GABA A 受容体の構造（α1β1γ2S：PDB ：6DW1）。[ 1 ] 上：細胞膜 に埋め込まれたGABA A 受容体の側面図。下：膜の細胞外側から見た受容体の図。サブユニットはGABA A 命名法に従ってラベル付けされており、GABAおよびベンゾジアゼピン（BZ）結合部位のおおよその位置が示されています（それぞれαサブユニットとβサブユニットの間、およびαサブユニットとγサブユニットの間）。GABA A 受容体の模式図。左： 脂質二重層 に埋め込まれたGABA A モノマーサブユニット（青い球体に接続された黄色の線）。4つの膜貫通 αヘリックス（1～4）は円筒で示されている。 システインループ受容 体ファミリー（GABA A 受容体を含む）に特徴的なN末端細胞外ドメインのジスルフィド結合は黄色の線で示されている。右 ：中心の塩化物アニオン伝導孔の周りに対称的に配置された5つのサブユニット。分かりやすさのために細胞外ループは示されていない。 GABA A 受容体 （GABA A R ）はイオンチャネル型受容体（すなわち、リガンド依存性イオンチャネル ） である。その内因性 リガンドは γ-アミノ酪酸 （GABA）であり、中枢神経系 における主要な抑制性神経伝達物質 である。[ 1 ] 適切な発達過程、神経細胞型への特異性、および活動への応答性によるGABA 作動性伝達の正確な調節は、中枢神経系（CNS）のほぼすべての側面が適切に機能するために不可欠である。[ 2 ] シナプス後細胞 上の GABA A受容体は開口すると、 塩化物イオン （Cl⁻ ） 重炭酸イオン （HCO − 3 ）も含まれる。[ 3 ] [ 4 ]
GABA A R は、リガンド依存性イオンチャネル受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これは 12 種類以上のヘテロ四量体サブタイプと 19 種類の異なるサブユニットを持つ塩化物チャネルファミリーです。これらのサブタイプは、脳の領域および細胞内局在が異なり、年齢依存的な発現があり、薬物曝露を含む経験に応じて可塑的な変化を起こす能力があります。[ 5 ]
GABA A R は、アゴニスト抑制剤やアンタゴニスト痙攣薬の標的であるだけでなく、ほとんどの GABA A R 薬は、GABA A R タンパク質上の追加の (アロステリック) 結合部位にも作用します。ベンゾジアゼピンや関連薬などの一部の鎮静剤や抗不安薬は、GABA A R サブタイプ依存の細胞外ドメイン部位に作用します。アルコールや神経ステロイドなどの全身麻酔薬は、GABA A R サブユニット界面の膜貫通部位に作用します。高用量のエタノールは、GABA A R サブタイプ依存の膜貫通ドメイン部位に作用します。エタノールは、低濃度の中毒濃度で GABA A R サブタイプ依存の細胞外ドメイン部位に作用します。したがって、GABA A R サブタイプは、治療上重要なさまざまな神経薬理学的薬に対して薬理学的に異なる受容体結合部位を持っています。[ 5 ]
膜電位 とイオン濃度差によっては、細孔を横切るイオンの流れが生じる可能性があります。膜電位が塩化物イオンの平衡電位 （反転電位とも呼ばれる）よりも高い場合、受容体が活性化されるとCl − 細胞内に流入します。[ 6 ] 活動電位 が正常に発生する可能性が低くなるため、神経伝達 に抑制効果が生じます。通常の溶液中のGABA A 介在抑制性シナプス後電位 (IPSP) の反転電位は -70 mV であり、 GABA B IPSP ( mV ) とは対照的です。
GABA A 受容体の活性部位は、GABAおよび ムシモール 、ガボキサドール 、ビククリン などのいくつかの薬剤の結合部位です。[ 7 ] アロステリック結合部位 も多数含まれています。これらのアロステリック部位は、ベンゾジアゼピン 、非ベンゾジアゼピン 、神経活性ステロイド 、バルビツール 酸、アルコール （エタノール）[ 8 ] 、吸入麻酔薬 、カバラクトン 、シクトキシン 、ピクロトキシン など、さまざまな他の薬剤の標的となっています。[ 9 ]
GABAがGABA A Rに結合すると、受容体は膜の無秩序領域にある規則的な脂質からPIP 2 のクラスターへと変化する。ニューロンにおけるGABA A Rの空間分布は、アストロサイト由来のコレステロールによって調節されている。[ 10 ]
GABA A 受容体と同様に、GABA B受容体はGABA B1 サブユニットとGABA B2 サブユニットからなる必須ヘテロ二量体である。これらのサブユニットには、細胞外ハエトリソウドメイン（VFT）と7つのαヘリックスを含む膜貫通ドメイン（7TMドメイン）が含まれる。これらの構造要素は、神経伝達と薬物との相互作用を複雑に調節する上で重要な役割を果たす。[ 11 ]
