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メタンフェタミン[注1 ]は中枢神経系（CNS）刺激剤であり、主に娯楽用またはパフォーマンス向上薬として使用され、注意欠陥多動性障害（ADHD）の二次治療薬としてはあまり一般的ではない。[ 25 ]また、外傷性脳損傷の潜在的な治療法としても研究されている。[ 7 ]メタンフェタミンは1893年に発見され、レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの2つの鏡像異性体として存在する。[注2 ]メタンフェタミンは厳密には特定の化学物質、すなわちラセミ遊離塩基を指し、これは純粋なアミン形態のレボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの等量混合物であるが、塩酸塩（一般にクリスタルメスと呼ばれる）が広く使用されている。メタンフェタミンは、媚薬や陶酔剤として乱用される可能性などの懸念に加え、デキストロアンフェタミンやリスデキサンフェタミンなど、同等の効果と治療効果を持つ他の薬剤が入手可能であることから、処方されることはまれである。[ 25 ]米国におけるメタンフェタミンの医薬品製剤はメタンフェタミン塩酸塩と表示されているが、有効成分としてデキストロメタンフェタミンを含んでいる。[ 25 ] [注3 ]デキストロメタンフェタミンは、レボメタンフェタミンよりも強力な中枢神経刺激剤である。[ 25 ]
ラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは、娯楽目的での使用の可能性と製造の容易さから、違法に取引され販売されています。違法メタンフェタミンの使用が最も蔓延しているのは、アジアとオセアニアの一部地域と米国で、米国ではラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンはスケジュールII規制物質に分類されています。レボメタンフェタミンは、米国では吸入鼻づまり解消薬として市販薬（OTC）として入手可能で、乱用されることはほとんどありません。 [ 28 ] [注4 ]国際的には、メタンフェタミンの製造、流通、販売、所持は、国連向精神薬条約のスケジュールIIに分類されているため、多くの国で制限または禁止されています。デキストロメタンフェタミンはより強力な薬物であるが、ラセミメタンフェタミンは合成が比較的容易であること、および化学前駆体の入手可能性に関する規制上の制限があることから、違法に製造される頻度が高い。
メタンフェタミンの効果は、他の置換アンフェタミンとほぼ同じである。[ 31 ]低用量から中用量、および治療用量（経口で 5～ 25mg ）では、[ 27 ]メタンフェタミンは典型的なSNDRA効果をもたらし、気分を高揚させ、覚醒度、集中力、エネルギーを高め、食欲を減退させ、体重減少を促進する可能性がある。過剰摂取または長期間の乱用では、精神病、骨格筋の分解、発作、脳出血を引き起こす可能性がある。慢性的な高用量の使用は、予測不能で急速な気分の変動、刺激性精神病（パラノイア、幻覚、せん妄、妄想など）、および攻撃性を引き起こす可能性がある。娯楽目的では、メタンフェタミンのエネルギーを高める能力により、気分が高揚し、性欲が高まり、乱用中に数日間連続して性行為を行うことができると報告されている。 [ 32 ]メタンフェタミンは、乱用可能性（治療目的以外での使用が強迫的な薬物使用につながる可能性が高いこと）と心理的依存可能性（メタンフェタミンの使用を中止すると離脱症状が発生する可能性が高いこと）が高いことが知られています。大量使用後にメタンフェタミンの使用を中止すると、急性期後離脱症候群を引き起こす可能性があり、これは通常の離脱期間を超えて数か月続くことがあります。他の置換アンフェタミンと同様に、高用量では、メタンフェタミンはヒト中脳のドーパミン作動性ニューロンに対して神経毒性があり、程度は低いもののセロトニン作動性ニューロンにも神経毒性があります。[ 33 ] [ 34 ] [ 31 ]メタンフェタミンの神経毒性は、いくつかの脳領域の灰白質体積の減少や代謝の完全性のマーカーの悪影響など、脳の構造と機能に悪影響を及ぼします。[ 34 ]
メタンフェタミンは、置換フェネチルアミンおよび置換アンフェタミンの化学クラス に属し、薬物としてはセロトニン・ノルアドレナリン・ドーパミン放出剤として作用します。これは、共通の化学式C 10 H 15 Nを共有する他のジメチルフェネチルアミン類と位置異性体として関連しています。
米国では、メタンフェタミン塩酸塩は、デソキシンというブランド名で販売されており、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬としてFDAの承認を受けています。 [ 27 ] [ 35 ]ただし、FDAは、メタンフェタミンの治療上の有用性が限られているため、その使用に伴うリスクと照らし合わせて検討する必要があると指摘しています。[ 27 ]毒性や副作用のリスクを避けるため、FDAのガイドラインでは、 成人および6歳以上の小児のADHDに対して、メタンフェタミンの初期投与量を5～10mg/日とし、最適な臨床反応が得られるまで、 5mgずつ週ごとに増量して最大25mg /日までとすることを推奨しています。通常の有効投与量は約20～25mg /日です。[ 25 ] [ 7 ] [ 27 ]メタンフェタミンは、肥満、ナルコレプシー、特発性過眠症に対して適応外処方されることもあります。[ 25 ] [ 36 ] [ 37 ]米国では、メタンフェタミンの左旋性形態が、市販の鼻づまり解消薬製品に含まれています。[ 25 ] [注 4 ]
医薬品名「塩酸メタンフェタミン」はラセミ混合物を示唆するかもしれないが、Desoxynには鏡像異性体的に純粋なデキストロメタンフェタミンが含まれており、これはレボメタンフェタミンとラセミメタンフェタミンの両方よりも強力な刺激剤である。[ 25 ] [注3 ]この命名規則は、 Adderallやデキストロアンフェタミンなどの他の刺激剤で見られる標準的な慣行から逸脱しており、これらの刺激剤では、右旋性鏡像異性体がジェネリック医薬品とブランド医薬品の両方で有効成分として明示的に識別されている。 [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]
メタンフェタミンは乱用の可能性が高いため、米国では規制物質法に基づいて規制され、スケジュールIIに分類されています。 [ 3 ]米国で販売される塩酸メタンフェタミンには、娯楽目的での乱用や依存症のリスクに関する枠囲み警告を含めることが義務付けられています。[ 27 ]
メタンフェタミンは、強力な陶酔作用や興奮作用、媚薬効果などの目的で娯楽的に使用されることが多い。[ 42 ]
パーティー・アンド・プレイと呼ばれるサブカルチャーは、性行為とメタンフェタミンの使用を中心に展開している。[ 42 ]このサブカルチャーの参加者は、主に同性愛者の男性のメタンフェタミン使用者で構成されており、通常はインターネットの出会い系サイトを通じて出会い、性行為を行う。[ 42 ]メタンフェタミンは強い刺激作用と媚薬効果があり、射精を抑制するため、繰り返し使用すると、これらの性行為が数日間連続して行われることもある。[ 42 ]このようにメタンフェタミンを使用した後のクラッシュは非常に深刻で、顕著な過眠症（日中の過度の眠気）を伴うことが多い。[ 42 ]パーティー・アンド・プレイのサブカルチャーは、サンフランシスコやニューヨーク市などの米国の主要都市で広く見られる。[ 42 ] [ 43 ]
メタンフェタミンは、薬物乱用障害、心臓病、または重度の興奮や不安の既往歴のある人、または現在動脈硬化、緑内障、甲状腺機能亢進症、または重度の高血圧を経験している人には禁忌です。[ 27 ] FDAは、過去に他の刺激剤に対して過敏症反応を経験した人、または現在モノアミン酸化酵素阻害剤を服用している人はメタンフェタミンを服用すべきではないと述べています。[ 27 ] FDAはまた、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群のある人は、メタンフェタミンを服用している間、症状を監視するよう勧告しています。[ 27 ]成長阻害の可能性があるため、FDAは、治療中は成長期の子供や青年の身長と体重を監視するよう勧告しています。[ 27 ]
メタンフェタミンは血管収縮と頻脈を引き起こす交感神経刺激薬です。メタンフェタミンはまた、生命を脅かす可能性の ある異常な期外収縮や不整脈を引き起こします。 [ 47 ]
