ビタミンB12 欠乏症の可能性のある口腔症状：患者の舌の紅斑 と乳頭脱落 。Kimら、2016年より。[ 8 ] ビタミンB12欠乏症 はゆっくりと現れ、時間とともに悪化し、他の疾患と混同されることが多い。[ 9 ]
ビタミンB12欠乏症 は貧血、神経機能障害、消化器機能障害を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 3 ] [ 10 ] 疲労感 、めまい 、頭痛、寒さへの耐性低下 、顔面蒼白 、舌の痛み、胃のむかつき 、 食欲不振、髪や肌の色の変化、指や足の指のしびれやチクチク感（ピリピリ感）、耳鳴り、視覚、認知、心理的な問題など、さまざまな症状を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 2 ] [ 3 ]
重度のビタミンB12欠乏症 は神経細胞を損傷する可能性があります。[ 6 ] 欠乏症 は感覚喪失、足の感覚喪失、歩行困難 、バランス不良、視界のぼやけ、反射の変化、筋力低下 、嗅覚と味覚の低下、意識レベルの低下 、気分の変化、記憶喪失、うつ病、易怒性、不器用さ、見当識障害、認知症、そして重症の場合は精神病を引き起こす可能性があります。[ 2 ] [ 3 ] [ 11 ] 組織の欠乏は神経細胞 、骨髄、皮膚に悪影響を及ぼす可能性があります。 [ 12 ]
低血圧 、微熱、 目の周りのクマ などの臨床症状が現れることがあります。[ 13 ]
重度の欠乏症のさらなる合併症として、亜急性脊髄連合変性症 として知られる神経学的複合体があります。[ 14 ] [ 15 ] 脊髄索症 [ 16 ] 脊髄索症 [ 15 ] 、
深部触覚、圧覚、振動覚の障害、触覚の喪失、非常に不快で持続的な異常感覚 脊髄後索 型運動失調症 深部筋腱反射の低下または消失 病的反射– バビンスキー反射 、ロッソリモ反射 など、重度の麻痺 もみられる。 末梢感覚運動症状や亜急性脊髄連合変性症の存在は、葉酸欠乏症ではなくビタミンB12欠乏症の存在を強く示唆する。メチルマロン酸は、ビタミン B12によって適切に処理されないと、 ミエリン鞘 に留まり、脆弱性を引き起こす。認知症やうつ病もこの欠乏症と関連付けられており、おそらくホモシステインをメチオニンに変換できないためにメチオニン の産生が不足していることが原因と考えられる。メチオニンは、いくつかの神経伝達 物質の産生に必要な補因子である。これらの症状はそれぞれ単独で、または他の症状と併発して発生する可能性がある。
ビタミンB12は 脳の発達に不可欠です。欠乏すると神経発達障害を引き起こす可能性がありますが、早期治療で部分的に回復する可能性があります。[ 17 ] 認知症の症例のうち、ビタミンB12 療法で回復するのはごく一部です。 [ 18 ] 耳鳴りはビタミン B12 欠乏症と関連している可能性があります。[ 19 ]
ビタミンB12欠乏症 は、特定の摂食障害や制限食に伴うことがある。[ 20 ]
ビタミンB12は 、妊娠中の 胎児 の代謝需要の増加を支えるために不可欠な重要な微量栄養素です。[ 22 ] [ 23 ] 23 ] [ 24 [ 22 ] [25] など 、 母体の健康に重大な影響を及ぼすことが示されてい ます た 。[ 22 ] 、 葉酸、メチオニン制限食によって、DNAメチル化パターンの変化によって説明できる、脂肪量、血圧、インスリン抵抗性が高い子孫が生まれることが示された。[ 26 ]
ビタミンB12と葉酸はどちらも一 炭素代謝サイクルに関与しています。このサイクルでは、ビタミンB12は ホモシステインからメチオニンへのメチル化に関与する酵素であるメチオニンシンターゼの必須補因子です。[ 27 ] [ 28 ]ビタミン 欠乏 は、マイクロRNAなどの他のエピジェネティック修飾因子に加えて、DNAのメチル化パターンに影響を与え、遺伝子発現の変化につながる可能性があります。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 29 ]
