重さ、脚のこむら返りなどがあります。[28]これらの副作用は、エストロゲン投与量を減らすことで軽減できます。[28] PEPの過剰摂取に対する特別な解毒剤はありません。[1] PEP過剰摂取の治療は症状に基づいて行うべきである。[1]
インタラクション
PEPの既知の潜在的な相互作用は、エストラジオールのものとほとんど同じであり、以下のものが含まれる: [1]
- シトクロムP450 阻害剤、特にCYP3A4阻害剤はエストラジオールの代謝を低下させ、それによってエストラジオール濃度を上昇させる可能性がある。例としては、抗感染症薬（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、イトラコナゾールなど）、シメチジン、グレープフルーツジュースなどがある[1] [40]
- シトクロムP450誘導剤、特にCYP3A4はエストラジオールの代謝を誘導し、それによってエストラジオール濃度を低下させる。例としては、抗けいれん薬（例：フェノバルビタール、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗感染薬（リファンピシン、リファブチン、ネビラピン、エファビレンツ）、セントジョーンズワートなどがある。さらに、リトナビルとネルフィナビルは強力な阻害剤として知られているが、ステロイドホルモンと併用すると誘導効果もある[1]
- 特定の抗生物質（例：アンピシリン、テトラサイクリン）は、エストラジオールの腸肝再循環を制限することでエストラジオール濃度を低下させる可能性がある[1]
- パラセタモール（アセトアミノフェン）、特定のβ遮断薬（例：メトプロロール）、および一部のベンゾジアゼピンはPEPの効果を増強する可能性がある[1]
- PEPの凝固促進効果はアミノカプロン酸の凝固促進効果を増強する可能性がある[ 1]
- ポリスチレンリン酸は抗凝固剤の効果を低下させる可能性がある[1]
- エストロゲンはチロキシン結合グロブリンのレベルを上昇させ、総甲状腺ホルモンレベルの上昇につながる可能性がある（ただし、甲状腺機能正常者では遊離甲状腺ホルモンレベルは上昇しない）[41] 。甲状腺機能検査の解釈ではこの点を考慮する必要がある[1]
- 耐糖能の低下により、インスリンや経口糖尿病薬の必要性に影響が出る可能性がある[1]
- PEPはフィブラート（例：ベザフィブラート）や特定の非ステロイド性抗炎症薬（例：フェナゾン）の効果を損なう可能性がある[1]
- 肝毒性のある薬剤、特にダントロレンとの併用は肝毒性のリスクを高める可能性がある[1]
- レバミゾールのようなホスファターゼ阻害剤はPEPのエストラジオールへの分解を阻害する可能性がある。
PEPとの相互作用は、肝臓を一度通過しないため、経口エストロゲンよりも少ない可能性がある。[1]
薬理学
薬力学
PEPはポリマー状のエストラジオールエステルであり、極めて長時間作用するエストラジオールのプロドラッグである。[2] [7] [5] [6]そのため、エストロゲン、またはエストロゲン受容体のアゴニストである。[2] [6] [5] PEPは、そのエストロゲン活性により、抗ゴナドトロピン作用および機能的抗アンドロゲン作用を有する。 [35]エストラジオールリン酸（マイナスOH 2 ）に対応するPEPの単一の繰り返し単位は、C17βリン酸エステルの存在により、エストラジオールよりも約23％高い分子量を有する。[42] [15] PEPはエストラジオールのプロドラッグであるため、天然の生物学的同一形態のエストロゲンであると考えられている。[5]
PEPは、試験管内において、酸性ホスファターゼ、アルカリホスファターゼ、ヒアルロニダーゼなど、いくつかの酵素の強力な阻害剤である。[43] [44] [45] PEPをエストラジオールとリン酸に分解するホスファターゼが体内のほとんどの組織に存在しているという事実を考慮すると、PEPの長い消失半減期と緩やかな放出は、いくぶん驚くべきことだと言われている。[46] PEPは自身の代謝を阻害する可能性があると考えられている。[46]
筋肉内注射によるポリエストラジオールリン酸によるホルモンレベル
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![前立腺がんの男性にポリエストラジオールリン酸320mgを1回筋肉内注射すると、エストラジオールとテストステロンのレベルが上昇する。[7]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/7/7d/Estradiol_and_testosterone_levels_with_a_single_intramuscular_injection_of_320_mg_polyestradiol_phosphate_in_men.png/500px-Estradiol_and_testosterone_levels_with_a_single_intramuscular_injection_of_320_mg_polyestradiol_phosphate_in_men.png)
前立腺癌の男性にポリエストラジオールリン酸320mgを1回筋肉内注射すると、エストラジオールとテストステロンのレベルが上昇する。[7] -
![前立腺がんの男性にポリエストラジオールリン酸160、240、または320mgを4週間に1回筋肉内注射してエストラジオールとテストステロンのレベルを低下させる。[35]](https://img-server.japedia.wiki/wikipedia/commons/thumb/4/41/Estradiol_and_testosterone_levels_with_polyestradiol_phosphate_in_men_with_prostate_cancer.png/500px-Estradiol_and_testosterone_levels_with_polyestradiol_phosphate_in_men_with_prostate_cancer.png)
前立腺癌の男性にポリエストラジオールリン酸160、240、または320mgを4週間に1回筋肉内注射してエストラジオールとテストステロンのレベルを低下させる。[35]