影響には、食欲不振、多動、瞳孔散大、顔面紅潮、発汗過多、運動増加、口渇、歯ぎしり（非公式にはメス・マウスと呼ばれる状態につながる可能性あり）、頭痛、呼吸促迫、高体温、下痢、便秘、視界のぼやけ、めまい、痙攣、しびれ、震え、皮膚の乾燥、ニキビ、顔面蒼白などが含まれる。[ 27 ] [ 48 ]長期にわたるメタンフェタミン使用者には皮膚に潰瘍ができることがある。 [ 49 ] [ 50 ]これらは、かゆみや虫が皮膚の下を這っているという思い込みによる掻きむしりが原因である可能性があり、[ 49 ]食事や衛生状態の悪さによってダメージが悪化する。[ 50 ]メタンフェタミンの過剰摂取に関連した多数の死亡例が報告されている。[ 51 ]さらに、「ヒト組織の死後検査では、この薬の使用と、冠動脈アテローム性動脈硬化症や肺線維症などの加齢に伴う疾患との関連性が指摘されている」[ 52 ]。これは、「細胞の老化や死を促進する炎症誘発性分子であるセラミドの生成が著しく増加すること」によって引き起こされる可能性がある。 [ 52 ]
メタンフェタミン使用者、特にヘビーユーザーは、投与経路に関係なく、非公式に「メス・マウス」と呼ばれる状態により、歯を異常に早く失うことがあります。[ 53 ]この状態は、一般的に、薬物を飲み込んだり、喫煙したり、吸入したりするよりも、注射する使用者で最も深刻です。[ 53 ]アメリカ歯科医師会によると、メス・マウスは「おそらく、薬物によって引き起こされる心理的および生理的変化の組み合わせによって、口腔乾燥症（ドライマウス）、長期間にわたる不十分な口腔衛生、高カロリーの炭酸飲料の頻繁な摂取、および歯ぎしり（歯を食いしばったり、歯をすり合わせたりすること）が生じる」とのことです。[ 53 ] [ 54 ]ドライマウスは、重度の虫歯の原因となることが知られていない他の刺激剤の一般的な副作用でもあるため、多くの研究者は、メタンフェタミン関連の虫歯は、使用者の他の選択によるものであると示唆しています。彼らは、副作用が誇張され、様式化されて、新規ユーザーを抑止するために現在のユーザーのステレオタイプを作り出していると示唆している。[ 35 ]
メタンフェタミンの使用は、 HIV陽性者と見知らぬカジュアルパートナーの両方において、保護されていない性交の頻度が高いことと関連していることが判明しており、この関連性はHIV陽性者においてより顕著であった。[ 55 ]これらの知見は、メタンフェタミンの使用と保護されていない肛門性交への関与が、ゲイおよびバイセクシャルの男性の間でHIV感染のリスクを高める可能性のある、同時発生する危険行動であることを示唆している。[ 55 ]メタンフェタミンの使用により、男女ともに長時間の性行為が可能になり、男性では性器の潰瘍や擦過傷、持続勃起症を引き起こす可能性がある。[ 27 ] [ 56 ]メタンフェタミンは、歯ぎしりによって口の中に潰瘍や擦過傷を引き起こし、性感染症のリスクを高める可能性もある。[ 27 ] [ 56 ]
HIVは性行為による感染の他に、共通の注射針を共有する使用者間でも感染する可能性がある。[ 57 ]メタンフェタミン使用者間の注射針の共有率は、他の薬物注射使用者間と同様である。[ 57 ]
メタンフェタミンの心理的影響には、多幸感、不快感、性欲の変化、覚醒、不安、集中力、疲労感の低下、不眠または覚醒、自信、社交性、易怒性、落ち着きのなさ、誇大妄想、反復的および強迫的な行動が含まれる。[ 27 ] [ 48 ] [ 58 ]メタンフェタミンおよび関連する刺激剤に特有のものは、「プンディング」と呼ばれる、持続的な非目標指向的な反復活動である。[ 59 ]メタンフェタミンの使用は、不安、うつ病、アンフェタミン精神病、自殺、暴力的行動とも高い関連性がある。 [ 60 ] [ 61 ]
メタンフェタミンは実験動物のドーパミン作動系に対して神経毒性があり、ヒトのドーパミン作動性毒性と関連している。[ 33 ] [ 34 ]興奮毒性、酸化ストレス、代謝障害、UPS機能不全、タンパク質ニトロ化、小胞体ストレス、p53発現、その他のプロセスがこの神経毒性に寄与している。[ 33 ] [ 65 ] [ 4 ]ドーパミン作動性神経毒性に一致して、メタンフェタミンの使用はパーキンソン病のリスク上昇と関連している。[ 66 ]ドーパミン作動性神経毒性に加えて、ヒトの研究のレビューでは、慢性的なメタンフェタミンの使用はセロトニン作動性神経毒性と関連していることが示されている。[ 34 ]高い体温はメタンフェタミンの神経毒性効果の増加と相関していることが示されている。[ 67 ]メタンフェタミン依存症患者におけるメタンフェタミンの離脱は、通常の離脱期間を超えて数ヶ月続く遷延性離脱を引き起こす可能性がある。[ 4 ]
ヒトのメタンフェタミン使用者を対象とした磁気共鳴画像法による研究でも、脳の構造と機能における神経変性、すなわち有害な神経可塑性変化の証拠が見つかっている。 [ 34 ]特に、メタンフェタミンは、娯楽目的のメタンフェタミン使用者において、白質の高信号と肥大、海馬の著しい萎縮、帯状皮質、辺縁皮質、傍辺縁皮質の灰白質の減少を引き起こすようである。[ 34 ]さらに、娯楽目的の使用者では、 N-アセチルアスパラギン酸とクレアチンのレベルの低下、コリンとミオイノシトールのレベルの増加など、代謝の完全性と合成のバイオマーカーのレベルに有害な変化が生じることを示唆する証拠もある。[ 34 ]
メタンフェタミンはヒトのアストロサイトでTAAR1を活性化し、その結果cAMPを生成することが示されている。 [ 66 ]アストロサイトに局在するTAAR1の活性化は、メタンフェタミンがこれらの細胞における膜結合EAAT2 （SLC1A2）レベルと機能を減弱させるメカニズムとして機能するようである。[ 66 ]
メタンフェタミンは、 σ 1およびσ 2の両方のシグマ受容体サブタイプにマイクロモル親和性で結合し、活性化します。 [ 64 ] [ 68 ]シグマ受容体の活性化は、高体温を促進し、ドーパミン合成と放出を増加させ、ミクログリアの活性化に影響を与え、アポトーシスシグナル伝達カスケードと活性酸素種の形成を調節することにより、メタンフェタミン誘発性神経毒性を促進する可能性があります。[ 64 ] [ 68 ]
慢性的な薬物使用による依存症の現在のモデルでは、脳の特定の部分、特に側坐核における遺伝子発現の変化が関与している。[ 79 ] [ 80 ]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注5 ]は、ΔFosB、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NFκB）である。[ 80 ] ΔFosBは薬物依存症の発症に重要な役割を果たしており、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現は、依存症から生じる行動的および神経的適応のほとんどに必要かつ十分である[注6 ] 。 [ 70 ] [ 80 ] [ 82 ] ΔFosBが十分に過剰発現すると、依存状態が誘発され、ΔFosBの発現がさらに増加すると、依存状態はますます深刻になる。[ 70 ] [ 82 ]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどへの依存症に関与している。 [ 80 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ]
転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらも側坐核におけるΔFosBの誘導に直接的に拮抗する（すなわち、その発現の増加に拮抗する）。[ 70 ] [ 80 ] [ 86 ]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性的な薬物使用で見られる神経学的および行動学的変化の多くを完全にブロックすることができる（すなわち、ΔFosBによって媒介される変化）。[ 80 ] ΔFosBは、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応の調節にも重要な役割を果たしている。[ 80 ] [ 83 ] [ 87 ]自然な報酬と依存性薬物の両方がΔFosB の発現を誘導するため (つまり、脳が ΔFosB をより多く産生するようにする)、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病理学的依存症状態になる可能性があります。 [ 80 ] [ 83 ] ΔFosB は、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性依存症の両方に関与する最も重要な因子であり、これらは過剰な性行為とアンフェタミン使用の結果として生じる強迫的な性行動です。[注 7 ] [ 83 ] [ 88 ]これらの性依存症 (つまり、薬物誘発性強迫性性行動) は、アンフェタミンやメタンフェタミンなどのドーパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドーパミン調節異常症候群に関連しています。 [ 83 ] [ 87 ] [ 88 ]