妊娠中のビタミンB12と葉酸の状態は、低出生体重 [ 23 ] [ 32 ] [ 32 ] [ 22 ] [ 24 ] 神経管欠損 （NTD）[ 33] [ 34 ] [ 35 ] を B12の状態は 、 6歳で脂肪量とインスリン抵抗性が高いことがわかりました。同じ研究では、妊婦の60%以上がビタミン B12 欠乏症であり、これは母親の妊娠糖尿病およびその後の糖尿病のリスクを高めると考えられています。[ 24 ] ビタミンB12 と代謝結果の間のメカニズムを理解し、母体と子どもの健康を改善するための介入策を提案するためには、縦断的コホート研究やランダム化比較試験を増やす必要がある。[ 36 ]
複数の研究が、ビタミンB12と肥満、インスリン抵抗性、心血管疾患の発症などの代謝性疾患の転帰との関連性を調査してきた。 [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] 10 年間 ビタミンB12 を 補給し た 長期研究では、過体重または肥満の個人の体重増加レベルが低下した（p < 0.05）。[ 40 ]
肥満とビタミンB12 状態の低下の関係を説明するメカニズムはいくつかあります。ビタミンB12は主要な食事性メチル基供与体であり、 代謝 の1炭素サイクルに関与しています。最近のゲノムワイド関連解析（GWA）では、DNAメチル化の増加が成人のBMIの増加と関連していることが示されており[ 41 ] 、したがって、ビタミンB12 欠乏症はDNAメチル化を阻害し、非感染性疾患のリスクを高める可能性があります。ビタミンB12はまた、1 炭素サイクル でメチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換する補酵素でもあります。この反応が起こらない場合、メチルマロニルCoAレベルが上昇し、脂肪酸酸化の律速酵素（CPT1 -カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ）を阻害し、 脂肪生成 とインスリン抵抗性につながります。 [ 42 ] 、 短期間の制限食の繰り返しと、成長と体表面積の増加に伴うビタミンB12必要量の増加に起因すると考えられています。[ 37 ] [ 43 ]また という 仮説 も立てられています。[ 44 ] は 赤血球 の産生に関与しており、ビタミンB12欠乏症 は貧血を引き起こし、疲労感や 運動 意欲の低下につながります。[ 40 ]
心血管疾患とビタミンB12 の関係についての調査は限られており、ビタミンB12による一次介入が心血管疾患を低下させるかどうかについては依然として議論がある。 [ 45 ]ビタミン B12 欠乏はメチオニンサイクルにおけるホモシステインの再メチル化を阻害し、ホモシステイン値の上昇を引き起こす可能性がある。[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] メタボリックシンドロームの成人では、ビタミンB12 レベルが低い人は健康な人に比べてホモシステインレベルが高かった。[ 49 ] したがって、ビタミンB12 欠乏は肥満者の心血管疾患発症リスクを高める可能性がある。 [ 37 ] 炎症 誘発性タンパク質のレベルが上昇し、虚血性脳卒中を引き起こす可能性がある。[ 50 ] [ 51 ]
ビタミンB12はエネルギー代謝において重要であり、ホモシステインとの関連性や体重増加を調節する可能性もあるため、肥満者におけるビタミンB12 欠乏症のスクリーニングは重要である。 [ 44 ] B12 と肥満の因果関係を検証するには、さらなる研究が必要である。 [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] 最後に 、19件以上の研究を対象とした最近の文献レビューでは、BMIと血中ビタミンB12濃度 との間に逆相関関係があるという証拠は見つからなかった。[ 52 ]
