神経ステロイド

これらの神経ステロイドは神経伝達に対して抑制作用を発揮します。GABA A受容体（特にδサブユニットを含むアイソフォーム）の正のアロステリック調節因子として作用し_、順不同で抗うつ作用、抗不安作用、ストレス軽減作用、報酬作用^{[ 10 ]}、向社会的作用^{[ 11 ]}、抗攻撃作用^{[ 12 ]}、性欲促進作用^{[ 11 ]}、鎮静作用、睡眠促進作用^{[ 13 ]}、認知機能および記憶障害作用、鎮痛作用^{[ 14 ]}、麻酔作用、抗痙攣作用、神経保護作用、神経新生作用^{[ 3 ]}を有します。

主な例としては、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（THDOC）、アンドロスタンの3α-アンドロスタンジオール、コレスタンのコレステロール、プレグナンのプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン（3α,5α-THP）などが挙げられる。^{[ 15 ] [ 16 ]}

これらの神経ステロイドは神経伝達に興奮作用を及ぼします。GABA _A受容体の強力な負のアロステリック調節因子、 NMDA受容体の弱い正のアロステリック調節因子、および/またはσ ₁受容体のアゴニストとして作用し、主に抗うつ作用、抗不安作用、認知および記憶増強作用、痙攣誘発作用、神経保護作用、および神経新生作用を有します。^{[ 3 ]}

主な例としては、プレグナン類のプレグネノロン硫酸塩（PS）、エピプレグナノロン、イソ​​プレグナノロン（セプラノロン）、アンドロスタン類のデヒドロエピアンドロステロン（DHEA；プラステロン）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEA-S；プラステロン硫酸塩）、コレスタン類の24( S )-ヒドロキシコレステロール（NMDA受容体選択性；非常に強力）などが挙げられる。^{[ 17 ]}

フェロモンは、鋤鼻器受容体細胞の活性化を介して脳活動、特に視床下部機能に影響を与える神経ステロイドである。^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

ヒトのフェロモンとしては、アンドロスタン類のアンドロスタジエノール、アンドロスタジエノン、アンドロステノール、アンドロステノン、およびエストラン類のエストラテトラエノールが挙げられる。

プレグネノロン^{[ 21 ]} 、プロゲステロン^{[ 22 ] [ 23 ]} 、エストラジオール^{[ 5 ]}、コルチコステロンなどの他の内因性ステロイドも神経ステロイドです。ただし、上記のものとは異なり、これらの神経ステロイドはGABA _A受容体やNMDA受容体を調節せず、代わりに他のさまざまな細胞表面受容体や非ゲノム標的に影響を与えます。また、プレグネノロン、プロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、DHEA、テストステロンなどの多くの内因性ステロイドは、（他の）神経ステロイドに代謝され、いわゆるプロ神経ステロイドとして機能します。

外科手術を行うための全身麻酔の目的で、いくつかの合成神経ステロイドが鎮静剤として使用されてきました。その中で最もよく知られているのは、アルファキソロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロンです。最初に導入されたのは、5β-プレグナンジオンのエステル化された21-ヒドロキシ誘導体であるヒドロキシジオンでした。ヒドロキシジオンは、良好な安全性プロファイルを持つ有用な麻酔薬であることが証明されましたが、おそらく水溶性が低いため、注射時に痛みや刺激がありました。これが、より新しい神経活性ステロイドの開発につながりました。このファミリーから次に市販された薬は、アルファキソロンとアルファドロンの混合物であるアルテシンとして知られています。これは、まれではあるものの深刻な毒性反応のため、ヒトでの使用が中止されましたが、獣医学では今でも使用されています。次にヒト医療に導入された神経ステロイド麻酔薬は、より新しい薬剤であるミナキソロンでした。これはアルテシンの約3倍の効力があり、アルテシンに見られるような毒性の問題もなく、良好な安全性プロファイルを維持していました。しかし、この薬剤も最終的には市場から撤退しました。臨床使用上の問題が原因ではなく、動物実験で発がん性の可能性が示唆されたこと、そして代替薬が利用可能であったことから、市場に残しておくことによる潜在的なリスクがメリットを上回ると判断されたためです。

プロゲステロン代謝産物アロプレグナノロンのアナログである神経ステロイドガナキソロンは、動物モデルで広く研究されており、現在てんかん治療の臨床試験が行われています。ガナキソロンを含む神経ステロイドは、動物モデルで幅広い活性スペクトルを示します。^{[ 46 ]}_{これらは、特にベンゾジアゼピンなどの他のGABA A}受容体調節剤と比較して、長期使用で耐性が生じないという利点がある可能性があります。 ^{[ 47 ] [ 48 ]}

部分発作のある成人を対象とした経口投与ガナキソロンの無作為化プラセボ対照10週間第2相臨床試験では、この治療法が安全で忍容性が高く、有効であることが実証されました。^{[ 9 ]}この薬剤は、104週間の非盲検延長試験でも有効性を示し続けました。非臨床試験のデータから、ガナキソロンは妊娠中に使用する際のリスクが低い可能性があることが示唆されています。てんかんの治療に加えて、この薬剤は幅広い神経疾患および精神疾患の治療にも応用できる可能性があります。現在、心的外傷後ストレス障害および脆弱X症候群に対する概念実証研究が進行中です。ガナキソロンは、2022年3月に米国で医療用途として承認されました。

研究者らは、発作頻度が増加する月経周期の期間中に、ガナキソロンなどの神経活性ステロイドを用いて、いわゆる「神経ステロイド補充療法」による月経関連てんかんの治療を提案している。[ 6 ]アロプレグ^{ナノロンの}プロドラッグとして確実に作用する微粉化プロゲステロンも、同様の方法で月経関連てんかんの治療に提案されている。^{[ 49 ]}

アロプレグナノロン（SAGE-547）は、超難治性てんかん重積状態、産後うつ病、本態性振戦の治療のための静脈内療法として開発中である。^{[ 50 ]}

4,16-アンドロスタジエン-3β-オール（PH94B、アロラジン）は、女性の不安障害の治療薬として研究されている合成フェロモン、またはフェリン神経ステロイドである。 ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 51 ]}

3β-メトキシプレグネノロン（MAP-4343）、またはプレグネノロン3β-メチルエーテルは、プレグネノロンと同様の方法で微小管関連タンパク質2 （MAP2）と相互作用する合成神経活性ステロイドおよびプレグネノロン誘導体であり、脳および脊髄損傷やうつ病などの適応症に対する潜在的な臨床使用のために開発が進められている。^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}