メタンフェタミン中毒は多くの人にとって持続的なものであり、中毒の治療を受けた人の61%が1年以内に再発する。[ 89 ]メタンフェタミン中毒者の約半数は10年間使用を続け、残りの半数は最初の使用から約1〜4年後に使用量を減らし始める。[ 90 ]
依存症が頻繁に持続することから、脳の特定の領域で遺伝子発現の長期的な変化が起こり、それが依存症の表現型に大きく寄与している可能性が示唆される。2014年には、脳における遺伝子発現の長期的な変化を促進する上で、エピジェネティック機構が重要な役割を果たしていることが明らかになった。 [ 86 ]
2015年のレビュー[ 91 ]では、げっ歯類における慢性メタンフェタミン使用に関する多数の研究がまとめられています。脳の報酬経路、腹側被蓋野、側坐核、背側線条体、海馬、前頭前皮質などの領域でエピジェネティックな変化が観察されました。慢性メタンフェタミン使用は、遺伝子特異的なヒストンアセチル化、脱アセチル化、メチル化を引き起こしました。脳の特定の領域における遺伝子特異的なDNAメチル化も観察されました。さまざまなエピジェネティックな変化は、依存症に重要な特定の遺伝子のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションを引き起こしました。例えば、慢性的なメタンフェタミンの使用は、c-fosおよびCCケモカイン受容体2（ccr2）遺伝子のプロモーターに位置するヒストン3の4番目のリジンのメチル化を引き起こし、側坐核（NAc）でこれらの遺伝子を活性化します。[ 91 ] c-fosは依存症において重要であることがよく知られています。[ 92 ] ccr2遺伝子も依存症において重要であり、この遺伝子の突然変異による不活性化は依存症を損ないます。[ 91 ]
メタンフェタミン中毒ラットでは、脳線条体ニューロンにおけるヒストンのアセチル化の低下によるエピジェネティック制御により、グルタミン酸受容体の転写が減少した。[ 93 ]グルタミン酸受容体は、依存性薬物の強化効果の調節において重要な役割を果たしている。[ 94 ]
げっ歯類にメタンフェタミンを投与すると、脳、特に側坐核領域にDNA損傷が生じる。[ 95 ] [ 96 ]このようなDNA損傷の修復中に、DNAのメチル化や修復部位でのヒストンのアセチル化またはメチル化などの持続的なクロマチン変化が生じる可能性がある。 [ 97 ]これらの変化は、クロマチンにおけるエピジェネティックな傷跡となり、メタンフェタミン中毒に見られる持続的なエピジェネティック変化に寄与する可能性がある。
アンフェタミン、メタンフェタミン、またはコカイン中毒に対する12種類の心理社会的介入を含む50の試験を対象とした2018年の系統的レビューとネットワークメタ分析では、偶発性管理とコミュニティ強化アプローチの両方を含む併用療法が最も高い有効性（つまり禁断率）と受容性（つまり脱落率の低さ）を示したことがわかった。[ 98 ]この分析で検討された他の治療法には、偶発性管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非偶発性報酬ベース療法、精神力動療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[ 98 ]
2019年12月現在メタンフェタミン中毒に対する効果的な薬物療法はありません。 [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] 2019年の系統的レビューとメタ分析では、アンフェタミンとメタンフェタミン中毒に対するランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価しました。 [ 100 ]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという証拠は弱いものしか見つかりませんでした。[ 100 ] RCT で使用された他のほとんどの薬剤については、効果がないことの低～中程度の強さの証拠があった。これには、抗うつ薬 (ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン)、抗精神病薬 (アリピプラゾール)、抗けいれん薬 (トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン)、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれる。[ 100 ] [ 102 ]
薬物療法（MAT）は、FDA承認薬と行動療法を組み合わせて物質使用障害に対処する治療法です。このアプローチは、渇望や離脱症状を軽減し、回復過程にある人々を支援することを目的としています。[ 103 ]
メタンフェタミンを定期的に使用すると耐性が発達すると予想され、娯楽目的で使用するとこの耐性は急速に発達します。[ 104 ] [ 105 ]依存的な使用者では、離脱症状は薬物耐性のレベルと正の相関関係にあります。[ 106 ]メタンフェタミンの離脱によるうつ病は、コカインの離脱によるうつ病よりも長く続き、より重篤です。[ 107 ]
メタンフェタミンを娯楽目的で使用する人の薬物依存と離脱症状に関する最新のコクランレビューによると、「慢性的に大量に使用する人が突然メタンフェタミンの使用を中止すると、多くの人が 最後の服用から24時間以内に起こる一時的な離脱症候群を報告している」とのことです。[ 106 ]慢性的に高用量を使用する人の離脱症状は頻繁に発生し、最大87.6%のケースで発生し、3～4週間続き、最初の1週間で顕著な「クラッシュ」期が起こります。[ 106 ]メタンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物への渇望、不快な気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の低下、不眠または眠気、鮮明な夢や明晰夢などが含まれます。[ 106 ]
母親の血流中に存在するメタンフェタミンは胎盤を通過して胎児に到達し、母乳中に分泌される可能性がある。[ 107 ]メタンフェタミンを乱用する母親から生まれた乳児は、異常な睡眠パターン、哺乳不良、震え、筋緊張亢進などの症状を伴う新生児離脱症候群を発症する可能性がある。[ 107 ]この離脱症候群は比較的軽度であり、約4%の症例でのみ医療介入が必要となる。[ 107 ]
他の薬物とは異なり、胎児期にメタンフェタミンに曝露された赤ちゃんは、すぐに離脱症状を示しません。その代わりに、子供が就学年齢に達すると、認知や行動の問題が現れ始めます。[ 108 ]
330人の子供を対象とした前向きコホート研究では、3歳児ではメタンフェタミンに曝露された子供は感情反応性の増加、不安や抑うつの兆候の増加を示し、5歳児では外在化障害や注意欠陥多動性障害（ADHD）の発生率が高いことが示されました。[ 109 ]
メタンフェタミンの過剰摂取は、さまざまな意味を持つ用語です。多くの場合、イライラ、興奮、幻覚、妄想などの特徴を伴う異常な効果の誇張を指します。[ 5 ] [ 27 ]心血管系への影響は、通常、若くて健康な人には気づかれません。高血圧や頻脈は、測定しない限り明らかではありません。中程度のメタンフェタミンの過剰摂取は、次のような症状を引き起こす可能性があります。不整脈、錯乱、排尿困難または排尿痛、高血圧または低血圧、高体温、反射の過活動または過反応、筋肉痛、激しい興奮、呼吸の速さ、振戦、排尿躊躇、排尿不能。[ 5 ] [ 48 ]極めて大量の過剰摂取は、アドレナリンストーム、メタンフェタミン精神病、尿量の著しい減少または無尿、心原性ショック、脳出血、循環虚脱、高熱（すなわち、危険なほど高い体温）、肺高血圧、腎不全、急速な筋肉分解、セロトニン症候群、およびある種の常同行動（「トゥイーキング」）などの症状を引き起こす可能性があります。[出典 1 ]メタンフェタミンの過剰摂取は、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性神経毒性により、軽度の脳損傷を引き起こす可能性も高いです。[ 113 ] [ 34 ]メタンフェタミン中毒による死亡は、通常、痙攣と昏睡に先行します。[ 27 ]