ベンゾジアゼピンの標的 イオンチャネル 型GABA A受容体タンパク質複合体は、 ベンゾジアゼピン 系鎮静剤の分子標的でもある。ベンゾジアゼピンは、内因性リガンドであるGABA （その結合部位はαサブユニットとβサブユニットの間にある）とはタンパク質複合体上の同じ受容体 部位に結合するのではなく、αサブユニットとγサブユニットを含むGABA A 受容体のαサブユニットとγサブユニットの界面に位置する、ベンゾジアゼピンの異なる結合部位に結合する。[ 12 ] [ 13 ] GABA A 受容体の大部分(α1、α2、α3、または α5 サブユニットを含むもの) はベンゾジアゼピンに感受性があるが、GABA A 受容体 (α4 または α6 サブユニットを含むもの) の少数派は、古典的な 1,4-ベンゾジアゼピンには感受性がないが、代わりに神経ステロイド やアルコールなどの他のクラスの GABA 作動薬に感受性がある。 [ 14 ] A 受容体とは関連しない末梢ベンゾジアゼピン受容体 も存在する。そのため、IUPHARは「 BZ 受容体 」、「GABA/BZ 受容体 」、「オメガ受容体 」という用語は使用せず、「ベンゾジアゼピン受容体 」という用語は「ベンゾジアゼピン部位 」に置き換えることを推奨している。[ 15 ] A 受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用します。これらの受容体が活性化されると、細胞内塩化物イオン濃度が上昇し、細胞膜の過分極と興奮性の低下が起こります。[ 16 ]
GABA A 受容体がベンゾジアゼピンの作用に感受性を持つためには、 αサブユニットとγサブユニットが存在し、その間にベンゾジアゼピンが結合する必要があります。結合すると、ベンゾジアゼピンはGABA A 受容体を、神経伝達物質GABAがGABA A 受容体に対してより高い親和性を持つようなコンフォメーションに固定し、関連する塩化物イオンチャネルの開口頻度を増加させ、膜を過分極させます。これにより、利用可能なGABAの抑制効果が増強され、鎮静作用と抗不安作用が生じます。[ 1 ]
異なるベンゾジアゼピンは、異なるサブユニットの集合から構成されるGABA A受容体に対して異なる親和性を持ち、これは薬理学的プロファイルがサブタイプ選択性によって変化することを意味します。たとえば、α1および/またはα5で高い活性を持つベンゾジアゼピン受容体リガンドは、 鎮静 、運動失調 、健忘症 とより関連している傾向がありますが、 α2および/またはα3サブユニットを含むGABA A受容体でより高い活性を持つものは、一般的に 抗不安 活性が高くなります。[ 17 ] 抗けいれん 作用は、GABA A サブタイプのいずれにも作用するアゴニストによって生み出される可能性がありますが、この分野の現在の研究は、鎮静や健忘症などの古い薬の副作用がない抗けいれん薬としてα2選択的アゴニストを製造 することに主に焦点を当てています。
ベンゾジアゼピンの結合部位は、GABA A受容体上の バルビツール酸系薬剤 およびGABAの結合部位とは異なり、結合に対する効果も異なります[ 18 ]。 [ 19 ] [ 20 ] 。
また、ムシモール やガボキサドール などのGABA A 受容体作動薬の中には、GABA自体と同じGABA A 受容体複合体上の部位に結合するものがあり、その結果、ベンゾジアゼピンなどのポジティブアロステリックモジュレーターと類似しているものの同一ではない効果を生み出すことにも注意が必要です。
構造と機能 GABA A 受容体タンパク質（(α1) 2 (β2) 2 (γ2)）の模式図。この図は、タンパク質を構成する5つのサブユニットと塩化物イオン（Cl −）を示している。 イオンチャネルのポア、α1とβ2の界面にある2つのGABA活性結合部位、およびベンゾジアゼピン（BZD）アロステリック結合部位[ 21 ] α1β3γ2 GABAA受容体の電子顕微鏡 構造の側面図。GABAと麻酔薬エトミデートは マゼンタ色で示されている。サブユニットは異なる色で示されている。1つのαサブユニットと1つのβサブユニットは隠れている。緑色の塩化物イオンはチャネル孔内に示されている。[ 22 ] Structural understanding of the GABAA receptor was initially based on homology models, obtained using crystal structures of homologous proteins like Acetylcholine binding protein (AChBP) and nicotinic acetylcholine (nACh) receptors as templates.[ 23] [ 24] [ 25] A receptor was finally resolved, with the disclosure of the crystal structure of human β3 homopentameric GABAA receptor.[ 26] A receptors are heteromeric and the structure did not provide any details of the benzodiazepine binding site. This was finally elucidated in 2018 by the publication of a high resolution cryo-EM structure of rat α1β1γ2S receptor[ 1] [ 27]