抗ゴナドトロピン作用
PEPは、そのエストロゲン活性により、抗ゴナドトロピン作用を有する。 [36] 4週間ごとに80、160、240 mgの筋肉内投与で、男性のテストステロン値をそれぞれ55%、75%、85%抑制することがわかっている。[46]男性に320 mgのPEPを1回筋肉内注射すると、3週間以内にテストステロン値が去勢範囲（< 50 ng/dL）内に抑制されることがわかっている。[7]これは、200 pg/mLをわずかに超える循環エストラジオール値と関連していた。[35] PEPで達成できるテストステロン値の抑制は、精巣摘出術による抑制に等しい。[47]しかし、平均約15 ng/dLのこのようなテストステロン濃度を達成するには、約500 pg/mLのより高いエストラジオール濃度が必要であった。[35] [47] [48]これは、4週間ごとに320mgのPEPを筋肉内に投与することと関連しており、治療開始から90日後に発現した。[35]しかし、4週間ごとに240mgのPEPを投与すると、最終的にテストステロン値が去勢レベルに抑制されることも報告されている。[49] [50]
前立腺がんにおける作用機序
前立腺がんの成長は一般にジヒドロテストステロン（DHT）によって刺激され、がんが去勢抵抗性でない限り、アンドロゲンを遮断することで治療できる。エストラジオールは、主に視床下部‐下垂体‐性腺系への負のフィードバックの発揮によって治療効果を発揮する。[36] [46] [7]これにより黄体形成ホルモンの分泌が阻害され、精巣のライディッヒ細胞におけるテストステロン産生が減少する。[36] [46] [7]エストラジオールは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）レベルを上昇させることによって遊離テストステロンの割合も低下させる。[7]さらに、前立腺がん細胞に直接細胞毒性を示す。 [51] [20]
他のエストロゲンとの違い
エストロゲンは、血漿タンパク質、凝固因子、リポタンパク質、トリグリセリドの合成を含む肝臓タンパク質合成に影響を及ぼします。[47]これらの影響により、血栓塞栓症や心血管系の合併症のリスクが高まり、死亡率の上昇につながる可能性があります。[47]研究では、前立腺がんの治療にエチニルエストラジオールやジエチルスチルベストロールなどの経口合成エストロゲンを投与された男性で、心血管疾患による死亡の5年リスクが14～26%と著しく増加していることがわかっています。[47]しかし、経口合成エストロゲンが肝臓タンパク質合成に強い影響を与えるのに対し、PEPなどの非経口バイオアイデンティカルエストロゲンの肝臓タンパク質合成への影響は比較的非常に弱いか、完全に消失しています。[47]これは、経口投与による肝臓への初回通過が回避され、バイオアイデンティカルエストロゲンが肝臓で効率的に不活性化されるためです。[47]それに応じて、PEPは少なくとも240mg/月までの投与量では肝臓への影響は最小限である。 [52]
ある研究によると、前立腺がんの男性では、月320 mgの筋肉内PEPでSHBG値が166%まで上昇したのに対し、月80 mgの筋肉内ポリエストラジオールリン酸と1日150 μgの経口エチニルエストラジオールの併用ではSHBG値が617%まで上昇し、2つの治療レジメンの増加量には約8倍、絶対値には約4倍の差があった。[35] [7] [53]さらに、PEPのみのグループでは心血管系の合併症はなかったが、エチニルエストラジオールも投与されたグループでは、1年間で25%の心血管系合併症の発生率があった。[7]別の研究では、月240 mgの筋肉内PEPでは、エストロゲンの心血管系副作用で特に重要なタンパク質である凝固因子VIIの値に変化がなかった。 [52]これらの結果は、PEPのような非経口バイオアイデンティカルエストロゲンと比較して、エチニルエストラジオールのような合成経口エストロゲンが肝臓タンパク質産生に多大な影響を及ぼすことを示しています。[7]
もともと、PEPは前立腺がんの治療において、通常、1日150μgの経口エチニルエストラジオールと組み合わせて、1ヶ月あたり80mgの用量で使用されていました。[46] [54]この組み合わせは、心血管毒性のかなりの発生率を引き起こすことが判明しており、[47]この毒性は、いくつかの出版物で不適切にPEPに起因するものとされていました。[55]その後の研究では、毒性はPEPではなく、むしろエチニルエストラジオール成分によるものであることが示されました。[56] [46] [47]
ある研究では、前立腺がんの男性で筋肉内PEP療法を行ってエストラジオール濃度を約400 pg/mLにまで高めても、成長ホルモンやインスリン様成長因子1濃度には影響がなかったが、経口エチニルエストラジオールを追加すると、成長ホルモン濃度が有意に上昇し、インスリン様成長因子1濃度が減少することが明らかになった。[57] [58]
薬物動態
PEP は持続時間が非常に長く、4 週間に 1 回筋肉内注射で投与されます。[35]男性の場合、PEP の最初の筋肉内注射により、24 時間で測定されたエストラジオール レベルが急速に上昇し、その後少なくとも 28 日目 (次の注射の時期) まで、さらにゆっくりと段階的にレベルが増加します。[35]後続の注射により、少なくとも最長 6 か月までエストラジオール レベルが徐々に大幅に蓄積されます。[35] PEP の平均消失半減期は、薬剤の 320 mg の単回筋肉内投与で 70 日 (10 週間) であることがわかっています。[7]エストラジオールのt max (最大濃度に達するまでの時間) は約 16 日でした。[7] PEP の持続時間は、40 mg の単回投与で約 1 か月、80 mg で 2 か月、160 mg で 4 か月です。[59] [60] [61] [62] [39]