メタンフェタミンの使用は、さまざまな症状（パラノイア、幻覚、せん妄、妄想など）を伴う刺激性精神病を引き起こす可能性があります。[ 5 ] [ 114 ]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンの使用誘発性精神病の治療に関するコクラン共同計画のレビューでは、使用者の約5～15%が完全に回復しないとされてい ます。[ 114 ] [ 115 ]同レビューでは、少なくとも1つの試験に基づき、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消すると断言しています。[ 114 ]アンフェタミン精神病は、治療に伴う副作用としてまれに発生することもあります。[ 116 ]
CDCは、乱用の可能性のある精神刺激薬に関連する米国の死亡者数が2020年に23,837人、2021年に32,537人であったと報告した。[ 117 ]このカテゴリーコード（ICD-10のT43.6）には、主にメタンフェタミンが含まれるが、アンフェタミンやメチルフェニデートなどの他の刺激薬も含まれる。これらの症例の死亡メカニズムはこれらの統計には報告されておらず、知ることは難しい。[ 118 ]呼吸抑制を引き起こすフェンタニルとは異なり、メタンフェタミンは呼吸抑制剤ではない。死亡の中には頭蓋内出血によるものもある[ 119 ] 。また、急性肺水腫[ 120 ]や心室細動[ 121 ] [ 122 ]など、心血管系の死亡もある。
急性メタンフェタミン中毒は主に症状の治療によって管理され、治療には初期段階で活性炭の投与や鎮静が含まれる場合がある。[ 5 ]メタンフェタミン中毒の場合の血液透析や腹膜透析の有用性を判断するには十分な証拠がない。 [ 27 ]強制的な酸性利尿（例えばビタミンCによる）はメタンフェタミンの排泄を増加させるが、アシドーシスを悪化させるリスクを高めたり、痙攣や横紋筋融解症を引き起こしたりする可能性があるため推奨されない。[ 5 ]高血圧は頭蓋内出血（すなわち脳出血）のリスクがあり、重症の場合は通常、静脈内フェントラミンまたはニトロプルシドで治療される。[ 5 ]ベンゾジアゼピンによる十分な鎮静と落ち着いた環境の提供により、血圧は徐々に低下することが多い。 [ 5 ]
ハロペリドールなどの抗精神病薬は、メタンフェタミンの過剰摂取による興奮や精神病の治療に有効である。[ 123 ] [ 124 ]メトプロロールやラベタロールなどの脂溶性で中枢神経系に浸透するベータ遮断薬は、中枢神経系および心血管系の毒性の治療に有効である可能性がある。[ 125 ] [ 126 ]混合アルファ遮断薬およびベータ遮断薬であるラベタロールは、メタンフェタミンによって誘発される頻脈および高血圧の治療に特に有効である。[ 123 ]メタンフェタミン中毒の治療にベータ遮断薬を使用した場合、「拮抗されないアルファ刺激」現象は報告されていない。[ 123 ]
メタンフェタミンは肝臓酵素CYP2D6によって代謝されるため、CYP2D6阻害剤はメタンフェタミンの消失半減期を延長します。[ 27 ] [ 127 ]メタンフェタミンはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とも相互作用します。MAOIとメタンフェタミンはどちらも血漿カテコールアミンを増加させるため、両方を併用すると危険です。[ 27 ]メタンフェタミンは鎮静剤や抑制剤の効果を低下させ、抗うつ剤や他の刺激剤の効果を増強する可能性もあります。 [ 27 ]メタンフェタミンは、それぞれ心血管系と認知に作用するため、降圧剤や抗精神病薬の効果を打ち消す可能性があります。 [ 27 ]胃腸内容物と尿のpHはメタンフェタミンの吸収と排泄に影響します。[ 27 ]具体的には、酸性物質はメタンフェタミンの吸収を減少させ、尿中排泄を増加させる一方、アルカリ性物質はその逆の効果をもたらします。[ 27 ] pHが吸収に及ぼす影響により、胃酸を減少させるプロトンポンプ阻害剤はメタンフェタミンと相互作用することが知られています。[ 27 ]アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンの放出を阻害し、ヒトにおけるデキストロアンフェタミンの刺激作用、陶酔作用、および交感神経刺激作用を減少させることがわかっています。[ 128 ] [ 129 ] [ 130 ]同様に、メチルフェニデートやブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（NRI）は、アンフェタミンによって誘発されるノルエピネフリンとドーパミンの放出を阻害し、ブプロピオンはヒトにおけるメタンフェタミンの主観的および交感神経刺激作用を軽減することがわかっています。[ 131 ] [ 129 ] [ 132 ] [ 133 ]
メタンフェタミンは、脳のカテコールアミン系を調節するGタンパク質共役受容体（GPCR）である微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全アゴニストであることが確認されています。[ 144 ] [ 145 ] TAAR1の活性化は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の産生を増加させ、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）、セロトニントランスポーター（SERT）の輸送方向を完全に阻害するか逆転させます。 [ 144 ] [ 146 ]メタンフェタミンがTAAR1に結合すると、プロテインキナーゼA（PKA）およびプロテインキナーゼC （PKC）シグナル伝達を介してトランスポーターのリン酸化が引き起こされ、最終的にモノアミントランスポーターの内在化または逆機能につながります。[ 144 ] [ 147 ]メタンフェタミンは細胞内カルシウムを増加させることも知られており、この効果はCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CAMK）依存性シグナル伝達経路を介したDATリン酸化と関連しており、その結果ドーパミンの流出を引き起こします。[ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] TAAR1はGタンパク質共役型内向き整流カリウムチャネルの直接活性化によりニューロンの発火率を低下させることが示されています。[ 151 ] [ 152 ] [ 153 ]アストロサイトにおけるメタンフェタミンによるTAAR1の活性化は、グルタミン酸トランスポーターの一種であるEAAT2の膜発現と機能を負に調節するようです。[ 66 ]
メタンフェタミンは、細胞膜モノアミントランスポーターへの影響に加えて、VMAT2 を阻害することでシナプス小胞の機能を阻害します。VMAT2 は、小胞へのモノアミンの取り込みを妨げ、放出を促進します。[ 154 ]メタンフェタミンは、テトラベナジン部位に結合すると思われるアンフェタミンとは対照的に、レスペリン部位を介して VMAT2 に結合します。[ 155 ]これにより、モノアミンがシナプス小胞からシナプス前ニューロンの細胞質（細胞内液）に流出し、リン酸化されたトランスポーターによってシナプス間隙に放出されます。[ 156 ]メタンフェタミンが阻害することが知られている他のトランスポーターは、 SLC22A3とSLC22A5です。[ 154 ] SLC22A3はアストロサイトに存在する神経細胞外モノアミントランスポーターであり、SLC22A5は高親和性カルニチントランスポーターである。[ 145 ] [ 157 ]
メタンフェタミンは、α2アドレナリン受容体およびシグマ受容体の作動薬でもあり、 σ1に対する親和性はσ2よりも高く、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）およびモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を阻害します。[ 64 ] [ 145 ] [ 68 ]メタンフェタミンによるシグマ受容体の活性化は、中枢神経系の刺激作用を促進し、脳内の神経毒性を促進する可能性があります。[ 64 ] [ 68 ]デキストロメタンフェタミンはより強力な精神刺激薬ですが、レボメタンフェタミンはより強力な末梢作用、より長い半減期、および重度の薬物使用者におけるより長い知覚効果を有します。 [ 158 ] [ 159 ] [ 160 ]高用量では、メタンフェタミンの両エナンチオマーは同様の常同行動とメタンフェタミン精神病を引き起こす可能性があるが、[ 159 ]レボメタンフェタミンは精神力動的効果が短い。[ 160 ]
