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糖尿病網膜症（糖尿病性眼疾患とも呼ばれる）は、糖尿病によって網膜が損傷を受ける病状です。糖尿病患者を助けるための新しい治療法や改良された治療法が数多くあるにもかかわらず、先進国では失明の主な原因であり、世界でも視力喪失の主な原因の一つとなっています。[ 4 ]
糖尿病網膜症は、1型糖尿病と2型糖尿病の両方を20年以上患っている人の最大80%に影響を及ぼします。新規症例の少なくとも90%では、適切な治療と眼のモニタリングにより、視力障害を引き起こすより進行性の高い網膜症や黄斑症への進行を抑えることができます。糖尿病の罹病期間が長くなるほど、糖尿病網膜症を発症する可能性が高くなります。米国では毎年、糖尿病網膜症が新規失明症例全体の12%を占めています。また、20歳から64歳までの失明の主な原因でもあります。
糖尿病患者のほぼ全員が、数十年にわたる病気の経過の中で、何らかの程度の網膜損傷（「網膜症」）を発症します。多くの場合、その損傷は網膜検査でしか検出できず、視力に目立った影響はありません。[ 5 ]時間の経過とともに、進行性の網膜損傷が網膜検査で現れることがあります。最初は、微小動脈瘤と呼ばれる網膜血管の小さな膨らみです。次に、綿花状白斑、出血、「硬性滲出物」と呼ばれる脂質沈着物、網膜内微小血管異常、異常に見える網膜静脈など、網膜血管のより大きな異常が現れます。[ 5 ]最終的に、多くの人が「増殖性網膜症」と呼ばれる段階に進行し、網膜全体に新しい血管が成長します。これらの新しい血管はしばしば破裂して出血します。軽度の出血は、視界を遮る黒い浮遊点を引き起こす可能性があります。重度の出血は、完全に視界を遮る可能性があります。[ 6 ]
糖尿病網膜症患者の約半数は、黄斑浮腫と呼ばれる黄斑の腫れを発症し、これはいつでも始まる可能性があります。[ 6 ]腫れが黄斑の中心付近で発生すると、軽度の視界のぼやけから、罹患した人の視野の中心の重度の喪失まで、さまざまな視覚障害を引き起こす可能性があります。[ 7 ]治療せずに放置すると、このような腫れのある人の約30%が、その後3～5年で視覚障害を経験します。[ 8 ]黄斑浮腫は、糖尿病網膜症患者の視力喪失の最も一般的な原因です。[ 5 ]
血管の成長、腫れ、瘢痕化の繰り返しプロセスは、最終的に網膜剥離を引き起こす可能性があり、網膜剥離は突然の黒い浮遊物、光の点滅、または視界のぼやけとして現れます。[ 9 ] [ 10 ]
糖尿病網膜症は、高血糖が長期間続くことで網膜の細い血管が損傷を受けることによって発症するが、[ 11 ]そのメカニズムは不明である。[ 12 ]糖尿病網膜症の進行に伴い、毛細血管細胞の喪失、網膜の血管透過性の増加、網膜血流の変化が生じ、これらすべてが網膜に供給される血液酸素量を減少させる可能性がある。[ 13 ]組織の酸素供給不足は、網膜全体に新しい血管の形成を促し、疾患の増殖期を引き起こす。[ 13 ]これらの新しい血管は破裂しやすく、眼内出血、瘢痕形成、網膜または黄斑の損傷を引き起こす傾向がある。[ 13 ]
糖尿病網膜症を発症する主な危険因子は、糖尿病の罹病期間、血糖コントロール不良、そして程度は低いものの高血圧です。[ 14 ]糖尿病の診断から5年後、1型糖尿病患者の約25%が何らかの糖尿病網膜症を発症し、2%が増殖性糖尿病網膜症を発症します。診断から15年後には、何らかの網膜症を発症する割合が80%に増加し、増殖性疾患を発症する割合は25%に増加します。[ 15 ]小児は例外で、糖尿病の罹病期間に関わらず、小児が視力に影響を与える網膜症を発症することはまれですが、思春期は網膜症の進行を加速させる可能性があります。[ 15 ]妊娠も糖尿病網膜症の進行を加速させる可能性があります（ただし、妊娠糖尿病の女性はリスクがありません）。[ 15 ]
慢性的に高血糖（高HbA1cで測定）と血糖値の変動が大きいことの両方が、糖尿病網膜症の発症と関連している。[ 16 ]また、腎臓病、血中脂質異常、高BMI、喫煙など、いくつかの軽微な危険因子も糖尿病網膜症を悪化させる。[ 16 ]
