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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˈ m ɔː r f iː n / |
| 商号 | ステイテックス、MSコンチン、オラモルフ、その他[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682133 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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| 扶養 義務 | 高い |
| 依存症の 責任 | 高い[3] |
投与経路 | 吸入、吹送、経口、直腸、皮下、筋肉内、静脈内、硬膜外、髄腔内 |
| 薬物クラス | アヘン剤 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 20～40%（経口）、36～71%（直腸）、[9] 100%（IV/IM） |
| タンパク質結合 | 30～40% |
| 代謝 | 肝臓：UGT2B7 |
| 代謝物 | •モルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（90％） •モルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（10％） |
| 作用発現 | 5分（IV）、15分（IM）、[10] 20分（PO）[11] |
| 消失半減期 | 2～3時間 |
| 作用持続時間 | 3～7時間[12] [13] |
| 排泄 | 腎臓90%、胆管10% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.291 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３ |
| モル質量 | 285.343 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 水への溶解度 | HClと硫酸: 60 |
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| （確認する） | |
モルヒネは、以前はモルフィアとも呼ばれていましたが、[14]アヘン剤の一種で、ケシ（Papaver somniferum）の乳液を乾燥させて生成される暗褐色の樹脂であるアヘンに天然に含まれるものです。主に鎮痛剤として使用されます。モルヒネの投与方法は、経口、舌下投与、吸入、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、脊髄領域への注射、経皮、または直腸管坐剤による投与など、数多くあります。[12] [15]モルヒネは中枢神経系（CNS）に直接作用して鎮痛作用を誘発し、痛みに対する知覚や感情的反応を変えます。繰り返し投与すると、身体的および心理的な依存や耐性が生じることがあります。[12]急性疼痛と慢性疼痛の両方に服用でき、心筋梗塞、腎臓結石、分娩時の痛みによく使用されます。[12]静脈内投与の場合は約20分後、経口投与の場合は60分後に最大効果が得られ、効果の持続時間は3～7時間です。[12] [13]モルヒネの長時間作用型製剤は、MSコンチンやカディアンなどのブランド名で販売されています。ジェネリックの長時間作用型製剤も入手可能です。[12]
モルヒネの一般的な副作用には、眠気、多幸感、吐き気、めまい、発汗、便秘などがあります。[12]モルヒネの潜在的に深刻な副作用には、呼吸努力の低下、嘔吐、低血圧などがあります。[12]モルヒネは中毒性が高く、乱用されやすいです。[12]長期使用後に用量を減らすと、オピオイド離脱症状が起こる可能性があります。[12]妊娠中または授乳中のモルヒネの使用は、赤ちゃんの健康に影響を与える可能性があるため、注意が必要です。[12] [2]