メタンフェタミンの生物学的利用能は、経口投与で67% 、鼻腔内投与で79%、吸入（喫煙）で67～90%、静脈内投与で100%です。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]経口投与後、メタンフェタミンは血流によく吸収され、 摂取後約3.13～6.3時間で血漿中のメタンフェタミン濃度がピークに達します。[ 161 ]メタンフェタミンは吸入後および鼻腔内投与後にもよく吸収されます。[ 5 ]メチル基によるメタンフェタミンの高い親油性のため、他の刺激剤よりも血液脳関門を容易に通過でき、モノアミン酸化酵素による分解に対する抵抗性が高くなります。[ 5 ] [ 161 ] [ 162 ]アンフェタミン代謝物は10〜24 時間でピークに達します。[ 5 ]メタンフェタミンは腎臓から排泄され、尿中への排泄速度は尿のpHに大きく影響されます。[ 27 ] [ 161 ]経口摂取した場合、投与量の30〜54%がメタンフェタミンとして、10〜23%がアンフェタミンとして尿中に排泄されます。[ 161 ]静脈内投与後、約 45%がメタンフェタミンとして、7%がアンフェタミンとして排泄されます。[ 161 ]メタンフェタミンの消失半減期は5〜30時間の範囲で変動します が、ほとんどの研究では平均9〜12 時間です。[ 5 ] [ 4 ]メタンフェタミンの消失半減期は投与経路によって変化しないが、個人差が大きい。[ 4 ]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3、酪酸-CoAリガーゼ、およびグリシンN-アシル転移酵素は、ヒトにおいてメタンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。[出典2 ]主な代謝物はアンフェタミンと4-ヒドロキシメタンフェタミンである。[ 161 ]その他の微量代謝物には、アンフェタミンの代謝物である4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、およびフェニルアセトンが含まれる。[ 10 ] [ 161 ] [ 163 ]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、アンフェタミン、4-ヒドロキシアンフェタミン、[ 169 ] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[ 170 ] 4-ヒドロキシメタンフェタミン、[ 161 ]およびノルエフェドリンである。[ 171 ]メタンフェタミンは CYP2D6 阻害剤である。[ 127 ]
主な代謝経路には、芳香族パラ水酸化、脂肪族α-およびβ-水酸化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれる。[ 10 ] [ 161 ] [ 172 ]既知の代謝経路には以下が含まれる。
メタンフェタミンとアンフェタミンは、スポーツ、雇用、中毒診断、法医学の薬物検査の一環として、尿または血液中で測定されることが多い。 [ 175 ] [ 176 ] [ 177 ] [ 178 ]キラル技術は、薬物の出所を区別し、処方箋またはプロドラッグを介して違法に入手されたか合法的に入手されたかを判断するのに役立つことがある。[ 179 ]キラル分離は、一部の市販の鼻づまり解消薬の有効成分であるレボメタンフェタミン[注4 ]が陽性検査結果に寄与する可能性を評価するために必要である。 [ 179 ] [ 180 ] [ 181 ]食事性亜鉛サプリメントは、尿中のメタンフェタミンやその他の薬物の存在を隠蔽する可能性がある。[ 182 ]
メタンフェタミンは、デキストロメタンフェタミンとレボメタンフェタミンという2つの鏡像異性体を持つキラル化合物です。室温では、メタンフェタミンの遊離塩基は透明で無色の液体で、ゼラニウムの葉特有の臭いがあります。[ 14 ]ジエチルエーテルとエタノールに溶けやすく、クロロホルムとも混和します。[ 14 ]
対照的に、メタンフェタミン塩酸塩は無臭で苦味がある。[ 14 ]融点は170～175 ℃（338～347 °F）で、室温では白色結晶または白色結晶性粉末として存在する。[ 14 ]塩酸塩はエタノールと水にも容易に溶解する。[ 14 ]どちらのエナンチオマーの結晶構造も単斜晶系で空間群はP2 1である。90 K（-183.2 ℃ 、-297.7 °F）では、格子定数はa = 7.10 Å、b = 7.29 Å、c = 10.81 Å、β = 97.29°である。 [ 183 ]
2011年の漂白剤を用いたメタンフェタミンの分解に関する研究では、その有効性は曝露時間と濃度に相関することが示された。[ 184 ] 1年間の研究（これも2011年）では、土壌中のメタンフェタミンは残留性汚染物質であることが示された。[ 185 ] 2013年の廃水中のバイオリアクターに関する研究では、メタンフェタミンは光に曝露されると30日以内に大部分が分解されることがわかった 。[ 186 ]
ラセミ体メタンフェタミンは、フェニルアセトンを原料として、ロイカート法[ 187 ]または還元アミノ化法[ 188 ]のいずれかによって調製することができる。ロイカート反応では、フェニルアセトン1当量とN-メチルホルムアミド2当量を反応させて、メタンフェタミンのホルミルアミドと二酸化炭素およびメチルアミンを副生成物として生成する[ 188 ] 。この反応では、中間体としてイミニウムカチオンが生成され、これが2当量のN-メチルホルムアミドによって還元される[ 188 ]。中間体ホルミルアミドは、酸性水溶液条件下で加水分解され、最終生成物としてメタンフェタミンが得られる[ 188 ]。あるいは、フェニルアセトンを還元条件下でメチルアミンと反応させてメタンフェタミンを生成することもできる[ 188 ] 。
メタンフェタミンより先に発見されたアンフェタミンは、1887年にドイツでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって初めて合成され、フェニルイソプロピルアミンと名付けられた。[ 191 ] [ 192 ]その後まもなく、1893年に日本の化学者永井長吉によってエフェドリンからメタンフェタミンが合成された。[ 193 ] 30年後の1919年、薬理学者緒方明によって、赤リンとヨウ素を用いてエフェドリンを還元することにより、塩酸メタンフェタミンが合成された。[ 194 ]
1938年から、ベルリンに拠点を置くテムラー製薬会社が製造したペルビチンというブランド名で、メタンフェタミンがドイツで処方箋不要の薬として大規模に販売された。 [ 195 ] [ 196 ]第三帝国の連合軍のすべての部門で、その刺激作用と覚醒状態の延長を目的として使用された。[ 197 ] [ 198 ]ペルビチンは、ゲーリングの広く知られた薬物中毒を皮肉ったものとして、ドイツ軍兵士の間で「シュトゥーカ錠」（Stuka-Tabletten）や「ヘルマン・ゲーリング錠」（Hermann-Göring-Pillen）として俗に知られるようになった。しかし、副作用、特に離脱症状が非常に深刻だったため、軍は1940年にその使用を大幅に削減した。[ 199 ] 1941年までに、使用は医師の処方箋に限定され、軍は配布を厳しく管理した。兵士は一度に数錠しか受け取れず、戦闘中の使用は控えるよう促された。歴史家のウカシュ・カミエンスキは次のように述べている。
ペルビチンを服用して戦場に向かう兵士は、通常、翌日か翌々日は効果的に任務を遂行できないことに気づく。薬の副作用に苦しみ、偉大な戦士というよりはゾンビのような姿になり、副作用から回復する必要があった。
一部の兵士は暴力的になり、民間人に対して戦争犯罪を犯し、また別の兵士は自軍の将校を攻撃した。[ 199 ]戦争終結時には、 D-IXという新薬の一部として使用された。
オベトロルは、1950年代にオベトロル製薬によって特許を取得し、肥満の治療薬として承認された、最初の医薬品メタンフェタミン製品のブランドの一つでした。[ 200 ]メタンフェタミンの心理的および刺激的な効果により、オベトロルは1950年代と1960年代に米国で人気のダイエットピルとなりました。[ 200 ]やがて、この薬の依存性が知られるようになると、政府はメタンフェタミンの製造と流通を厳しく規制し始めました。[ 192 ]例えば、1970年代初頭の米国では、メタンフェタミンは規制物質法の下でスケジュールIIの規制物質となりました。[ 3 ] 2013年1月現在、デソキシンの商標はイタリアの製薬会社レコルダティに売却されています。[ 201 ]
ゴールデントライアングル（東南アジア）、特にミャンマーのシャン州は、ヤーバや結晶メタンフェタミンの生産が世界最大のメタンフェタミン生産地であり、米国や東アジア、東南アジア、太平洋地域への輸出も行われている。[ 202 ]