PEPは注射後数時間以内に血流に到達し（24時間後に90%）、循環して網内系に蓄積される。[51]その後、エストラジオールはホスファターゼによってポリマーから切断されるが、非常にゆっくりである。[63] 4週間に1回PEPを筋肉内注射した男性のエストラジオール濃度は、160 mgで約350 pg/mL、240 mgで450 pg/mL、320 mgでほぼ700 pg/mLであり、すべて治療開始から6か月後に測定された。[35]毎月注射した場合、 6～12か月後に定常状態のエストラジオール濃度に達する。[51]エストラジオールは、主に肝臓でCYP3A4およびその他のシトクロムP450酵素によって代謝され、肝外組織でもより少ない量で代謝される。[20] [1]代謝物は主に腎臓から尿中に排泄される。[1]
初期の研究では、4週間ごとに80 mgのPEPを投与すると、約400～800 pg/mLという比較的高い平均エストラジオール値が急速に得られることがわかった。[64]これらの値は、毎月100 mgのエストラジオールウンデシル酸塩を投与した場合の値と似ており、この場合のエストラジオール値は約500～600 pg/mLになることがわかっている。[65] [66]その結果、以前は80 mgのPEP/月と100 mgのエストラジオールウンデシル酸塩/月はほぼ同等であると言われてきた。[67] [68] [7]しかし、その後の研究では、このPEP投与量では実際には当初示されたよりもはるかに低いエストラジオール値しか得られないことがわかった。[35]
化学
PEPは合成 エストラン ステロイドであり、ポリマーの形態のエストラジオールのC17βリン酸（リン酸）エステル（エストラジオール17β-リン酸）である。[69] [15] [46] [70]また、リン酸を含むエストラジオールポリマー、またはエストラジオール17β-リン酸ポリマー、およびエストラ-1,3,5（10）-トリエン-3,17β-ジオール17β-リン酸ポリマーとしても知られている。[15] [69] [46] [70]超遠心分離により、PEPの平均分子量はエストラジオール17β-リン酸の約13繰り返し単位の鎖長に相当すること が決定されている。[46] PEPは、ポリエストリオールリン酸（ギナサン、クリマデュリン、トリオデュリン）およびポリテストステロンフロレチンリン酸（未商品化）と密接に関連しており、これらはそれぞれポリマーの形態のエストリオールおよびテストステロンエステルである。 [59] [71]また、ポリマーの形態のジエチルスチルベストロールエステルであるポリジエチルスチルベストロールリン酸（未商品化）とも関連している。[72]
溶解度
PEPは水、アセトン、クロロホルム、ジオキサン、エタノールへの溶解度は非常に低いが、塩基、特に水性ピリジンには容易に溶解する。[51]
合成
ポリフェノールのポリリン酸と同様に、PEPはモノマー（この場合はエストラジオール）とホスホリルクロリドから製造できます。後者は、3位のフェノール性水酸基と17β位の脂肪族水酸基の両方と反応します。得られたポリマーの分子量は、一定時間後に反応を中断することで制御できます。反応を長く続けるほど、質量は高くなります。[63] [73]
歴史
1950年頃に行われたエストラジオールリン酸の薬理学的実験により、エストラジオール3,17β-二リン酸が腎臓アルカリホスファターゼの阻害剤として作用するという仮説が生まれました。[63]同じ科学者がリンゴの葉に含まれる化合物であるフロレチンの単純なリン酸を合成しようとしたとき、 [74]偶然にポリマーを作成しました。[73]これは後にエストラジオール二リン酸と同じ抗ホスファターゼ特性を示すことが示され、そのため、当初の発見はエストラジオールリン酸ポリマーの混入によるものであるという仮説が立てられました。[63]その結果、これらのポリマーはより詳細に研究され、1953年には早くもPEPが開発され[12] 、1957年には米国で医療用に導入されました。[13] [14] [75] PEPは少なくとも2000年までは米国で販売されていましたが、最終的には米国だけでなく他のほとんどの国でも販売が中止されました。[15] [13] [42] [76] [77]
社会と文化
一般名
ポリエストラジオールリン酸は、この薬の一般名であり、 INNはおよびBAN[15] [69] [42]開発コード名Leo-114としても知られている。[15] [42]
ブランド名
PEPはエストラデュリンまたはエストラデュリンというブランド名で独占的に販売されている。[15] [42]
可用性
PEPは米国および広くヨーロッパ全域で販売されており、オーストリア、ベルギー、チェコ共和国、デンマーク、フィンランド、ドイツ、イタリア、オランダ、ノルウェー、ロシア、スペイン、スウェーデン、スイス、ウクライナ、英国などでも販売されている。[15] [26] [1] [76] [77] [14]ただし、米国、スイス、その他の一部の国では販売されなくなったが、[13] [16]オーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、オランダ、ノルウェー、スウェーデンではまだ販売されていることが知られている。[42] [76] [77] [1]
研究
PEPは女性のホルモンによる乳房増大の手段として研究されてきた。[78]
PEPとメドロキシプロゲステロンアセテートの組み合わせは、 3ヶ月に1回の筋肉内注射による長期併用注射避妊薬として女性を対象に研究された。[79] [80] [81]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab ac ad ae af ag ah ai ajak al am an ao ap aq ar は 「Estradurin® – Pharmanovia」にあります。 2018 年 1 月 2 日のオリジナルからアーカイブ。2018 年1 月 1 日に取得。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu vw Mikkola A, Ruutu M, Aro J, Rannikko S, Salo J (1999). 「新世紀を迎えるにあたり、進行性前立腺がんの治療における非経口ポリエストラジオールリン酸の役割」Annales Chirurgiae et Gynaecologiae . 88 (1): 18–21. PMID 10230677.