モルヒネは1804年にドイツの薬剤師フリードリヒ・セルテュルナーによって初めて単離された。[16] [17]これは植物から薬用アルカロイドが単離された最初の例であると考えられている。[18] メルクは1827年にモルヒネを商業的に販売し始めた。 [17]モルヒネは1853～1855年に皮下注射器が発明されてからより広く使用されるようになった。 [17] [19]セルテュルナーは当初、この物質に睡眠を引き起こす傾向があることから、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルフィウムと名付けた。 [19] [20]
モルヒネの主な供給源は、アヘン用ケシの茎から分離される。[21] 2013年には、約523トンのモルヒネが生産された。[22]約45トンが直接鎮痛剤として使用され、過去20年間で400％増加した。[22]この目的での使用のほとんどは先進国であった。[22]モルヒネの約70％は、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、ヘロインなどの他のオピオイドの製造に使用されている。[22] [23] [24]米国ではスケジュールII薬物、 [23]英国ではクラスA薬物、 [5]カナダではスケジュールI薬物である。[ 25 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。[26] 2022年には、米国で139番目に処方される薬物となり、400万回以上の処方があった。[27] [28]ジェネリック医薬品として入手可能である。[29]
医療用途
痛み
モルヒネは主に急性および慢性の激しい痛みの治療に使用されます。鎮痛効果の持続時間は約3～7時間です。[12] [13]吐き気や便秘の副作用は、治療を中止する必要があるほど重篤になることはめったにありません。
心筋梗塞による痛みや陣痛の緩和に用いられる。[12]しかし、非ST上昇型心筋梗塞の場合、モルヒネが死亡率を上昇させる可能性があるという懸念がある。[30]
モルヒネは伝統的に急性肺水腫の治療にも使用されてきました。[12]しかし、2006年のレビューでは、この治療法を裏付ける証拠はほとんど見つかりませんでした。[31]
2016年のコクランレビューでは、モルヒネは癌の痛みの緩和に効果があると結論付けられました。[32]
息切れ
モルヒネは、癌および非癌の両方の原因による息切れの症状を軽減するのに有益である。 [33] [34]進行癌や末期心肺疾患などの状態による安静時または最小限の運動時の息切れの状況では、低用量の徐放性モルヒネを定期的に投与すると、安全に息切れを大幅に軽減し、その効果は長期間維持される。[35] [36]
オピオイド使用障害
モルヒネは、オーストリア、ドイツ、ブルガリア、スロベニア、カナダでは、メタドンやブプレノルフィンに耐えられないオピオイド中毒患者に対するオピオイド代替療法（OST）用の徐放性製剤としても利用可能である。[37]
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モルヒネ硫酸塩徐放性カプセル2錠（5mgおよび10mg） -
モルヒネ10mgを含む1ミリリットルアンプル
禁忌
モルヒネの相対的禁忌には以下のものがあります。
- 適切な器具がない場合には呼吸抑制が起こる可能性がある。 [12]
- これまで急性膵炎にはモルヒネは禁忌であると考えられてきたが、文献を調査したところ、その証拠は見つかっていない。[38]
副作用
オピオイドの副作用
- 一般的かつ短期的
- 他の
便秘
ロペラミドや他のオピオイドと同様に、モルヒネは腸管の筋層間神経叢に作用し、腸の運動を低下させ、便秘を引き起こす。モルヒネの胃腸への作用は、主に腸内のμ-オピオイド受容体によって媒介される。胃内容排出を阻害し、腸の推進性蠕動運動を低下させることで、モルヒネは腸管通過速度を低下させる。腸液分泌の減少と腸液吸収の増加も便秘効果に寄与する。オピオイドはまた、一酸化窒素生成の阻害後に強直性腸痙攣を介して間接的に腸に作用する可能性がある。[40]この効果は、一酸化窒素の前駆体であるL-アルギニンがモルヒネ誘発性腸運動の変化を逆転させた動物で示された。 [41]