同地域で合成麻薬の生産が加速していることに関して、広東系中国人の犯罪組織サム・ゴー（別名：ザ・カンパニー）が、この変化の主な国際犯罪組織であると理解されている。[ 203 ]サム・ゴーは5つの異なる三合会のメンバーで構成されている。サム・ゴーは主に麻薬密売に関与しており、年間少なくとも80億ドルを稼いでいる。[ 204 ]サム・ゴーはアジア太平洋のメタンフェタミン市場の40%を支配しているとされ、ヘロインやケタミンも密売している。同組織はミャンマー、タイ、ニュージーランド、オーストラリア、日本、中国、台湾など、さまざまな国で活動している。サム・ゴーは以前は中国南部でメタンフェタミンを製造していたが、現在は主にゴールデン・トライアングル、特にミャンマーのシャン州で製造していると考えられており、2019年頃のクリスタル・メスの大量発生の多くに関与している。[ 205 ]このグループは、中国広州生まれでカナダのパスポートも所持しているギャングのツェ・チ・ロップが率いているとされている。
劉兆華は、2005年に逮捕されるまで、メタンフェタミンの製造と密売に関与していた人物の一人である。[ 206 ]彼の監督下で18トン以上のメタンフェタミンが製造されたと推定されている。[ 206 ]
メタンフェタミンの製造、流通、販売、所持は多くの管轄区域で制限または違法である。[ 207 ] [ 208 ]一部の管轄区域では、処方薬として合法的に入手可能である。メタンフェタミンは、向精神薬に関する国連 条約のスケジュールIIに分類されており、医療用途が限られていることを示している。[ 208 ]
動物モデルでは、低用量のメタンフェタミンがTBI（外傷性脳損傷）後の認知機能と行動機能を改善することが示されています。[ 7 ]これは、神経毒性を引き起こす高用量の反復投与とは対照的です。これらのモデルは、低用量のメタンフェタミンがTBI後の海馬歯状回における神経新生を増加させ、アポトーシスを減少させることを示しています。[ 209 ]また、救急外来受診時にメタンフェタミン検査で陽性となったTBI患者は死亡率が低いこともわかっています。[ 210 ]
動物実験に基づき、ビタミンDの活性代謝物であるカルシトリオールは、神経毒性のあるメタンフェタミンの投与によるDAおよび5-HT枯渇作用に対して有意な保護効果を発揮することが示唆されている。[ 211 ]アスコルビン酸（ビタミンC） [ 212 ] 、コバラミン（ビタミンB12 ） [213]、ビタミンE [ 214 ]の投与後にも、メタンフェタミン誘発性神経毒性に対する保護効果が観察されている。
、CYP2D6によってp-ヒドロキシル化されて活性の低いp-OH-メタンフェタミンになる。
メタムフェタミン（国際一般名：INN）という用語は、特定の鏡像異性体（S）-N,α-ジメチルベンゼンエタンアミンに厳密に関連します。
メタンフェタミンはスケジュールII薬物であり、注意欠陥多動性障害（ADHD）、極度の肥満、またはナルコレプシー（Desoxynとして; Recordati Rare Diseases LLC、ニュージャージー州レバノン）にのみ処方できます。アンフェタミンはメタンフェタミンよりも強化作用が低いため、これらの症状にはアンフェタミンがより頻繁に処方されます（Lile et al.、2013）。...
前述
のように、d-エナンチオマーはCNSへの作用が強いですが、l-エナンチオマーよりも代謝が速く、l-エナンチオマーは分解が遅いため効果が長く持続します。... 血管収縮剤で
ある
l-メタンフェタミンは、市販薬であるVicks Inhalerの有効成分です（Procter & Gamble、オハイオ州シンシナティ）。この製品には約50mgのメタンフェタミンが含まれています（Smith et al.、2014）。 d-メタンフェタミンであるデソキシンは、その強い依存性のため、医療現場で処方されることは稀である。デソキシンの治療用量は1日20～25mgで、12時間ごとに服用し、1日の最大投与量は60mgである。
局所用鼻づまり解消薬 -- (i) 吸入剤の剤形で使用される 341.20(b)(1) で特定されたレブメタムフェタミンを含む製品。製品は、800 ミリリットルの空気中に 0.04 ～ 0.150 ミリグラムのレブメタムフェタミンを放出します。
最も大きな懸念を引き起こしています。実際、科学文献や一般向け文献には、メタンフェタミンが他のアンフェタミン類に比べて効力が高く「依存性」が高いという記述が時折見られます。しかし、そのような記述は、d-アンフェタミンとメタンフェタミンがほぼ同じ生理学的および行動的効果をもたらすことを示すヒトで収集されたデータとは矛盾しています（例：Martin et al, 1971; Sevak et al, 2009; Kirkpatrick et al, 印刷中 a）。
ます (Aron および Paulus、2007 年; Chang ら、2007 年)。
これらの異常には、眼窩前頭皮質、背外側前頭前皮質、および尾状核・被殻におけるドーパミントランスポーター（DAT）レベルの持続的な低下が含まれる（McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c）。メタンフェタミン中毒者の脳の、中脳、尾状核、被殻、視床下部、視床、眼窩前頭皮質、側頭皮質、帯状皮質におけるセロトニントランスポーター（5-HTT）の密度も低下している（Sekine et al., 2006）
...
神経心理学的研究では、慢性メタンフェタミン中毒者の注意、ワーキングメモリ、意思決定に欠陥が認められている
...
メタンフェタミン乱用の負の神経精神医学的影響は、少なくとも部分的には、メタンフェタミンに曝露された個人の脳における薬物誘発性の神経病理学的変化によるものであるという説得力のある証拠がある
...
メタンフェタミン中毒者の構造的磁気共鳴画像法（MRI）研究では、脳に著しい形態学的変化が認められている。これには、帯状皮質、辺縁系皮質、傍辺縁系皮質の灰白質の喪失、海馬の著しい萎縮、白質の肥大が含まれる（Thompson et al., 2004）。さらに、メタンフェタミン乱用者の脳では、白質の高信号（Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000）、神経マーカーであるN-アセチルアスパラギン酸の減少（Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007）、代謝の完全性のマーカーであるクレアチンの減少（Sekine et al., 2002）、およびグリア活性化のマーカーであるミオイノシトールの増加（Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007; Yen et al., 1994）の証拠が示されています。細胞膜の合成とターンオーバーの増加を示すコリンレベルの上昇は、メタンフェタミン乱用者の前頭灰白質でも明らかである（Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007）。
アンフェタミンのN-メチル誘導体です。ラセミ混合物であるアンフェタミン（INN）とは異なり、メタムフェタミン（INN）は1-フェニル-2-メチルアミノプロパンの右旋性異性体を指します。
は、ニューロンと同じ受容体を多数持ち、神経伝達物質、神経栄養因子、神経炎症因子を分泌し、シナプス間隙からの神経伝達物質の除去を制御し、シナプス可塑性に深く関与している。その普遍性と多様な機能にもかかわらず、1800年代半ばにグリア細胞が同定されて以来、その潜在的な重要性は十分に認識されておらず、比較的最近になってようやく正当な評価を得るようになった。この認識の高まりは、精神刺激薬を含む乱用薬物がグリア細胞の活動に影響を与え、またグリア細胞の活動が精神刺激薬の効果を調節することが分かってきたという認識の高まりによって促進されてきた。
神経毒性（例：血液脳関門透過性の亢進、炎症、神経変性、細胞死）および神経精神障害（例：認知機能障害、気分障害）に寄与する。
主にドーパミン作動系に作用し、急性運動刺激作用、亜慢性感作作用、および神経毒性作用を引き起こします。 σ受容体はドーパミン作動性ニューロン上に存在し、その活性化はドーパミンの合成と放出を刺激する[11–13]。σ-2受容体は、プロテインキナーゼC（PKC）およびCa2+-カルモジュリン系を介してDATとドーパミンの放出を調節する[14]。σ
-1受容体アンチセンスおよび拮抗薬は、METHの急性運動刺激効果を阻害することが示されている[4]。METHの反復投与または自己投与は、黒質、前頭皮質、小脳、中脳、海馬を含むさまざまな脳領域でσ-1受容体タンパク質およびmRNAを上方制御することが示されている[15, 16]。さらに、σ受容体拮抗薬は
、METHに対する行動感作の発現を阻止する[17, 18]。
...