GABAA receptors are pentameric transmembrane receptors which consist of five subunits arranged around a central pore . Each subunit comprises four transmembrane domains with both the N- and C-terminus located extracellularly. The receptor sits in the membrane of its neuron , usually localized at a synapse , postsynaptically. However, some isoforms may be found extrasynaptically.[ 28] vesicles of GABA are released presynaptically and activate the GABA receptors at the synapse, this is known as phasic inhibition. However, the GABA escaping from the synaptic cleft can activate receptors on presynaptic terminals or at neighbouring synapses on the same or adjacent neurons (a phenomenon termed 'spillover') in addition to the constant, low GABA concentrations in the extracellular space results in persistent activation of the GABAA receptors known as tonic inhibition.[ 29]
The ligand GABA is the endogenous compound that causes this receptor to open; once bound to GABA, the protein receptor changes conformation within the membrane, opening the pore in order to allow chloride anions (Cl− GABAは、 重 炭酸イオン （HCO₃⁻ ）も 電気化学的勾配 に従って通過させる。GABAの結合部位は、イオンチャネルの最も狭い部分から約80Å離れている。最近の計算研究では、GABA結合がイオンチャネルの開口につながるアロステリック機構が示唆されている。 [ 30 ] ほとんどの成熟ニューロンにおける塩化物イオンの反転電位は、静止 膜電位 に近いか、それよりも負であるため、GABA A 受容体の活性化は静止電位を安定化または過分極させる傾向があり、興奮性神経伝達 物質がニューロンを脱分極させて 活動電位を発生させることをより困難にする可能性 がある。したがって、正味の効果は通常抑制的であり、ニューロンの活動を低下させるが、発生初期の未成熟ニューロンではGABAに応答して脱分極電流が観察されている。発生中のこの効果は、修飾されたCl⁻によるものである。 細胞内塩素濃度が細胞外よりも高いため、陰イオンがGABA A 受容体を介して細胞から出る勾配が存在する。 [ 31 ] 細胞外塩素陰イオン濃度の差は、発生初期に存在するNKCC1 などの塩化物輸送体の活性が高いためと考えられている。NKCC1は塩化物を細胞内に輸送するが、KCC2は 塩化物を細胞外に輸送し、発生後期に塩化物勾配を確立する主要因となる。これらの脱分極イベントは、神経発達において重要であることが示されている。[ 32 ] Aチャネルが速やかに開き、 抑制性シナプス後電位 （IPSP）の初期部分に寄与する。[ 33 ] [ 34 ] イノシンで ある。[ 35 ]
中枢神経系の機能のほぼすべての側面には、適切な発達、神経細胞型特異的、および活動依存的なGABA作動性伝達制御が必要である。[ 2 ]
GABA作動性システムは、脆弱X症候群 、レット症候群 、ドラベ症候群 など、多くの神経発達疾患で障害されており、治療介入の重要な潜在的標的であると提唱されている。 [ 36 ]