ホルモンの不均衡
臨床研究では一貫して、モルヒネは他のオピオイドと同様に、男女を問わず慢性的に使用すると性腺機能低下症やホルモン不均衡を引き起こすことが多いと結論づけられている。この副作用は用量依存的で、治療目的と娯楽目的の両方で発生する。モルヒネは黄体形成ホルモンのレベルを抑制することで月経を妨げる可能性がある。多くの研究によると、慢性的なオピオイド使用者の大多数（おそらく90%）はオピオイド誘発性性腺機能低下症を患っている。この影響により、慢性的なモルヒネ使用者に見られる骨粗鬆症や骨折の可能性が高まる可能性がある。研究によると、この影響は一時的である。2013年現在[アップデート]、モルヒネの低用量または急性使用が内分泌系に与える影響は不明である。[42] [43]
人間のパフォーマンスへの影響
ほとんどのレビューでは、オピオイドは感覚、運動、または注意力の検査において人間の能力を最小限に低下させると結論付けています。しかし、最近の研究ではモルヒネがいくつかの障害を引き起こすことが示されており、モルヒネが中枢神経 抑制剤であることを考えると、これは驚くべきことではありません。モルヒネは、臨界フリッカー周波数（全体的な中枢神経系覚醒の尺度）の機能障害とマドックス翼テスト（両眼の視軸の偏向の尺度）のパフォーマンス低下をもたらしました。モルヒネの運動能力への影響を調査した研究はほとんどありません。高用量のモルヒネは指タッピングと低い一定レベルの等尺性力を維持する能力を低下させる可能性があります（つまり、微細運動制御が低下します）が、[44]モルヒネと粗大運動能力の相関関係を示した研究はありません。
認知能力に関しては、ある研究ではモルヒネが順行性記憶と逆行性記憶に悪影響を及ぼす可能性があることが示されているが[45]、これらの影響は最小限で一時的である。全体的に、非耐性被験者におけるオピオイドの急性投与は、一部の感覚および運動能力、そしておそらく注意力と認知能力に軽微な影響を及ぼすようである。モルヒネの影響は、慢性的なオピオイド使用者よりもオピオイド未使用者の方が顕著になる可能性が高い。
重度の慢性疼痛の管理のために慢性オピオイド鎮痛療法（COAT）を受けている患者などの慢性オピオイド使用者では、行動テストにより、ほとんどの場合、知覚、認知、協調、行動の機能が正常であることが示されています。2000年の1つの研究[46]では、COAT患者を分析して、安全に自動車を運転できるかどうかを判断しました。この研究の結果は、安定したオピオイドの使用が運転に固有の能力（身体、認知、知覚スキルを含む）を著しく損なうことはないことを示しました。COAT患者は、成功するために応答の速度を必要とするタスク（例：レイ複雑図形テスト）を迅速に完了しましたが、コントロールよりもエラーが多くありました。COAT患者は、視覚空間知覚と組織化に欠陥を示さなかったが（WAIS -Rブロック設計テストで示されるように）、即時および短期視覚記憶に障害を示しました（レイ複雑図形テスト-想起で示されるように）。これらの患者は、高次認知能力（つまり、計画）に障害を示さなかった。 COAT 患者は指示に従うのが困難で、衝動的な行動をとる傾向があるようでしたが、これは統計的に有意ではありませんでした。この研究で COAT 患者には領域特有の障害がないことが明らかになったことは重要であり、これは慢性的なオピオイドの使用が精神運動機能、認知機能、神経心理学的機能にわずかな影響を及ぼすという考えを裏付けています。
強化障害
中毒
モルヒネは中毒性の高い物質である。 『ランセット』誌を含む多数の研究で、モルヒネ/ヘロインが最も中毒性の高い物質の1位にランクされ、続いてコカインが2位、ニコチンが3位、バルビツール酸が4位、エタノールが5位となっている。以前アヘン剤中毒だった人を対象にヘロインとモルヒネの生理的および主観的効果を比較した対照研究では、被験者はどちらかの薬物を他方より好むことはなかった。等効力の注射用量では作用経過は同等で、ヘロインの方がわずかに早く血液脳関門を通過した。被験者の自己評価による多幸感、野心、緊張、リラックス、眠気の感覚に違いはなかった。[47]同じ研究者による短期中毒研究では、ヘロインとモルヒネの両方で耐性が同様の速度で発達することが実証された。