σ受容体アゴニストは、σ-1受容体とσ-2受容体の両方を介してドーパミン放出を促進することが示されている[11-14]。
TAAR1 の過剰発現は、EAAT-2 レベルとグルタミン酸クリアランスを著しく低下させた
... METH 処理は TAAR1 を活性化し、ヒト アストロサイトにおける細胞内 cAMP を誘導し、グルタミン酸クリアランス能力を調節した。さらに、アストロサイトの TAAR1 レベルの分子変化は、アストロサイトの EAAT-2 レベルと機能の変化に対応する。
• Jing L、Li JX (2015 年 8 月)。「微量アミン関連受容体 1: 精神刺激薬中毒の治療における有望な標的」。Eur . J. Pharmacol . 761 : 345–352 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.06.019 . PMC 4532615. PMID 26092759. TAAR1 は、
ニューロン (Miller、2011)、グリア細胞 (Cisneros および Ghorpade、2014)、末梢組織 (Grandy、2007) のいずれにおいても、主に細胞内区画に存在します。
数多くの心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の中核には生物学的プロセスが関わっています。乱用薬物への繰り返し曝露によって脆弱な脳に変化が生じ、それが薬物の強迫的な探索と摂取、そして薬物使用の制御の喪失を引き起こし、依存症の状態を定義づけます。
... 多数の文献が、D1型[側坐核]ニューロンにおけるこのようなΔFosB誘導が、動物の薬物および自然報酬に対する感受性を高め、おそらく正の強化のプロセスを通じて薬物の自己投与を促進することを示している
... ΔFosBのもう1つの標的はcFosである。ΔFosBは薬物への反復曝露によって蓄積され、c-Fosを抑制し、慢性薬物投与状態でΔFosBが選択的に誘導される分子スイッチに寄与する。41
。
...
さらに、集団全体で依存症に対する遺伝的リスクの範囲が広いにもかかわらず、長期間にわたって十分な量の薬物に曝露されると、遺伝的負荷が比較的低い人が依存症になる可能性があるという証拠が増えている。
健康問題、障害、仕事、学校、または家庭での主要な責任の不履行など、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすアルコールまたはその他の薬物の反復使用を指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、または重度に分類されます。
依存症：薬物使用障害の最も重篤で慢性的な段階を示す用語であり、薬物の使用をやめたいという願望があるにもかかわらず、強迫的に薬物を摂取してしまうなど、自己制御能力が著しく失われている状態を指す。DSM-5では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義である。
ヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンをアセチル化して遺伝子活性化を促進します。これは、精神刺激薬への曝露に応じて fosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によっても上方制御され、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、その際に HDAC1 をコアプレッサーとしてリクルートします。
... 慢性的な精神刺激薬への曝露は、前頭前皮質から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナルは NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリンタンパク質キナーゼ) シグナルを活性化し、これは CREB をリン酸化することに加えて、HDAC5 もリン酸化します。
図2：精神刺激薬によって誘発されるシグナル伝達イベント
同時かつ収束する入力は、シナプス後ニューロンに可塑性を誘発することが多い。 NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前皮質 (PFC) からの環境に関する処理済み情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究では、ドーパミンがこの統合プロセスをどのように調節するかが実証されている。例えば、高周波刺激は、海馬から側坐核への入力を増強すると同時に、前頭前皮質のシナプスを抑制します（Goto and Grace、2005）。その逆もまた真であることが示されており、前頭前皮質の刺激は前頭前皮質-側坐核シナプスを増強しますが、海馬-側坐核シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新たな機能的証拠（上記の参考文献）を踏まえると、側坐核機能に関する新たな実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が、目標指向行動を導くために、辺縁系または皮質の入力に偏りやフィルタリングを与えるかどうかを検証する必要があります。
ほとんどの依存性薬物は、中脳皮質辺縁系 DA ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) および内側前頭前皮質 (mPFC) の細胞外ドーパミン (DA) 濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス終末からの流出を促進することにより、この細胞外 DA レベルの上昇を実現します。
... アンフェタミンへの慢性的な曝露は、脳の長期的な適応変化に不可欠な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
構造的可塑性を制御するマスター制御タンパク質の 1 つとして機能します。...ΔFosBは G9aの発現も抑制し、cdk5 遺伝子での抑制的ヒストンメチル化の
減少につながります。最終的な結果は、遺伝子の活性化と CDK5 発現の増加です。...
対照的に、ΔFosB は
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1 (ヒストン脱アセチル化酵素 1) および SIRT 1 (サーチュイン 1) を含むいくつかの共抑制因子をリクルートします。
…その結果として、
c-fos
遺伝子の発現が抑制される。
図4：遺伝子発現の薬物制御におけるエピジェネティックな基盤
ΔFosB アイソフォームは、非常に長い半減期のため、慢性的な薬物曝露によって蓄積する。
... その安定性の結果として、ΔFosB タンパク質は、薬物曝露の中止後少なくとも数週間はニューロン内に残存する。
... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する
... 対照的に、ΔFosBが
c-Fos
遺伝子を抑制する能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制性タンパク質の動員と協調して起こる。
最近の証拠は、ΔFosBが
c-fos遺伝子も抑制し、急性薬物曝露後のいくつかの短寿命Fosファミリータンパク質の誘導から慢性薬物曝露後のΔFosB
の優勢な蓄積への分子スイッチの形成を助けることを示している。
依存症関連行動に直接関連付けられてきました...重要なことに、ΔFosBおよび他のAP-1を介した転写活性に拮抗するJunDの優性阻害変異体である
ΔJunDの遺伝的またはウイルスによる過剰発現は、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの重要な効果をブロックします
14、22–24
。これは、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳に引き起こされる多くの変化に必要かつ十分であることを示している。ΔFosBは、スクロース、高脂肪食品、セックス、ホイールランニングなど、いくつかの自然な報酬を慢性的に摂取することによっても、D1型NAc MSNで誘導され、その摂取を促進する
14,26–30
。これは、ΔFosBが正常な状態、そしておそらく病的な依存症のような状態における自然な報酬の調節に関与していることを示唆している。
分子および行動経路に関与する必須の転写因子です。
なっている (Cosgrove et al., 2002; Zlebnik et al., 2010)。
これらの前臨床研究結果がヒト集団にも当てはまるという証拠もいくつかあります。運動は禁煙中の喫煙者の離脱症状や再喫煙を軽減し（Daniel et al., 2006; Prochaska et al., 2008）、ある薬物回復プログラムでは、プログラムの一環としてマラソンのトレーニングと競技に参加する参加者に成功が見られました（Butler, 2005）。...
ヒトでは、ドーパミン作動薬を服用している一部の患者にドーパミン調節異常症候群が観察されたことにより、インセンティブ感作プロセスにおけるドーパミンシグナル伝達の役割が最近注目されています。この症候群は、ギャンブル、買い物、セックスなどの非薬物報酬への薬物誘発性の増加（または強迫的）を特徴としています（Evans et al., 2006; Aiken, 2007; Lader, 2008）。
がわかっています。ピッチャーズらは（2010）、性的経験がNAc、内側前頭前皮質、VTA、尾状核、被殻を含むいくつかの辺縁系脳領域でDeltaFosBの蓄積を引き起こすが、内側視索前核では引き起こさないことを報告した。...