これまでの臨床研究や集団ベースの研究では、2型糖尿病の成人の間でビタミンB12欠乏症が蔓延していることが示されています。[ 57 ] [ 58 ] Kaya 多嚢胞性卵巣症候群 の女性を対象に研究を行い、インスリン抵抗性のある肥満女性はインスリン抵抗性のない女性に比べてビタミンB12濃度が低いことを発見しました。[ 59 ]同様 濃度 が低いことがわかりました。 [ 60 ]さらに たとえば、2型糖尿病患者のビタミン B12 値が最も低く、次いで糖尿病予備群、正常グルコース耐性群の順でした。[ 61 ] メタボリックシンドローム の有無にかかわらず中年女性のビタミンB12 レベルは、インスリン抵抗性（IR）のある人とない人の間でビタミンB12レベルに差がないことを示しました。[ 62 ] 糖尿病患者におけるビタミンB12の吸収不良は、メトホルミン療法（2型糖尿病の治療に使用されるインスリン感受性改善薬）を受けていることが原因であると考えられています。 [ 63 ] さらに 、 2型 糖尿 病 [ 64 ] プロトンポンプ阻害薬を服用するため、ビタミンB12 欠乏症のリスクがさらに高まります。[ 52 ]
2011年に実施された7つの研究に関する文献レビューでは、ビタミンB12の状態が低いと心血管疾患や糖尿病のリスクが増加するという証拠は限られていることがわかりました。[2][3][65] しかし、このレビューでは、残りの4つの研究においてビタミンB12と 心血管 疾患と の 関連性 は 確認さ [ 65 ]現在 。5 つの前向きコホート研究の用量反応メタ分析では、食事からのビタミンB12摂取量の増加に伴って冠動脈性心疾患（CHD）のリスクは大きく変化しないことが報告されました。 [ 66 ]これら の 5 つの研究のうち、3つの研究では有意ではない正の関連性が示され、2つの研究ではビタミンB12 の補給と冠動脈性心疾患との間に逆相関が示されました（有意であったのは1つの研究のみ）。[ 66 ]
貧血 ビタミンB12欠乏症は 貧血 の主な原因の1つです。[ 2 ] [ 3 ] B12 欠乏症が一般的な国では、貧血を発症するリスクが高いと一般的に考えられています。[ 2 ] [ 3 ] 菜食主義者、吸収不良、および一部の遺伝性疾患を除いて、ビタミン B12 欠乏症が世界の貧血発生率に全体的に寄与している割合は大きくない可能性があります。[ 67 ] 赤血球 が不足している状態と定義されます。ビタミンB12欠乏症によって引き起こされる巨赤芽 球性貧血は 、正常よりも大きく、体の臓器に酸素を供給できない赤血球 が特徴です。 [ 6 ] [ 3 ] 骨髄 で の赤血球の産生と成熟に不可欠である。[ 2 ] 運動不耐性 、失神感、頭痛、顔面蒼白、唇の乾燥、味覚障害など、貧血に関連する症状を訴えて医療機関を受診することが多い。[ 2 ] [ 6 ]
悪性貧血は、成人におけるビタミンB12欠乏性貧血の最も一般的な原因であり、内因子の欠乏または喪失によるビタミンB12の吸収不良が原因です。 [ 3 ]ビタミン B12補給 に対する 血液 学 的指標の影響を評価した研究は比較的少ないです。184人の未熟児を対象としたある研究では、ビタミンB12を毎月注射（100μg）した人、または ビタミンB12 と葉酸のサプリメント（100μg/日）を摂取した人は、葉酸のみを摂取した人、またはビタミンB12注射を摂取しなかった人と比較して、10～ 12 週間後にヘモグロビン濃度が高かったと報告されています。[ 68 ]
エージング 高齢者では、ビタミンB12欠乏症は 黄斑変性症 の発症や虚弱のリスクと関連付けられています。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] 血管疾患のリスクが高い女性（n=5,204）では、7年間毎日ビタミンB12 、B6 、 葉酸を補給することで、加齢黄斑変性症のリスクを34%減少させることができることが示されています。[ 75 ] 。 [ 76 ]