ヒドロモルフォン、フェンタニル、オキシコドン、ペチジンなどのオピオイドと比較すると、元中毒者はヘロインとモルヒネを強く好む傾向があり、ヘロインとモルヒネは特に乱用や依存の影響を受けやすいことが示唆されている。モルヒネとヘロインは、他のオピオイドと比較して、多幸感やその他の肯定的な主観的効果の発生率も高かった。[47]元麻薬中毒者がヘロインとモルヒネを他のオピオイドよりも選ぶ理由は、ヘロインがモルヒネのエステルであり、モルヒネのプロドラッグであるため、本質的には体内では同一の薬物であるためでもある。ヘロインは脳と脊髄のオピオイド受容体に結合する前にモルヒネに変換され、そこでモルヒネは主観的効果を引き起こし、中毒者が求めているのはそれである。[48]
許容範囲
耐性がどのように発達するかについては、オピオイド受容体のリン酸化（受容体の構造変化につながる）、受容体とGタンパク質の機能的分離（受容体の脱感作につながる）[49] 、 μオピオイド受容体の内在化または受容体のダウンレギュレーション（モルヒネが作用できる受容体の数を減らす）、cAMP経路の上方制御（オピオイド効果に対する対抗制御メカニズム）など、いくつかの仮説が立てられています（これらのプロセスのレビューについては、KochとHollt [50]を参照してください）。
依存と離脱
モルヒネの投与を中止すると典型的なオピオイド離脱症候群が発生しますが、これはバルビツール酸、ベンゾジアゼピン、アルコール、または鎮静催眠薬の場合とは異なり、健康な人ではそれ自体では致命的ではありません。
急性モルヒネ離脱は、他のオピオイド離脱と同様に、いくつかの段階を経て進行します。他のオピオイドはそれぞれ強度と期間が異なり、弱オピオイドと混合作動薬拮抗薬は、最高レベルに達しない急性離脱症候群を起こす場合があります。一般的に引用されるのは[誰が？ ]、次のとおりです。
- ステージI、最後の服用から6時間から14時間後：薬物渇望、不安、イライラ、発汗、軽度から中等度の不快感
- ステージ II、最後の投与から 14 時間から 18 時間後:あくび、激しい発汗、軽い抑うつ、流涙、泣き声、頭痛、鼻水、不快感、また上記の症状の増強、「円睡眠」(覚醒トランスのような状態)
- ステージIII、最終投与後16時間から24時間：上記のすべての増加、瞳孔の散大、立毛（鳥肌）、[51]筋肉のけいれん、ほてり、寒気、骨や筋肉の痛み、食欲不振、腸のけいれんの始まり
- ステージ IV、最終投与後 24 時間から 36 時間: 重度のけいれん、むずむず脚症候群(RLS)、軟便、不眠、血圧上昇、発熱、呼吸頻度および一回換気量の増加、頻脈(脈拍数の増加)、落ち着きのなさ、吐き気など、上記すべての症状の増加
- ステージ V、最終投与後 36 時間から 72 時間: 上記のすべての増加、胎児の位置、嘔吐、自由で頻繁な液状下痢、24 時間あたり 2 ～ 5 kg の体重減少、白血球数の増加、およびその他の血液の変化
- ステージ VI、上記完了後: 食欲と正常な排便機能の回復、主に心理的な急性離脱症状後の移行の始まり、痛みに対する感受性の増加、高血圧、大腸炎または運動に関連するその他の胃腸障害、および体重の増減に関する問題も含まれる場合があります。
離脱症状が進行した段階では、一部の患者で膵炎の超音波検査所見が示されており、これはおそらくオッディ膵括約筋のけいれんに起因するものと考えられる。[52]
モルヒネ中毒に伴う離脱症状は、通常、次の投与予定時刻の直前に現れ、最後の投与から数時間以内（通常 6 時間から 12 時間）に現れることもあります。初期症状には、涙目、不眠、下痢、鼻水、あくび、不快感、発汗、および場合によっては強い薬物渇望があります。症候群が進行するにつれて、重度の頭痛、落ち着きのなさ、神経過敏、食欲不振、体の痛み、重度の腹痛、吐き気と嘔吐、震え、さらに強く激しい薬物渇望が現れます。重度のうつ病と嘔吐は非常によく見られます。急性離脱期間中、収縮期血圧と拡張期血圧が上昇し（通常はモルヒネ投与前のレベルを超える）、心拍数が増加します[53]。これにより、心臓発作、血栓、または脳卒中を引き起こす可能性があります。