進行性前立腺がんの治療には、50 年以上にわたって睾丸摘出術とエストロゲンが使用されてきました。睾丸摘出術は簡単な手術ですが、心理的ストレスを引き起こす可能性があります。経口エストロゲン療法は、がん抑制効果の点では睾丸摘出術と同等に効果的ですが、主なホルモン治療として受け入れられているものの、心血管系合併症のリスク増加により影が薄くなっています。非経口エストロゲンであるポリエストラジオールリン酸（PEP）は効果的ですが、程度は低いものの、心血管系の合併症も伴います。過去 20 年間、忍容性の高い黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）類似体が、精巣摘出術とエストロゲンに取って代わりました。LHRH 類似体と精巣摘出術（複合アンドロゲン遮断、CAB）に抗アンドロゲンを追加することで、治療の有効性を高める努力がなされてきました。しかし、LHRH 類似体と CAB の有効性は、単純な精巣摘出術よりも優れているとは証明されておらず、さらに、これらは高価な治療法です。精巣摘出術と LHRH 類似体は骨量に悪影響を及ぼし、骨粗鬆症を引き起こす可能性がありますが、PEP 治療は逆の効果があります。非経口ポリエストラジオールリン酸は進行性前立腺がんに対する安価な治療薬としてまだ有効ですが、心血管合併症の予防にアセチルサリチル酸と併用するなど、将来的な役割を確立するためにさらなる研究を行う必要があります。
- ^ Stanczyk FZ、Archer DF、Bhavnani BR（2013 年6月）。「複合経口避妊薬におけるエチニルエストラジオールと17β-エストラジオール：薬物動態、薬力学、リスク評価」。避妊。87 （ 6）：706–727。doi ：10.1016/j.contraception.2012.12.011。PMID 23375353 。
- ^ Gupta MK、Chia SY (2007)。「卵巣ホルモン：構造、生合成、機能、作用機序、および臨床診断」。Falcone T、Hurd WW (編)。臨床生殖医学および外科。エルゼビア ヘルス サイエンス。pp . 22、362、388。ISBN 978-0-323-03309-1。
- ^ abcdefgh Kuhnz W、Blode H、Zimmermann H (2012 年 12 月 6 日)。「外因性天然および合成エストロゲンの薬物動態」。Oettel M、Schillinger E (編)。エストロゲンと抗エストロゲン II: エストロゲンと抗エストロゲンの薬理学と臨床応用。Springer Science & Business Media。p. 261,544。ISBN 978-3-642-60107-1ここで考慮される天然エストロゲンには、
エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピオネートなどの 17β-エストラジオールのエステルが含まれます。エステル化は、経口投与後の吸収の向上、または筋肉内投与後のデポからの持続放出のいずれかを目的としています。吸収中に、エステルは内因性エステラーゼによって切断され、薬理学的に活性な 17β-エストラジオールが放出されるため、エステルは天然エストロゲンと見なされます。
- ^ abcdefg Kuhl H (2005 年 8 月). 「エストロゲンとプロゲストーゲンの薬理学: 異なる投与経路の影響」. Climacteric . 8 (Suppl 1): 3–63. doi :10.1080/13697130500148875. PMID 16112947. S2CID 24616324.
- ^ abcdefghijklmno Stege R、Gunnarsson PO、Johansson CJ、Olsson P、Pousette A、Carlström K (1996 年 5 月)。「前立腺がん患者におけるポリエストラジオールリン酸 (エストラデュリン) の単回投与の薬物動態とテストステロン抑制」。The Prostate。28 ( 5 ): 307–310。doi : 10.1002/( SICI )1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8。PMID 8610057。S2CID 33548251 。
- ^ Düsterberg B, Nishino Y (1982年12月). 「エストラジオールバレレートの薬物動態および薬理学的特徴」. Maturitas . 4 (4): 315–324. doi :10.1016/0378-5122(82)90064-0. PMID 7169965.
- ^ Stege R、Carlström K、Hedlund PO、Pousette A、von Schoultz B、Henriksson P (1995 年 9 月)。「前立腺癌患者の治療における筋肉内デポエストロゲン (エストラデュリン)。歴史的側面、作用機序、結果、および現在の臨床状態」[前立腺癌患者の治療における筋肉内デポエストロゲン (エストラデュリン)。歴史的側面、作用機序、結果、および現在の臨床状態]。Der Urologe。Ausg。A (ドイツ語) 。34 (5): 398–403。PMID 7483157。50 年
以上前に、経口投与のエストロゲンはすでに前立腺癌の治療に使用されていました。25% という高い罹患率を伴う心血管系の副作用のため、この治療は標準にはなっていません。最近の調査によると、非経口投与は、経口投与後に通常起こる高濃度のエストロゲンが肝臓を通過する最初の過程を回避するため、心血管系の副作用のリスクが軽減されることがわかりました。したがって、凝固因子（特に第 VII 因子）などのいわゆる「ステロイド感受性」肝臓タンパク質の合成増加を回避できます。この新しい非経口エストロゲン投与は、前立腺がん患者に対する副作用率が低く、安価で効果的なホルモン療法として有望な結果を示しています。
- ^ Mikkola A 、Aro J、Rannikko S 、Ruutu M (2007 年 3 月)。「主に筋肉内ポリエストラジオールリン酸または精巣摘出術で治療された進行性前立腺がん患者の 10 年生存率と心血管死亡率」。The Prostate。67 ( 4 ) : 447–455。doi :10.1002/pros.20547。PMID 17219379。S2CID 20549248。
- ^ abc Urdl W (2009). 「Behandlungsgrundsätze bei Transsexexualität」[性転換症の治療原則]。Gynäkologische Endokrinology (ドイツ語)。7 (3): 153-160。土井：10.1007/s10304-009-0314-9。ISSN 1610-2894。S2CID 8001811。
- ^ abcd Steinbach T, Wurm FR (2015年5月). 「ポリ(ホスホエステル)：分解性ポリマーの新しいプラットフォーム」. Angewandte Chemie . 54 (21): 6098–6108. doi :10.1002/anie.201500147. PMID 25951459.
- ^ abcde 「Drugs@FDA: FDA承認医薬品: エストラデュリン」。米国食品医薬品局。 2018年6月24日閲覧。
- ^ abc William Andrew Publishing (2013年10月22日). 医薬品製造百科事典. Elsevier. pp. 2934–2935. ISBN 978-0-8155-1856-3。
- ^ abcdefghi Index Nominum 2000: 国際医薬品ディレクトリ。テイラーとフランシス。 2000 年 1 月。856 ページ–。ISBN 978-3-88763-075-1。
- ^ ab Mosby (2009年2月11日)。Mosbyの医学、看護、医療専門職ポケット辞典。エルゼビア・ヘルスサイエンス。pp. 3672– 。ISBN 978-0-323-06604-4。
- ^ Ostrowski MJ、 Jackson AW (1979)。「ポリエステルリン酸エステル：乳癌に対するその効果の予備的評価」。癌治療レポート。63 (11–12): 1803–1807。PMID 393380。
- ^ Brunner N, Spang-Thomsen M, Cullen K (1996). 「T61ヒト乳がん異種移植：乳がんのエストロゲン療法の実験モデル」.乳がん研究と治療. 39 (1): 87–92. doi :10.1007/bf01806080. PMID 8738608. S2CID 27430232.