組み合わせ配列 GABA A 受容体の数が多いため、最終的な五量体受容体サブタイプには大きな多様性が考えられます。細胞ベースの実験室でより多くのGABA A 受容体サブユニットの組み合わせにアクセスできるようにする方法により、特定の受容体サブタイプの寄与と、中枢神経系および疾患におけるそれらの生理学的および病態生理学的機能と役割を解明することができます。[ 40 ]
分布 GABA A 受容体は中枢神経系における GABA の生理的活動の大部分を担っており、受容体のサブタイプは大きく異なります。サブユニットの構成は領域によって大きく異なり、サブタイプは特定の機能と関連している可能性があります。GABA ゲート型イオンチャネルを生成するための最低限の要件は、α サブユニットと β サブユニットの包含です。[ 41 ] A 受容体は、2 つの α、2 つの β、および 1 つの γ からなる五量体 (α 2 β 2 γ) です。ニューロン自体では、GABA A 受容体サブユニットの種類とその密度は、細胞体 と樹状突起 の間で異なる場合があります。[ 42 ] [ 43 ] A受容体は、 ライディッヒ細胞 、胎盤 、免疫細胞 、肝臓 、骨成長板 、その他のいくつかの内分泌組織 など、他の組織にも見られます。GABA A受容体は 細胞増殖に 影響を与える可能性があるため、サブユニットの発現は「正常」組織と悪性腫瘍 の間で異なります。[ 44 ]
リガンド GABA A 受容体と、様々なリガンドが結合する場所 GABA A 受容体複合体の様々な部位に結合し、GABA自体以外にもその機能を調節するリガンドが 数多く発見されている。リガンドは、以下の種類の特性を1つ以上有する可能性がある。残念ながら、文献ではこれらの種類が適切に区別されていない場合が多い。
種類 α1β2γ2 GABAA受容体のβ-α界面にある正アロステリック部位に結合したGABA。水素原子は非表示。 オルソステリックアゴニスト とアンタゴニスト ：主要受容体部位（GABAが通常結合する部位で、「活性部位」または「オルソステリック部位」とも呼ばれる）に結合します。アゴニストは受容体を活性化し、Cl−の増加をもたらします。 コンダクタンス。拮抗薬はそれ自体では効果がないが、GABAと結合部位を競合し、その作用を阻害することでCl−の減少をもたらす。 導電率。一次アロステリックモジュレーター ：受容体複合体のアロステリック部位に結合し、正（PAM）、負（NAM）、または中立/サイレント（SAM）のいずれかの方法で影響を与え、メイン部位の効率を増減させ、結果として間接的にCl−を増減させる。 導電率。SAMは導電率には影響を与えませんが、結合部位を占有します。二次調節因子 ：受容体複合体のアロステリック部位に結合し、一次調節因子の効果を調節する。オープンチャネルブロッカー ：サブユニット構成依存的かつ感作状態依存的な方法で、リガンド-受容体占有率、活性化速度、およびClイオンフラックスを延長する。[ 46 ] 非競合的チャネル遮断薬 ：受容体複合体の中心孔またはその近傍に結合し、Cl−を直接遮断する。 イオンチャネルを介した伝導。
影響 受容体活性化に寄与するリガンドは、通常、抗不安作用、抗痙攣作用、健忘作用、鎮静作用、催眠作用、多幸感作用、筋弛緩作用を有する。ムシモール や Z薬 など、 幻覚作用 を有する ものも ある 。受容 体活性 化 を低下させるリガンドは、通常、不安誘発作用や痙攣誘発作用など、反対の効果を有する。α5IA など のサブ タイプ 向知性 効果、および他のGABA作動薬の望ましくない副作用の治療薬として研究されている。 [ 61 ] A 受容体の異なるサブタイプが麻酔行動レパートリーの特定の部分を媒介することが明らかになった。[ 62 ]
新規医薬品 多くのベンゾジアゼピン部位アロステリックモジュレーターの有用な特性は、特定のサブユニットからなる受容体の特定のサブセットに選択的に結合する可能性があることです。これにより、特定の脳領域でどのGABA A受容体サブユニットの組み合わせが優勢であるかを決定でき、GABA A 受容体に作用する薬剤の行動効果の原因となっている可能性のあるサブユニットの組み合わせについての手がかりが得られます。これらの選択的リガンドは、望ましい治療効果と望ましくない副作用を分離できる可能性があるという点で、薬理学的利点を持つ可能性があります。[ 63 ] α1 に比較的選択的なゾルピデム を除いて、臨床で使用されているサブタイプ選択的リガンドはまだほとんどありませんが、 α3 選択的薬剤アジピプロン など、さらに選択的な化合物がいくつか開発中です。科学研究で広く使用されているサブタイプ選択的化合物の例は多数あり、次のとおりです。
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医学主題見出し （MeSH）における 「受容体、+GABA-A」