虚弱は 、持久力、筋力、生理機能の低下を特徴とする高齢者の状態であり、個人の死亡リスクを高め、自立した生活を送ることを困難にします。[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] 濃度 とメチルマロン酸（MMA）濃度で観察されるように、ビタミン B12 欠乏症が入院期間の長さと関連していることが報告されています。[ 80 ] エネルギー 代謝の 低下に寄与し、結果として虚弱につながる可能性があることがわかった。[ 81 ] ビタミンB12 と虚弱状態の関係を評価する研究は限られているため、その関係を明らかにするには、より多くの縦断的研究が必要である。
神経機能の低下 重度のビタミンB12欠乏症 は、脊髄の後索と側索の脱髄 を伴う亜急性連合脊髄変性症と関連しています。 [ 82 ] 固有受容感覚 の障害が含まれます。[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] 、 精神病、妄想、重度のうつ病の症例が観察されており、治療せずに放置すると永久的な障害につながる可能性があります。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] 研究では、高用量のビタミンB12補充による治療後、ビタミン B12 欠乏症の神経学的症状が急速に回復することが示されており、神経学的症状を回復させるには迅速な治療が重要であることを示唆しています。[ 86 ]
認知機能低下 高齢者は現在、認知症のスクリーニングプロセス中にビタミンB12の状態について評価されています。ビタミンB12濃度と認知状態との関連性を調査した研究では、決定的 な 結果が得られていません。[ 69 ] [ 87 ] [ 88 ] MMA濃度の上昇は、認知機能低下とアルツハイマー病の 減少に関連していることが示されています。[ 89 ] システイン 血 症との関連性が示されており、これは前向き研究において脳血管疾患 、認知機能低下、および認知症のリスク増加と関連しています。 [ 90 ]
ビタミンB12 の補給と認知機能への影響を調査した介入研究は限られています。2つの研究を分析したコクランレビューで は、高齢者の認知スコアに対するビタミンB12補給の影響は見られませんでした。 [ 91 ] 高い ことがわかり ました。[ 92 ] ビタミンB12欠乏症ではない人の認知機能に対するビタミンB12 補給の修正可能な効果を判断するには、さらなる介入研究が必要です。[ 69 ]
骨粗鬆症 血清ビタミンB12 濃度が低いことが骨の健康に及ぼす影響への関心が高まっている。 [ 93 ] [ 94 ] 研究では、血漿tHcyの 上昇と骨折リスクの増加との関連性が見つかっているが、これがtHcy の増加レベルに関係しているのか、それともビタミンB12レベル（ホモシステイン代謝に関与）に関係 しているのかは不明である。[ 95 ] 骨密度 （BMD）が有意に低く、骨粗鬆症率が高くなることがわかった（男性737人、女性813人）。[ 96 ] [ 2 ] [ 3 ] および培養中の骨細胞内のビタミンB12 含有量が骨形成細胞（骨芽細胞）の機能に影響を与えることが示されていることを考慮すると、[ 97 ] ビタミンB12 欠乏症は骨の健康状態の悪化と因果関係がある可能性がある。
ビタミンB12 補給と骨の健康との関連性を調査したランダム化介入試験では、結果はまちまちでした。高ホモシステイン 血症を伴う骨粗鬆症リスク患者を対象としたある研究では、Bビタミン補給が骨密度にプラスの効果をもたらすことが分かりました。[ 98 ] [ 99 ] さらに、ビタミンB12 欠乏が骨ミネラル化に及ぼす影響とメカニズムを確認するには、対照試験が必要です。 [ 100 ]
原因 ビタミンB12欠乏症は、 吸収障害 、不十分な食事摂取 、または必要量の増加によって引き起こされる可能性があります。 [ 1 ] が 、他の要因によっても引き起こされる可能性があります。[ 3 ]
摂取不足 ビタミンB12は 人体では生成できないため、食事から摂取する必要があります。[ 3 ] [ 3 ]卵 [ 113 ] なり ます 。[ 114 ]