[...] 転移性乳がん患者に対する非経口エストロゲン療法の研究では、24人中14人が客観的奏効（6か月以上病状が安定している患者を含む）を示した[13]。報告された唯一の副作用は、過形成子宮内膜からの出血であった。
- ^ ab Arver DS (2015). 「トランスセクシュアリズム、könsdysfori」 [トランスセクシュアリズム、性別違和] . 2018年11月12日閲覧。
- ^ abc Jasek W、編。 (2007)。オーストリアコーデックス(ドイツ語) (第 62 版)。ウィーン: Österreichischer Apothekerverlag。 2992–4ページ。ISBN 978-3-85200-181-4。
- ^ abcd Sayed Y, Taxel P (2003年12月). 「男性におけるエストロゲン療法の使用」Current Opinion in Pharmacology 3 ( 6): 650–654. doi :10.1016/j.coph.2003.07.004. PMID 14644018.
- ^ abcd Hedlund PO、Henriksson P（2000年3月）。「進行性前立腺癌の治療における非経口エストロゲンと全アンドロゲン除去：全生存率と心血管死亡率への影響。スカンジナビア前立腺癌グループ（SPCG）-5試験研究」。泌尿器科。55 （3）：328–333。doi ：10.1016/s0090-4295（99）00580-4。PMID 10699602 。
- ^ Deepinder F、Braunstein GD (2012 年 9 月)。「薬剤 誘発性女性化乳房: エビデンスに基づくレビュー」。医薬品安全性に関する専門家 の意見。11 (5): 779–795。doi :10.1517/14740338.2012.712109。PMID 22862307。S2CID 22938364。エストロゲンによる治療では女性化乳房の発生率が 40～80% で最も高く、次に多いのはフルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなどの抗アンドロゲン で
、発生率は 40～70% です。その後に GnRH アナログ (ゴセレリン、リュープロレリン) と複合アンドロゲン除去療法が続き、発生率はそれぞれ 13% です。
- ^ abc Norman G、Dean ME、Langley RE、 Hodges ZC、Ritchie G、Parmar MK、他 (2008 年 2 月)。「前立腺がんの治療における非経口エストロゲン: 系統的レビュー」。British Journal of Cancer。98 ( 4): 697–707。doi : 10.1038/ sj.bjc.6604230。PMC 2259178。PMID 18268497。
- ^ Schlatterer K、von Werder K、 Stalla GK (1996)。「性転換患者の多段階治療コンセプト」。実験的および臨床内分泌学と糖尿病。104 (6): 413–419。doi :10.1055/s-0029-1211479。PMID 9021341。S2CID 25099676 。
- ^ ab Muller NF、Dessing RP（1998年6月19日）。欧州医薬品インデックス：欧州医薬品登録（第4版）。CRC Press。pp. 455– 。ISBN 978-3-7692-2114-5。
- ^ ab "エストラデュリン" (PDF) .化学物質等安全データシート. ファイザー 2007年1月2日 . 2013年8月20日時点のオリジナル(PDF)よりアーカイブ。
- ^ abc ラウリッツェン C (1990 年 9 月)。 「エストロゲンとプロゲストゲンの臨床使用」。マトゥリタス。12 (3): 199–214。土井：10.1016/0378-5122(90)90004-P. PMID 2215269。
- ^ Lauritzen C (2005 年 6 月 22 日)。「ホルモン補充療法の実践」 。Lauritzen C、Studd JW (編)。「Current Management of the Menopause」。CRC Press。pp. 95–98、488。ISBN 978-0-203-48612-2。
- ^ Laurtizen C (2001)。「更年期前、更年期中、更年期後のホルモン補充療法」（PDF）。Fisch FH（編）『更年期と男性更年期：時代を超えたホルモン補充療法』。Krause & Pachernegg：Gablitz。pp. 67–88。ISBN 978-3-901299-34-6。
- ^ Midwinter A (1976)。「エストロゲン療法の禁忌とこれらの症例における更年期症候群の管理」。Campbell S (編)。更年期と閉経後の管理：1975年11月24～26日にロンドンで開催された国際シンポジウムの議事録。ロンドン大学産科婦人科学会主催。MTP Press Limited。pp. 377～382。doi : 10.1007/ 978-94-011-6165-7_33。ISBN 978-94-011-6167-1。
- ^ アルトワイン JE (2013 年 3 月 12 日)。 「前立腺転移治療法」。 Helpap B、Rübben H (編)。Prostatakarzinom — 病理学、診療および診療所: 病理、診療および診療所。スプリンガー・フェルラーク。 126ページ–。ISBN 978-3-642-72110-6。
- ^ abcdefghijk Ockrim J、Lalani EN 、 Abel P (2006 年 10 月)。「治療の洞察: 前立腺がんに対する非経口エストロゲン治療 - 旧来の治療法に新たな夜明け」。Nature Clinical Practice。腫瘍学。3 (10) : 552–563。doi : 10.1038/ncponc0602。PMID 17019433。S2CID 6847203。
- ^ abcdefghijk Lycette JL、Bland LB 、 Garzotto M 、 Beer TM (2006 年 12 月)。「前立腺がんに対する非経口エストロゲン: 新しい投与経路で従来の毒性を克服できるか?」臨床泌尿生殖器がん。5 (3): 198–205。doi :10.3816/CGC.2006.n.037。PMID 17239273 。
- ^ abcdefghijklm Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A (1988). 「前立腺癌に対するポリエストラジオールリン酸単剤療法」. American Journal of Clinical Oncology . 11 (Suppl 2): S101–S103. doi :10.1097/00000421-198801102-00024. PMID 3242384. S2CID 32650111.