これらの知見は、性的行動の強化効果と性的経験によって誘発される性的パフォーマンスの促進において、NAcにおけるDeltaFosBの発現が重要な役割を果たすことを裏付けている。...
薬物依存と性依存はどちらも神経可塑性の病理学的形態であり、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現を伴う。
誘導し、それによって依存行動の発達と発現を引き起こします。
... これらの知見を総合すると、乱用薬物と自然な報酬行動は、薬物依存に対する脆弱性を制御する可塑性の共通の分子および細胞メカニズムに作用し、この脆弱性の増加はΔFosBとその下流の転写標的によって媒介されることが示されています。
... 性行動は非常に報酬が高く（Tenk et al., 2009）、性体験は、アンフェタミン（Amph）誘発運動活動に対する交差感作（Bradley and Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a）やAmph報酬の増強（Pitchers et al., 2010a）など、薬物関連行動の感作を引き起こします。さらに、性的経験は、精神刺激薬への曝露によって誘発されるものと同様の神経可塑性を側坐核（NAc）に誘導し、樹状突起スパイン密度の増加（Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a）、グルタミン酸受容体輸送の変化、前頭前皮質に反応するNAcシェルニューロンにおけるシナプス強度の低下（Pitchers et al., 2012）などを引き起こす。最後に、性的経験の禁欲期間は、アンフィナステリド報酬、NAcスパイン形成（Pitchers et al., 2010a）、およびグルタミン酸受容体輸送（Pitchers et al., 2012）の増強に重要であることがわかった。これらの知見は、自然な報酬経験と薬物による報酬経験が、神経可塑性の共通のメカニズムを共有していることを示唆している。
承認されていません。
この離脱症候群の発生率は非常に高く（Cantwell 1998; Gossop 1982）、アンフェタミン依存症の647人のうち87.6%が、薬物が入手できない場合にDSMに記載されている6つ以上のアンフェタミン離脱症状を報告している（Schuckit 1999）
。離脱症状は通常
、アンフェタミンの最終使用から24時間以内に現れ、離脱症候群は3週間以上続く2つの一般的な段階からなる。この症候群の最初の段階は、約1週間で解消する最初の「クラッシュ」である（Gossop 1982;McGregor 2005）。
コカインやアンフェタミンとは異なり、メタンフェタミンは高用量では中脳のドーパミン神経細胞に直接毒性を示す。
妄想や被害妄想、聴覚および視覚の幻覚などが含まれます。より一般的なのは（約18%）、アンフェタミンを頻繁に使用する人が、臨床症状には至らず、高強度の介入を必要としない精神病症状を報告することである
...
アンフェタミン精神病を発症した使用者の
約5～15%は完全に回復しない（Hofmann 1983）
...
ある試験の結果は、抗精神病薬の使用が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消することを示している。
DL-メチルフェニデートの補助療法は成功しているが（Wilens et al. 2009）、不眠、易刺激性、食欲不振の発生率も増加する（Hammerness et al. 2009）。この併用療法にはアンフェタミンは含まれていない。なぜなら、アトモキセチンによるNETの遮断により、アンフェタミンがシナプス前ノルアドレナリン作動性終末に入り込むのを防ぐからである（Sofuoglu et al. 2009）。
ある。アンフェタミン系の薬物の薬理活性は、N-アルキル鎖がエチル基より長くなると大幅に低下します。これまでの研究では、N-プロピルアンフェタミンとN-ブチルアンフェタミンはラットにおいてアンフェタミンよりもそれぞれ約4倍と約6倍効力が低いことが示されています（Woolverton et al., 1980）。
図 2-6: 放出: ラット脳組織における DAT (赤丸)、NET (青四角)、SERT (黒三角) によるモノアミン放出に対する指定試験薬の影響。 [...] パネル内に示された薬剤について決定された EC50 値。 [...]
., 2007) および DAT の調節と輸送 (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012) に関連する細胞内カルシウム (Gnegy et al., 2004) を増加させます。
と METH も DA 流出を刺激し、これはそれらの依存性特性の重要な要素であると考えられている [80] が、メカニズムは各薬物で同一ではないようだ [81]。これらのプロセスは PKCβ– および CaMK– に依存しており [72, 82]、PKCβ ノックアウトマウスは AMPH 誘発流出の減少を示し、これは AMPH 誘発運動の減少と相関している [72]。
D2およびGABAB受容体介在抑制応答の減少（脱抑制による興奮効果）、および(c) TA1受容体介在GIRKチャネルの直接活性化による細胞膜過分極。
•
内向き整流性K(+)チャネルを持続的に活性化し、腹側被蓋野(VTA)のドーパミン(DA)ニューロンの基礎発火頻度を低下させる。
。George Uhl の研究室も同様に、AMPH が VMAT2 阻害剤テトラベナジンを置換することを報告した (Gonzalez et al., 1994)。テトラベナジンとレセルピンは VMAT の異なる部位に結合すると考えられている (Schuldiner et al., 1993a)
メタンフェタミンは消化管から急速に吸収され、摂取後 3.13 ～ 6.3 時間でメタンフェタミンのピーク濃度に達する。メタンフェタミンは吸入後および鼻腔内投与後にもよく吸収される。体のほとんどの部分に分布する。メタンフェタミンは高い脂溶性を持つため、血液脳関門を通過し、胎盤を通過する。...
主
な代謝部位は、芳香族水酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化による肝臓である。尿中からは少なくとも7種類の代謝物が確認されており、主な代謝物はアンフェタミン（活性型）と4-ヒドロキシメタンフェタミンである。その他の微量代謝物としては、4-ヒドロキシアンフェタミン、ノルエフェドリン、および4-ヒドロキシノルエフェドリンが挙げられる。
メタンフェタミン (METH) は、乱用される可能性が高く、喫煙、鼻腔吸引、注射、または経口摂取できる強力なアンフェタミン型刺激剤です。この薬物は脂溶性が高く、余分なメチル基が付加されているため、アンフェタミンよりも容易に血液脳関門を通過します。
最も単純な無置換フェニルイソプロピルアミン、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤および精神刺激剤の一般的な構造テンプレートとして機能します。 アンフェタミンは中枢刺激作用、食欲抑制作用、および交感神経刺激作用を生じ、このクラスのプロトタイプメンバーです (39)。 ... アンフェタミン類似体の第 1 相代謝は、シトクロム P450 とフラビンモノオキシゲナーゼの 2 つのシステムによって触媒されます。 ... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けてp- ヒドロキシアンフェタミンになることもあります。... DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位でのその後の酸化により、p-ヒドロキシノルエフェドリンが得られます。 あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化により、ノルエフェドリンが得られます。
ドーパミン β-ヒドロキシラーゼは、d-アンフェタミンからプロ-R 水素原子を除去し、1-ノルエフェドリン、(2S,1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパンを生成する反応を触媒した。
5 人のヒト被験者にヒドロキシアンフェタミンを経口投与した
。... ヒドロキシアンフェタミンからヒドロキシノルエフェドリンへの変換は、試験管内でドーパミン β オキシダーゼの作用によって起こるため、ヒトにおけるこの酵素の活性とその阻害剤の効果を測定するための簡単な方法を提案する。...
1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果がなかったことから、ヒドロキシル化は体組織で起こることが示唆される。
ヒドロキシアンフェタミンのβ-水酸化の大部分は、副腎以外の組織で起こる。残念ながら、現時点では、生体内でのヒドロキシアンフェタミンの水酸化が、ドーパミンをノルアドレナリンに変換する酵素と同じ酵素によって行われるかどうかは、完全には断定できない。