2型糖尿病における糖尿病網膜症の遺伝的素因は、ゲノム全体にわたる多くの遺伝子変異から成り、これらは集合的に糖尿病網膜症と関連しており（多遺伝子リスク）、血糖値、低密度リポタンパク質コレステロール、収縮期血圧の遺伝的リスクと重複している。[ 17 ]また、 VEGFC遺伝子のいくつかの変異は、黄斑浮腫の発症リスクの増加とも関連している。[ 18 ]
ダウン症候群の人は、21番染色体の余分な物質を持っているため、糖尿病網膜症を発症することはまれです。この保護効果は、コラーゲンXVIII由来の抗血管新生タンパク質であるエンドスタチン[ 19 ]のレベルが高いことによるものと考えられます。コラーゲンXVIII遺伝子は21番染色体上にあります。
網膜色素変性症の発生は、ヒトとマウスモデルの両方で微小血管病変の減少と軽症化をもたらすことが観察されている。[ 20 ]網膜色素変性症は、中周辺視野の桿体受容体の喪失を引き起こし、VEGFの放出と網膜内の不要な血管の成長に関連する酸素消費量を減少させる。
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、間欠的な上気道閉塞による血中酸素飽和度の低下が原因で、糖尿病性眼疾患の発生率が高いことと関連している。OSAの治療は、糖尿病合併症のリスクを軽減するのに役立つ。[ 21 ]
糖尿病網膜症は、網膜の細い血管と神経細胞の損傷の結果です。糖尿病網膜症につながる初期の変化には、網膜血流の減少に伴う網膜動脈の狭窄、内網膜の神経細胞の機能不全、それに続く外網膜の機能の変化（視覚機能の微妙な変化を伴う）、血液中の多くの物質（毒素や免疫細胞を含む）から網膜を保護する血液網膜関門の機能不全による血液成分の網膜神経網への漏出などがあります。[ 22 ]その後、網膜血管の基底膜が肥厚し、毛細血管が変性して細胞、特に周皮細胞と血管平滑筋細胞が失われます。これにより、血流の喪失と進行性の虚血、毛細血管壁から突き出た風船状の構造として現れる微小動脈瘤が生じ、炎症細胞が集まります。また、網膜の神経細胞とグリア細胞の高度な機能障害と変性も起こります。 [ 22 ] [ 23 ]この病態は通常、糖尿病の診断を受けてから約10～15年後に発症します。
実験的研究によると、周皮細胞の死は、血糖値が持続的にプロテインキナーゼCとマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化し、一連の中間体を介して血小板由来増殖因子受容体を介したシグナル伝達（細胞の生存、増殖、成長を支えるシグナル伝達）を阻害することによって引き起こされることが示唆されている。このシグナル伝達の消失により、この実験モデルでは細胞のプログラム細胞死（アポトーシス）が起こる。 [ 24 ]
さらに、糖尿病患者では過剰なソルビトールが網膜組織に沈着し、糖尿病網膜症にも関与していると考えられている。[ 25 ]
最近の研究では、網膜の炎症と糖尿病網膜症の進行との間に強い相関関係があることがわかっています。[ 26 ] [ 27 ]
遺伝学的研究により、糖尿病網膜症は血糖値、低密度リポタンパク質コレステロール、収縮期血圧と類似した遺伝的素因を共有していることが示され[ 17 ]、血糖コントロールと心血管代謝因子が糖尿病網膜症の発症に重要である可能性が示唆された。
脂質過酸化は糖尿病網膜症の進行において重要な役割を果たします。酸素を官能基とするヒドロキシル種やヒドロペルオキシル種などのフリーラジカルは脂質やリン脂質を酸化し、細胞レベルでは膜脂質の過酸化を引き起こし、このようにして糖尿病網膜症を誘発する可能性があります。[ 28 ]