- ^ abcd Denmeade SR (2010)。「進行性前立腺がんの治療におけるアンドロゲン除去戦略」Hong WK、Holland JF (編) 。Holland-Frei Cancer Medicine 8。PMPH -USA。pp. 753– 。ISBN 978-1-60795-014-1。
- ^ Russell N、Cheung A、 Grossmann M (2017年8月)。「アンドロゲン除去療法の副作用を軽減するためのエストラジオール」。内分泌関連癌。24 (8): R297–R313。doi : 10.1530/ERC- 17-0153。PMID 28667081。
- ^ Langley RE、Cafferty FH、Alhasso AA、Rosen SD、Sundaram SK、Freeman SC、他 (2013 年 4 月)。「黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬または経皮エストロゲンで治療した局所進行性および転移性前立腺がん患者の心血管アウトカム: ランダム化第 2 相 MRC PATCH 試験 (PR09)」。The Lancet 。腫瘍学。14 (4): 306–316。doi :10.1016 / S1470-2045( 13 )70025-1。PMC 3620898。PMID 23465742。
- ^ abc Diczfalusy E、Westman A (1956年4月)。「ポリエストラジオールリン酸(PEP)を投与された卵巣摘出女性の天然エストロゲンの尿中排泄」。Acta Endocrinologica。21 ( 4):321–336。doi :10.1530/acta.0.0210321。PMID 13312990 。
- ^ Cheng ZN, Shu Y, Liu ZQ, Wang LS, Ou-Yang DS, Zhou HH (2001 年 2 月). 「in vitro でのエストラジオール代謝におけるシトクロム P450 の役割」. Acta Pharmacologica Sinica . 22 (2): 148–154. PMID 11741520.
- ^ Mazer NA (2004). 「 閉経後女性におけるエストロゲン療法と甲状腺ホルモン補充療法の相互作用」。甲状腺。14 ( Suppl 1): S27–S34。doi :10.1089/105072504323024561。PMID 15142374 。
- ^ abcdef 「ポリエストラジオールリン酸 - Drugs.com International」。2018年6月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Lindstedt E (1980). 「前立腺癌の治療におけるポリエストラジオールリン酸とエチニルエストラジオール」。Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. Supplementum . 55 : 95–97. PMID 6938044。
ポリエストラジオールリン酸は、エストラジオール-17ベータとリン酸のポリマーエステルです。この大きな分子はエストロゲン特性が非常に弱いですが、酸性ホスファターゼやアルカリ性ホスファターゼ、ヒアルロニダーゼなど、いくつかの酵素の強力な阻害剤です。
- ^ Steven FS、Griffin MM (1982)。「ポリエストラジオールリン酸によるフィブリノーゲンのトロンビン分解の阻害、酵素分解に必要なフィブリノーゲンの重要なアルギニン残基との相互作用」。国際生化学ジャーナル。14 (8): 699–700。doi :10.1016/0020-711X(82)90004-0。PMID 7117668。ポリエストラジオールリン酸 (PEP) は、ヒアルロニダーゼ、 酸性
ホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼに対する阻害活性を持つことが実証されている (Fernö et al.、1958)。
- ^ Fernö O, Fex H, Högberg B, Linderot T , Veige S (1958). 「高分子量酵素阻害剤。3. ポリエストラジオールリン酸（PEP）、長時間作用型エストロゲン」。Acta Chemica Scandinavica。12（8）：1675–1689。doi ：10.3891 /acta.chem.scand.12-1675。
- ^ abcdefghij Gunnarsson PO, Norlén BJ (1988). 「ポリエストラジオールリン酸の臨床薬理学」. The Prostate . 13 (4): 299–304. doi :10.1002/pros.2990130405. PMID 3217277. S2CID 33063805.
- ^ abcdefghi von Schultz B、Carlström K、Collste L、Eriksson A、Henriksson P、Pousette A、Stage R (1989)。 「エストロゲン療法と肝機能 - 経口および非経口投与の代謝効果」。前立腺。14 (4): 389–395。土井：10.1002/pros.2990140410。PMID 2664738。S2CID 21510744 。
- ^ Hurmuz P、Akyol F、Gultekin M、Yazici G、Sari SY、Ozyigit G (2017 年 8 月 1 日)。「前立腺がんにおけるホルモン治療の役割」。Ozyigit G、Selek U (編)。尿腫瘍学の原理と実践: 放射線療法、手術、全身療法。Springer。pp. 334– 。ISBN 978-3-319-56114-1去勢レベルは、
何年も前にテストステロンが50 ng/dL（1.7 nmol/L）未満と定義されていました。しかし、現代の臨床検査法では、外科的去勢後の平均値は15 ng/dLであることが示されました[1]。そのため、最近ではレベルは20 ng/dL（1 nmol/L）未満と定義されています。
- ^ Mikkola AK、Ruutu ML、Aro JL、Rannikko SA、Salo JO (1998 年 7 月)。「進行性前立腺がんの治療における非経口ポリエストラジオールリン酸と精巣摘出術の比較。有効性と心血管合併症: 全国規模の前向き前立腺がん研究の 2 年間の追跡調査報告。Finnprostate Group」。British Journal of Urology。82 ( 1 ): 63–68。doi :10.1046/j.1464-410x.1998.00688.x。PMID 9698663。
- ^ Stege R, Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P (1987). 「前立腺癌（CAP）におけるポリエストラジオールリン酸（PEP）単剤療法」. European Journal of Cancer and Clinical Oncology . 23 (8): 1249. doi :10.1016/0277-5379(87)90236-7. ISSN 0277-5379.
- ^ abcd Dinnendahl V、Fricke U、編。 （2010年）。Arzneistoff-プロフィール(ドイツ語)。 Vol. 4（23版）。ドイツ、エシュボルン: Govi Pharmazeutischer Verlag。ISBN 978-3-7741-98-46-3。
- ^ ab Henriksson P, Carlström K, Pousette A, Gunnarsson PO, Johansson CJ, Eriksson B, et al. (1999 年 7 月). 「進行性前立腺癌の治療におけるエストロゲンの復活の時? 非経口エストロゲン療法の薬物動態、内分泌および臨床効果」. The Prostate . 40 (2): 76–82. doi :10.1002/(sici)1097-0045(19990701)40:2<76::aid-pros2>3.0.co;2-q. PMID 10386467. S2CID 12240276.