需要の増加 エイズや溶血 （赤血球の破壊）により、体内の赤血球需要が増加し、赤血球の産生が増加する可能性がある。 [ 1 ]
機構 ビタミンB12 欠乏症における脳のMRI画像、軸方向像で「造影剤投与前のFLAIR画像 」を示す：脳室周囲領域に異常病変（丸で囲まれた部分）が見られ、白質病変を示唆している。
生理 成人では、体内に蓄えられるビタミンB12の総量は2～5ミリグラムです。 約50%は肝臓 に蓄えられますが、腸管への分泌により毎日約0.1%が失われます。腸管 内のビタミンがすべて再吸収されるわけではありません。胆汁は B12 排泄の主な媒体ですが、そのほとんどは腸肝循環 によってリサイクルされます。このメカニズムの効率が非常に高いため、肝臓は正常な状態と機能で3～5年分のビタミンB12を蓄えることができます。 [ 115 ] ただし 、食事からの摂取量が少ない場合、 B12 レベルが変化する速度は、いくつかの変数のバランスに依存します。[ 116 ]
食品からの活性型ビタミンB12の 吸収に関するヒトの生理学的メカニズムは複雑です。B12を含む食品を摂取すると、 ビタミンは通常タンパク質と結合しており、膵臓 から分泌されるプロテアーゼによって 小腸 内で遊離されます。遊離されたB12の大部分は、小腸の最後の部分である 回腸で、 内因子 と呼ばれるタンパク質と結合した後に吸収されます。
病態生理学 ビタミンB12欠乏症 は、ヒトにおいて臨床的に重要な2つの物質の代謝に特有の変化を引き起こす。
ホモシステイン（メチオニンシンターゼによって触媒されるホモシステインからメチオニンへの変換）は 高ホモシステイン血症 を引き起こす。メチルマロン酸 （メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへ。メチルマロニルCoAは、前段階の反応でメチルマロン酸から生成される）メチオニンはS- アデノシルメチオニンメチルテトラヒドロ葉酸は メチル基を提供し、それがホモシステインとの反応に放出され、メチオニンが生成されます。この反応には補因子としてコバラミンが必要です。5-メチルテトラヒドロ葉酸の生成は不可逆反応です。B12が欠乏すると、ホモ システインからメチオニンへの順方向反応は起こらず、ホモシステイン濃度が増加し、テトラヒドロ葉酸の補充が停止します。[ 117 ] B12と葉酸はホモシステインの 代謝 に関与しているため、高ホモシステイン尿症は欠乏の非特異的マーカーです。メチルマロン酸はビタミンB12 欠乏症の検査に用いられるが、特異性が低い。
神経系 初期の変化としては、神経組織の海綿状状態、線維の浮腫 、組織の欠損などがみられる。髄鞘は 軸線維とともに崩壊する。後期には、神経組織の線維性硬化 が起こる。これらの変化は脊髄の背側部と側脊髄の錐体路に起こり、亜急性連合性脊髄変性症 と呼ばれる。[ 118 ]
脳自体における変化はそれほど深刻ではない。神経線維の小さな供給源が変性し、通常は皮質下に位置するアストロサイト が蓄積することで変化が生じ、また、グリア細胞のトーラスを伴う円形の出血もみられる。
脳のMRI検査では、脳室周囲の白質異常が認められる場合がある。脊髄のMRI検査では、脊髄頸部後部に線状の高信号域が認められ、後索が選択的に障害される場合がある。
処理 ヒドロキソコバラミン注射液は、透明な赤い液体溶液です。 治療は、病状の原因と重症度を考慮して行うべきである。[ 3 ] 治療は、ビタミンB12の 補充によって行われ、経口または注射で行われる。[ 3 ] [ 6 ] [ 6 ] 投与 が推奨される。[ 3 ] 欠乏症 では、最初は注射が必要となる。[ 6 ] 、 「 大規模な前向き二重盲検試験では、経口補充が非経口治療と同様にビタミンB12 欠乏症に関連する症状を軽減するのに効果的であるという証拠はない」としている。[ 132 ]