糖尿病性黄斑浮腫の発症を予測することは困難です。ヘキソキナーゼ1に対する自己抗体は、糖尿病性黄斑浮腫の発症とよく関連しています。糖尿病性黄斑浮腫患者の約3分の1が抗ヘキソキナーゼ1自己抗体陽性であることがわかりました。重要なことに、これらの自己抗体は、糖尿病網膜症のみまたは糖尿病のみの患者ではまれでした。しかし、これらの自己抗体は疾患の発症を予測できません。これらは糖尿病性黄斑浮腫の発症時に組織損傷刺激に続発して発現する可能性があり、発症前に糖尿病性黄斑浮腫を予測するために使用することはできません。[ 29 ]
糖尿病網膜症は通常、眼底鏡を用いた網膜検査の観察によって診断されます。[ 30 ]米国眼科学会は、糖尿病網膜症を進行性の重症度に応じて 5 つのカテゴリーに分類しています。最初のカテゴリーである「明らかな網膜症なし」は、網膜検査で健康な状態を表します。[ 5 ]次の 3 つのカテゴリー、軽度、中等度、および重度の非増殖性糖尿病網膜症 (NPDR) は、網膜への損傷のレベルが増加することを示しています。軽度の NPDR の人は、網膜に微小動脈瘤がありますが、他の損傷はありません。重度の NPDR の人は、網膜の各象限に 20 個以上の網膜出血があり、少なくとも 2 つの網膜象限に「静脈ビーズ」と呼ばれる網膜静脈の損傷の独特なパターンがあり、網膜のどこにでも明らかな網膜内微小血管異常があります。中等度のNPDRは、軽度のNPDRよりも重度であるが、重度のNPDRの基準を満たしていない状態と定義される。[ 5 ]第5段階である増殖性糖尿病網膜症は、網膜全体に新しい血管が形成される（「網膜新生血管」）、硝子体液に血液が漏れる（「硝子体出血」）、または硝子体膜と網膜の間に血液が漏れる（「網膜前出血」）場合である。[ 5 ]
同じガイドラインでは、黄斑浮腫を「黄斑浮腫が明らかにない」と「黄斑浮腫が明らかにある」の2つのカテゴリーに分けています。後者はさらに、「軽度」（黄斑の中心から離れた網膜の肥厚または脂質沈着）、「中等度」（中心付近の肥厚または沈着）、「重度」（黄斑の中心の肥厚または沈着）に細分化されます。[ 5 ]光干渉断層計は、黄斑浮腫の評価によく使用されます。[ 30 ]
フルオレセイン血管造影は、網膜専門医が糖尿病網膜症の重症度をさらに評価し、黄斑部の損傷部位を特定するために使用する。[ 30 ] [ 31 ]
網膜電図（ERG）は、特に瞳孔反応と組み合わせることで、治療可能な疾患に進行する可能性が高い患者を予測するために使用できます。[ 32 ] [ 33 ]
症状がないため、糖尿病網膜症のほとんどの人は眼科医を受診するまで自分がその病気であることに気づきません。[ 34 ]米国糖尿病協会（ADA）と国際眼科学評議会（ICO）は、 糖尿病網膜症のスクリーニングのために糖尿病患者に定期的な眼科検査を推奨しています（妊娠糖尿病患者を除く）。[ 35 ] ADAは、2型糖尿病の診断時と1型糖尿病の発症から5年以内に包括的な眼科検査を受けることを推奨しています。妊娠した糖尿病の女性に対しては、ADAは妊娠前、各妊娠期、および産後1年間眼科検査を受けることを推奨しています。[ 35 ] ICOは、糖尿病患者の眼科検査には、視力検査と眼底鏡検査または網膜写真による網膜検査が含まれることを推奨しています。[ 35 ]
アイスランド、アイルランド、英国は、糖尿病網膜症の全国的なスクリーニングプログラムを実施している唯一の国であり、ヨーロッパ大陸の一部、アジアの一部、ボツワナでは大規模な地域スクリーニングプログラムが実施されている。[ 36 ]
糖尿病網膜症の一般的な治療法は、抗VEGF注射、ステロイド注射、汎網膜レーザー光凝固術、硝子体切除術の4つです。[ 37 ]現在の治療法では、重度の視力喪失の90%を予防できます。[ 38 ]
これらの治療法は（視力低下の進行を遅らせたり止めたりするのに）非常に効果的ですが、糖尿病網膜症を治癒するものではありません。レーザー手術は網膜組織の損失を引き起こすため、治療には注意が必要です。トリアムシノロンや抗VEGF薬を注射する方が賢明な場合が多いです。特に黄斑浮腫がある場合、一部の患者では視力が著しく改善します。[ 39 ]
さらに、糖尿病網膜症の標準治療には、血糖値、血圧、血中コレステロールのコントロールの改善が含まれており、これらはすべて糖尿病網膜症の進行を遅らせることができる。[ 40 ]