- ^ Carlström K, Collste L, Eriksson A, Henriksson P, Pousette A, Stege R, von Schoultz B (1989). 「経口および/または非経口エストロゲンまたは精巣摘出術を受けた前立腺癌患者のアンドロゲン状態の比較」The Prostate . 14 (2): 177–182. doi :10.1002/pros.2990140210. PMID 2523531. S2CID 25516937.
- ^ Cox RL、Crawford ED （1995年12月）。「前立腺がんの治療におけるエストロゲン」。泌尿器科ジャーナル。154 （6）：1991–1998。doi ：10.1016/S0022-5347（01）66670-9。PMID 7500443 。
- ^ Wenderoth UK、Jacobi GH (1983)。「前立腺癌の緩和のためのゴナドトロピン放出ホルモン類似体」。World Journal of Urology。1 ( 1): 40–48。doi : 10.1007 /BF00326861。ISSN 0724-4983。S2CID 23447326 。
- ^ Oh WK (2002年9月). 「前立腺がんにおけるエストロゲン療法の進化する役割」.臨床前立腺がん. 1 (2): 81–89. doi :10.3816/CGC.2002.n.009. PMID 15046698.
- ^ Stege R, Fröhlander N, Carlström K, Pousette A, von Schoultz B (1987). 「前立腺がんにおけるステロイド感受性タンパク質、成長ホルモン、ソマトメジンC：非経口および経口エストロゲン療法の影響」The Prostate . 10 (4): 333–338. doi :10.1002/pros.2990100407. PMID 2440014. S2CID 36814574.
- ^ von Schoultz B、Carlström K (1989年2月)。「性ホルモン結合グロブリンの調節について - 古い定説への挑戦と代替メカニズムの概要」。Journal of Steroid Biochemistry。32 ( 2): 327–334。doi :10.1016/0022-4731(89)90272-0。PMID 2646476 。
- ^ ab Schreiner WE (2012年12月6日)。「卵巣」。Labhart A (編) 著。臨床内分泌学：理論と実践。Springer Science & Business Media。pp. 551– 。ISBN 978-3-642-96158-8エストラジオール
またはエストリオールとリン酸のポリマーは、筋肉内投与すると優れたデポ作用を示します (ポリエストリオールリン酸またはポリエストラジオールリン酸) (表 16)。リン酸は C3 および C17 でエストロゲン分子と結合して高分子を形成します。この化合物は肝臓と脾臓に蓄えられ、アルカリホスファターゼの作用によりリン酸部分が分離してエストロゲンが着実に放出されます。[...] 結合型エストロゲンとポリエストリオールおよびエストラジオールリン酸は、水溶液で静脈内投与することもできます。ただし、卵巣ホルモンの静脈内投与には利点がないため、実際的な意味はありません。[...] 1 回の投与で次の作用持続期間が得られています (WlED、1954 年、LAURITZEN、1968 年): [...] ポリエストラジオールリン酸 50 mg 約 1 か月;ポリエストリオールリン酸 50 mg 約 1 か月、ポリエストリオールリン酸 80 mg 約 2 か月。
- ^ Knörr K、Knörr-Gärtner H、Beller FK、Lauritzen C (2013 年 3 月 8 日)。 「プリンツィピエン・デア・ホルモンベハンドルング」。Lehrbuch der Geburtshilfe und Gynäkologie: 生理学と病理学の再現。スプリンガー・フェルラーク。 508ページ–。ISBN 978-3-662-00526-2。
- ^ クノール K、ベラー FK、ラウリッツェン C (2013 年 4 月 17 日)。 「プリンツィピエン・デア・ホルモンベハンドルング」。Lehrbuch der Gynäkologie。スプリンガー・フェルラーク。 p. 213.ISBN 978-3-662-00942-0。
- ^ Brambilla F, Berczeller PH, Epstein JA, Blatt MH, Kupperman HS (1961). 「長時間作用型エストロゲンであるポリエストラジオールリン酸の使用経験」.産科・婦人科. 17 (1): 115–118.
- ^ abcd Diczfalusy E (1954年4月). 「ポリエストラジオールリン酸（PEP）; 長時間作用型水溶性エストロゲン」.内分泌学. 54 (4): 471–477. doi :10.1210/endo-54-4-471. PMID 13151143.
- ^ Jacobi GR (1982 年 12 月 1 日)。「前立腺がんの緩和治療としての抗プロラクチンの研究に関する実験的根拠」。Jacobi G、Hohenfellner R (編)。前立腺がん。Williams & Wilkins。p. 426。ISBN 978-0-683-04354-9。
- ^ Vermeulen A (1975). 「長時間作用型ステロイド製剤」Acta Clinica Belgica . 30 (1): 48–55. doi :10.1080/17843286.1975.11716973. PMID 1231448.
- ^ Jacobi GH、Altwein JE (1979)。「進行性前立腺癌の緩和のためのブロモクリプチン。薬剤の実験的および臨床的プロファイル（著者訳）」[進行性前立腺癌の緩和療法としてのブロモクリプチン：薬剤の実験的および臨床的プロファイルジャーナル=Urologia Internationalis]。Urologia Internationalis。34 ( 4 ): 266–290。doi : 10.1159 /000280272。PMID 89747 。
- ^ Jacobi GH、Altwein JE、Kurth KH、Basting R、Hohenfellner R (1980 年 6 月)。「非経口シプロテロン酢酸塩による進行性前立腺癌の治療: フェーズ III ランダム化試験」。British Journal of Urology。52 ( 3): 208–215。doi :10.1111/ j.1464-410x.1980.tb02961.x。PMID 7000222 。
- ^ Altwein J (2013 年 6 月 29 日)。「前立腺がんにおけるホルモン操作の議論の余地のある側面」。Smith PH (編)。前立腺と腎臓のがん。Springer Science & Business Media。pp. 307– 。ISBN 978-1-4684-4349-3。
- ^ abc Gangolli S (1999). 物質とその効果の辞典: OS. 王立化学協会. pp. 425–. ISBN 978-0-85404-833-5。
- ^ ab Johansson CJ、Gunnarsson PO (2000 年 6 月)。「前立腺がんにおける筋肉内デポエストロゲン療法後のテストステロン抑制の薬力学的モデル」。The Prostate。44 ( 1 ): 26–30。doi : 10.1002 /1097-0045(20000615)44:1<26::AID-PROS4>3.0.CO;2- P。PMID 10861754。S2CID 30678644 。
- ^ 米国特許 2928849、Bertil HK、Birger FO、Enok LT、Jakob FH、Rihardt DE、「ヒドロキシル基を含むステロイドの高分子量誘導体およびその製造方法」、1960 年 3 月 15 日発行、Leo AB に譲渡
- ^ Diczfalusy E, Fernö H, Fex B, Högberg B, Kneip P (1959). 「高分子量酵素阻害剤。IV. 合成エストロゲンのポリマーリン酸」(PDF) . Acta Chem. Scand . 13 (5): 1011–1018. doi :10.3891/acta.chem.scand.13-1011.