未治療のビタミンB12 欠乏症患者に葉酸を投与すると、貧血を隠蔽するだけで根本的な問題は解決されないリスクがあり、放置すると神経系や脳に影響を与える深刻な副作用が持続する可能性がある。[ 133 ]
治療中または治療後にビタミンB12値を測定して治療 効果を測定することは無意味である。[ 134 ]
疫学 ビタミンB12欠乏症 は一般的で、世界中で発生しています。米国と英国では、一般人口の約6％が欠乏症であり、高齢者では約20％が欠乏症です。発展途上国ではその割合はさらに高く、ラテンアメリカでは40％、 アフリカ の一部地域では70％、インドの一部地域では70～80％が欠乏症です。 [ 1 ]
世界保健機関 （WHO）によると、ビタミンB12 欠乏症は、何百万人もの人々に影響を与える世界的な公衆衛生上の問題とみなされる可能性がある。[ 135 ] しかし、利用可能な人口ベースのデータが限られているため、世界におけるビタミンB12 欠乏症の発生率と有病率は不明である（下の表を参照）。
米国 、ドイツ 、英国 などの先進国では、ビタミンB12 の平均濃度は比較的安定している。[ 136 ] 米国国民健康栄養調査 （NHANES）のデータでは、1999年から2002年までの米国人口における血清ビタミンB12濃度の有病率が報告されている。 [ 137 ] [ 138 ] 濃度 が148 pmol/L未満であったのは、小児および青年では1%未満であった。20～39歳の成人では、濃度がこのカットオフ値を下回っていたのは3%以下であった。高齢者（70歳以上）では、約6%の人がビタミンB12濃度 がカットオフ値を下回っていた。
さらに、成人の約 14〜16% と高齢者の 20% 以上が、ビタミン B 12 の 軽度欠乏の兆候を示しました (血清ビタミン B 12 : 148〜221 pmol/L)。[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] n = 632) と女性の 10% ( n = 667) は、血清ビタミン B 12 濃度が 150 pmol/L 未満と定義される低値でした。生殖年齢の女性（19～49歳）のサブグループでは、11%が血清ビタミンB12濃度が150 pmol/L未満でした（ n = 476）。高齢者ではビタミンB12欠乏症の有病率が大幅に増加し、高齢者の31%がビタミンB12濃度が130 pmol / L未満でした。2008年から2011年の間に実施された最新のNDNS調査では、549人の成人で血清ビタミンB12が測定 されました。[ 141 ] 濃度 は308 pmol/Lで、そのうち0.9%の男性が血清ビタミンB12濃度 が150 pmol/L未満でした。 19歳から64歳の女性では、血清ビタミンB12濃度の平均値 は男性よりわずかに低く（298 pmol/L）、3.3%がビタミンB12濃度が150 pmol/L未満でした。 [ 141 ]ドイツ 濃度 が148 pmol/L未満でした。[ 142 ]
非西洋諸国における全国レベルでのビタミンB12の状態を報告した研究は少ない。[ 143 ] これらの 欠乏症は、 ベネズエラ の学齢期の子供（11.4%）[ 144 ] 、メキシコ の1～6歳の子供（7.7%）[ 145 ] 、ベトナム の生殖年齢の女性（11.7%）[ 146 ] [ 144 ] 、ニュージーランド の高齢者（65歳以上） （12%） [ 147 ] 南アジア のどの国においても、全国的に代表性のある調査はない。しかし、これらの国でビタミンB12 欠乏症を調査したごく少数の調査は、地域レベルまたは地区レベルのデータに基づいている。これらの調査では、ニューデリー の母乳育児児の36%と母乳育児をしていない子供の9%（n = 2482） [ 148 ] 、インド のマハラシュトラ 州 プネー の成人の47%（n = 204）[ 149 ] ケニア の学齢 期の子供の40%がビタミンB12欠乏症であることが明らかになった 。[ 150 ]
[ 151 ]
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