軽度から中等度の非増殖性糖尿病網膜症の患者に対しては、増殖性網膜症や黄斑浮腫を発症するリスクが高いため、米国眼科学会は6～12か月ごとに網膜検査をより頻繁に行うことのみを推奨しています。[ 41 ]抗VEGF薬またはステロイドの注射は、治療を受けた眼の約半数で糖尿病網膜症の進行を遅らせることができますが、これが長期的に視力改善につながるかどうかはまだわかっていません。[ 42 ]脂質低下薬フェノフィブラートも、軽度から中等度の疾患の患者で疾患の進行を遅らせます。[ 43 ] [ 44 ]
視力喪失のリスクが最も高い人、つまり黄斑の中心付近に浮腫がある人は、抗VEGF療法であるアフリベルセプト、ベバシズマブ、またはラニビズマブの眼内注射から最も恩恵を受ける。[ 45 ]広く受け入れられている投与スケジュールはないが、通常、治療の最初の1年間は注射の頻度が高く、その後は寛解を維持するために注射の頻度が低くなる。[ 40 ]抗VEGF療法で眼が改善しない人は、代わりにレーザー光凝固を受けることがあり、通常は短いレーザーパルスの形をとる。[ 46 ] 黄斑浮腫はあるものの視力喪失がない人は治療の恩恵を受けない。米国眼科学会は、視力が少なくとも20/30まで低下するまで治療を延期することを推奨している。[ 47 ]
レーザー光凝固は、糖尿病網膜症の治療に 2 つのシナリオで使用できます。1 つ目は黄斑浮腫の治療[ 48 ]、2 つ目は新生血管を制御するために網膜全体を治療する (汎網膜光凝固) ことです。増殖性網膜症の初期段階で広く使用されています。さまざまな種類のレーザーがあり、増殖性糖尿病網膜症の治療におけるそれらの利点に関する証拠があります。[ 49 ]
増殖性または重度の非増殖性糖尿病網膜症の患者の場合、汎網膜レーザー光凝固術による治療で視力喪失を予防できます。[ 40 ]
目的は、網膜に1,600～2,000個の熱傷を作り、網膜の酸素需要を減らし、ひいては虚血の可能性を低減することである。この処置は複数回に分けて行われる。
進行した糖尿病網膜症の治療では、網膜に形成される異常な新生血管を破壊するために火傷が用いられます。これにより、リスクのある眼の重度の視力喪失のリスクが50%減少することが示されています。[ 50 ]
レーザーを使用する前に、眼科医は瞳孔を広げ、麻酔点眼薬を点眼して目を麻痺させます。場合によっては、不快感を軽減するために、医師は眼の奥の領域も麻痺させることがあります。患者はレーザー装置に向かって座り、医師は目に特殊なレンズを当てます。医師は、単一スポットレーザー、正方形、リング、弧などの2次元パターン用のパターンスキャンレーザー、またはリアルタイムで網膜の眼球運動を追跡して機能するナビゲーションレーザーを使用できます。[ 51 ] [ 52 ]処置中、患者は光の点滅を見ます。これらの点滅は、患者に不快な刺すような感覚を引き起こすことがよくあります。レーザー治療後、患者は瞳孔がまだ広がっている間、数時間は運転しないようにアドバイスされるべきです。視界は、その日の残りの間、ぼやけたままになる可能性が高いです。眼自体に大きな痛みはないはずですが、アイスクリーム頭痛のような痛みが数時間続くことがあります。
この手術後、患者は周辺視野の一部を失いますが、患者自身はほとんど気づかないかもしれません。しかし、この手術によって中心視野は維持されます。レーザー手術では、色覚と夜間視力もわずかに低下する可能性があります。
増殖性網膜症の患者は、常に新たな出血のリスクがあり、また、新生血管に起因する合併症である緑内障を発症するリスクもあります。そのため、視力を守るためには複数の治療が必要となる場合があります。