- ^ ab Diczfalusy E, Ferno O, Fex H, Hogberg B, Linderot T, Rosenberg T (1953). 「合成高分子酵素阻害剤。I. フロレチンおよび関連化合物のポリマーリン酸エステル」(PDF) . Acta Chem Scand . 7 (6): 921–7. doi :10.3891/acta.chem.scand.07-0913.
- ^ Picinelli A, Dapena E, Mangas JJ (1995). 「リンゴの葉のポリフェノールパターンと黒星病抵抗性の関係。予備研究」(PDF) . Journal of Agricultural and Food Chemistry . 43 (8): 2273–78. doi :10.1021/jf00056a057 . 2012年4月23日閲覧。
- ^ スヴェンスク・ファーマセウティスク・ティツクリフト。 Sveriges Apotekareförbunds。 1973 年。 728.
- ^ abc 「IBM Watson Health 製品」。
- ^ abc Sweetman SC編 (2009) 「性ホルモンとその調節因子」Martindale: The Complete Drug Reference (第36版) ロンドン: Pharmaceutical Press. p. 2082. ISBN 978-0-85369-840-1。
- ^ Hartmann BW、Laml T、Kirchengast S、Albrecht AE 、 Huber JC (1998 年 4 月)。「ホルモンによる豊胸術: インスリン様成長因子 I の予後的関連性」。婦人科内分泌学。12 (2): 123–127。doi : 10.3109 /09513599809024960。PMID 9610425 。
- ^ Goldzieher JW、Fotherby K (1994)。避妊ステロイドの薬理学。Raven Press。p. 154。ISBN 978-0-7817-0097-9。
- ^ Zañartu J、Rice-Wray E、Goldzieher JW（1966年10月）。 「長時間作用型注射ステロイドによる不妊治療。予備報告」。産科および婦人科。28（4）：513–515。PMID 5925038。
- ^ Beckman H (1967). 薬物療法年鑑. Year Book Publishers.
さらに読む
- Henriksson P (1991). 「前立腺がん患者におけるエストロゲン。リスクと利点の評価」。薬物安全性。6 (1): 47–53。doi : 10.2165 /00002018-199106010-00005。PMID 2029353。S2CID 39861824 。
- Stege R、Sander S (1993 年 3 月)。「[前立腺がんの内分泌治療。非経口エストロゲンの復活]」[前立腺がんの内分泌治療。非経口エストロゲンの復活]。ノルウェー科学会雑誌(ノルウェー語)。113 ( 7): 833–835。PMID 8480286。
- Stege R、Carlström K、Hedlund PO、Pousette A、von Schoultz B、Henriksson P (1995 年 9 月)。「前立腺癌患者の治療における筋肉内デポエストロゲン (エストラデュリン)。歴史的側面、作用機序、結果、および現在の臨床状態」[前立腺癌患者の治療における筋肉内デポエストロゲン (エストラデュリン)。歴史的側面、作用機序、結果、および現在の臨床状態]。Der Urologe。Ausg。A (ドイツ語)。34 ( 5): 398–403。PMID 7483157。
- Smith PH、Robinson MR (1995 年 9 月)。「進行性前立腺癌におけるエストロゲン療法の復活?」[進行性前立腺癌におけるエストロゲン療法の復活?]。Der Urologe。Ausg. A (ドイツ語)。34 ( 5): 393–397。PMID 7483156 。
- Ockrim J、Abel PD (2009)。「前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法 - 非経口エストロゲンの可能性」。Central European Journal of Urology。62 ( 3): 132–140。doi :10.5173 / ceju.2009.03.art1。
- Wibowo E、Schellhammer P、 Wassersug RJ (2011 年 1 月)。「正常な男性機能におけるエストロゲンの役割: アンドロゲン除去療法を受けている前立腺がん患者に対する臨床的影響」。泌尿器科ジャーナル。185 (1): 17–23。doi :10.1016/j.juro.2010.08.094。PMID 21074215 。
- Wibowo E、 Wassersug RJ (2013 年 9 月)。「去勢男性の性的関心に対するエストロゲンの影響: アンドロゲン除去療法を受ける前立腺がん患者への影響」。腫瘍学/血液学の批評的レビュー。87 (3): 224–238。doi :10.1016/j.critrevonc.2013.01.006。PMID 23484454 。
- Phillips I、Shah SI、Duong T、Abel P 、Langley RE (2014)。「アンドロゲン除去療法と前立腺がんにおける非経口エストロゲンの再出現」。 腫瘍学と血液学レビュー。10 (1): 42–47。doi :10.17925/OHR.2014.10.1.42。PMC 4052190。PMID 24932461。
- Ali Shah SI (2015)。 「前立腺がんに対するアンドロゲン除去療法としての非経口エストロゲンの新たな可能性」。South Asian Journal of Cancer。4 (2): 95–97。doi : 10.4103 /2278-330X.155699。PMC 4418092。PMID 25992351。