トリアムシノロンは長時間作用型のステロイド製剤です。DME患者にトリアムシノロンを硝子体内注射すると、プラセボ注射を受けた眼と比較して、視力がいくらか改善する可能性があります。[ 53 ]硝子体腔に注射すると、このステロイドは糖尿病性黄斑症によって引き起こされる黄斑浮腫（黄斑部の網膜の肥厚）を軽減し、視力を向上させる可能性があります。トリアムシノロンの効果は永続的ではなく、最長3か月持続する可能性があるため、有益な効果を維持するには繰り返し注射する必要があります。硝子体内トリアムシノロンの最良の結果は、すでに白内障手術を受けた眼で見つかっています。トリアムシノロンの硝子体内注射の合併症には、白内障、ステロイド誘発性緑内障、眼内炎などがあります。[ 53 ]
アフリベルセプトは、1年後にはベバシズマブやラニビズマブよりも視力改善に利点があるかもしれないが、長期的な利点は不明である[ 54 ]。しかし、硝子体出血の場合、抗VEGF注射は硝子体切除術と汎網膜レーザー光凝固術を組み合わせた場合よりも視力回復に効果が低いことが証明されている[ 55 ] 。
コレステロール値を下げるためにも使用されるフェノフィブラートは、糖尿病によって引き起こされる悪影響を改善し、網膜炎症の発生を減らすのに役立つ役割について研究されています。[ 4 ]全体として、2型糖尿病患者では、フェノフィブラートはDMEの進行に臨床的に有意な差をもたらさない可能性があるという証拠があります。[ 4 ] 2型糖尿病で明らかな網膜症がある人では、フェノフィブラートは網膜損傷の進行を減らすのに効果的である可能性があるという証拠があります。[ 4 ]
レーザー手術の代わりに、視力を回復するために硝子体切除術が必要となる人もいます。硝子体切除術は、硝子体内に多量の血液が混入している場合に行われます。この手術では、濁った硝子体を取り除き、生理食塩水に置き換えます。
研究によると、大量出血後すぐに硝子体切除術を受けた人は、手術を待つ人に比べて視力を維持できる可能性が高いことが示されています。特に、インスリン依存性糖尿病患者は眼内出血による失明リスクが高いため、早期の硝子体切除術は効果的です。
硝子体切除術は、全身麻酔または局所麻酔下で行われます。医師は眼球の白目の部分である強膜に小さな切開を入れます。次に、小さな器具を眼内に挿入し、硝子体を除去して生理食塩水を眼内に注入します。
硝子体切除術後、患者はすぐに帰宅できる場合もあれば、一晩入院を求められる場合もあります。手術後、目は赤くなり敏感になるため、患者は通常、目を保護するために数日から数週間眼帯を着用する必要があります。感染を防ぐために点眼薬も処方されます。硝子体切除術の前または最中に抗VEGF薬を投与すると、後部硝子体腔出血のリスクが軽減される可能性があることを示唆する証拠があります。[ 56 ]硝子体切除術は、他の治療法と併用されることがよくあります。
糖尿病患者の約35%が糖尿病網膜症を患っており、約10%が何らかの視力低下を経験しています。[ 57 ]糖尿病網膜症は1型糖尿病患者に特に多く見られ、診断から5年後には25%、10年後には60%、15年後には80%が罹患しています。[ 58 ]病気の進行の可能性は血糖コントロールに大きく影響されますが、平均して糖尿病患者の7%が増殖性糖尿病網膜症、7%が糖尿病黄斑浮腫を経験しています。[ 57 ]糖尿病網膜症は20～74歳における視力低下の主な原因です。[ 57 ]
糖尿病網膜症の世界的な負担は、1990年から2015年にかけて劇的に増加し、視覚障害のある人は140万人から260万人に、失明した人は20万人から40万人に増加した。これは主に、低・中所得国における2型糖尿病の負担の増加によるものである。[ 57 ]
糖尿病網膜症患者の治療プロトコルを評価するために、いくつかの大規模な多施設共同無作為化臨床試験が実施されており、具体的には、早期糖尿病網膜症治療研究、糖尿病網膜症硝子体切除研究、糖尿病網膜症研究、糖尿病コントロールおよび合併症試験、英国前向き糖尿病研究、および糖尿病網膜症臨床研究ネットワークプロトコルI、S、およびTである。[ 59 ]
睡眠中にまぶたを通して緑色の光を照射するマスクを含む医療機器が2016年に開発中であった。[ 60 ] [ 61 ]マスクからの光は網膜の桿体細胞の暗順応を阻害し、酸素要求量を減らすと考えられており、その結果、新しい血管の形成が減少し、糖尿病網膜症が予防されると考えられている。[ 60 ] 2016年時点で、大規模な臨床試験が進行中であった。[ 60 ] 2018年時点で、臨床試験の結果は、糖尿病網膜症患者にマスクを使用することによる長期的な治療効果はないことを示した。[ 62 ]
Cペプチドは、血管変性に伴う糖尿病合併症の治療において有望な結果を示していた。[ 63 ] Creative Peptides、[ 64 ] Eli Lilly、[ 65 ]および Cebix [ 66 ]はいずれも、Cペプチド製品の医薬品開発プログラムを実施していた。Cebix は、2014 年 12 月に Cペプチドとプラセボの間に差がないことを示す第 IIb 相試験を完了するまで、唯一継続中のプログラムを実施しており、その後プログラムを中止し、事業を停止した。[ 67 ] [ 68 ]
ブラジル、イラン、米国の医療センターでは、臨床試験が進行中、または研究の準備として被験者が集められている。現在の試験では、患者自身の骨髄由来の幹細胞を変性した部位に注入して血管系を再生する。[ 69 ]
コクランレビューでは、糖尿病患者の血圧をコントロールまたは低下させる介入が糖尿病網膜症に何らかの影響を与えるかどうかを判断するために、29件のランダム化比較試験が検討されました。[ 70 ]結果では、血圧をコントロールまたは低下させる介入は糖尿病患者において最大4～5年間糖尿病網膜症を予防することが示されましたが、これらの介入が糖尿病網膜症の進行、視力の維持、有害事象、生活の質、および費用に何らかの影響を与えるという証拠はありませんでした。[ 70 ]
糖尿病網膜症は、眼底検査で撮影した網膜画像の異常を認識することによって完全に診断されます。カラー眼底写真は主に疾患の病期分類に使用されます。フルオレセイン血管造影は網膜症の範囲を評価するために使用され、治療計画の策定に役立ちます。光干渉断層計（OCT）は、浮腫の重症度と治療反応を判定するために使用されます。[ 72 ]
糖尿病網膜症の診断には眼底画像が主な情報源となるため、これらの画像を手動で分析することは、異常を検出する能力が経験年数によって異なるため、時間がかかり信頼性に欠ける場合があります。[ 73 ]そのため、科学者たちは、眼底画像の残りの部分から血管や異常なパターンに関する情報を抽出し、それらを分析するプロセスを自動化するコンピュータ支援診断アプローチの開発に取り組んできました。[ 71 ]
モノクローナル抗体（mAb）は、血管内皮増殖因子（VEGF）、アンジオポエチン-2（Ang-2）、インターロイキン-6（IL-6）などの経路を標的とすることで、糖尿病網膜症（DR）および糖尿病黄斑浮腫（DME）の治療に重要な役割を果たします。ベバシズマブ（適応外使用）、ラニビズマブ（DME治療薬としてFDA承認）、ファリシマブ（VEGF-AとAng-2を標的とする二重特異性mAb）などの抗VEGF mAbは、新生血管形成と網膜浮腫を軽減し、視力を改善します。DME治療薬として承認されているファリシマブは、第3相YOSEMITE試験およびRHINE試験で示されたように、最長16週間の投与期間延長が可能です。[ 74 ] 抗IL-6モノクローナル抗体であるVamikibart （RG6179/RO7200220としても知られる）は、DMEの炎症を標的とし、ラニビズマブとの併用で第2相試験が行われており、ぶどう膜炎性黄斑浮腫の第1相DOVETAIL試験では、急速な視力改善（約10文字）と網膜厚の減少が認められている。 [ 75 ]
{{cite journal}}: CS1メンテナンス: DOIは2025年7月現在非アクティブです（リンク）
この記事は、パブリックドメインの出版物「糖尿病網膜症に関する事実」 からのテキストを組み込んでいます。国立眼科研究所、国立衛生研究所（NEI/NIH）。2012年6月。 2014年5月12日にオリジナルからアーカイブ済み。 2002年6月13日取得。