悪寒や寒気のフラッシュと鳥肌が交互に現れ、顔がほてったり（ほてり）、足を蹴るような動きをしたり、[48]過度の発汗も特徴的な症状です。[54]背中や四肢の骨や筋肉に激しい痛みが生じ、筋肉のけいれんも起こります。この過程のどの時点でも、適切な麻薬を投与すれば離脱症状を劇的に改善することができます。主な離脱症状は最後の服用から48時間から96時間後にピークに達し、約8日から12日後に治まります。健康状態が悪い重度の依存者によるモルヒネの突然の中止が致命的になることは非常にまれです。モルヒネの離脱は、アルコール、バルビツール酸、ベンゾジアゼピンの離脱よりも危険性が低いと考えられています。[55] [56]
モルヒネ中毒に伴う心理的依存は複雑で長期にわたる。モルヒネに対する身体的欲求がなくなってからずっと後になっても、中毒者は通常、モルヒネ（または他の薬物）の使用について考えたり話したりし続け、モルヒネの影響を受けずに日常生活に対処することに違和感や圧倒感を覚える。モルヒネからの心理的離脱は通常、非常に長くて苦痛な過程である。中毒者はしばしば、重度のうつ病、不安、不眠、気分変動、物忘れ、自尊心の低下、混乱、妄想、その他の心理的問題を経験する。介入しなければ、症候群は自然と治まり、心理的依存を含む明白な身体症状のほとんどは 7 〜 10 日以内に消失する。乱用につながった物理的環境も行動の動機も変わっていない場合、モルヒネ離脱後に再発する可能性が高い。モルヒネの依存性と強化性質の証拠は、再発率である。モルヒネ使用者は、薬物使用者の中で最も再発率が高く、一部の医療専門家の推定では再発率は98%に上ります。[57]
毒性
過剰摂取は、直ちに医師の診察を受けなければ、窒息や呼吸抑制による死を引き起こす可能性がある。 [59]過剰摂取の治療にはナロキソンの投与が含まれる。ナロキソンはモルヒネの効果を完全に逆転させるが、麻薬中毒者には即時の離脱症状を引き起こす可能性がある。モルヒネの作用持続時間はナロキソンよりも長いため、複数回の投与が必要になる場合がある。[60]
薬理学
薬力学
この化合物は長い歴史と鎮痛剤としての確立された使用により、他のすべてのオピオイドと比較されるベンチマークとなっています。[66]これは主にμ–δオピオイド（Mu-Delta）受容体ヘテロマーと相互作用します。[67] [68] μ結合部位はヒトの脳内に離散的に分布しており、後部扁桃体、視床下部、視床、尾状核、被殻、および特定の皮質領域に高密度に存在します。また、脊髄のI層とII層（膠様質）内の一次求心性神経の末端軸索と三叉神経の脊髄核にも見られます。[69]
モルヒネはフェナントレン オピオイド受容 体作動薬であり 、その主な効果は中枢神経系のμ-オピオイド受容体（MOR）に結合し、これを活性化することである。MORにおけるその固有の活性は、検査されるアッセイと組織に大きく依存し、状況によっては完全作動薬である一方、他の場合には部分作動薬または拮抗薬となることがある。[70]臨床の場では、モルヒネは中枢神経系と消化管に主な薬理作用を発揮する。治療価値のある主な作用は鎮痛と鎮静である。MORの活性化は、鎮痛、鎮静、多幸感、身体依存、呼吸抑制と関連している。モルヒネはκ-オピオイド受容体（KOR）およびδ-オピオイド受容体（DOR）作動薬でもある。 KORの活性化は脊髄鎮痛、縮瞳（瞳孔の縮小）、精神異常作用と関連している。DORは鎮痛に役割を果たしていると考えられている。[69] [検証失敗]モルヒネはσ受容体に結合しないが、 （+）-ペンタゾシンなどのσ受容体作動薬はモルヒネ鎮痛を阻害し、σ受容体拮抗薬はモルヒネ鎮痛を増強することが示されており、[71]モルヒネの作用におけるσ受容体の下流への関与を示唆している。
モルヒネの作用は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬で打ち消すことができます。モルヒネに対する耐性の発現は、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチンなどのNMDA受容体拮抗薬によって阻害される可能性があります。[72] [73]長期の疼痛治療において化学的に異なるオピオイドとモルヒネを交互に使用すると、長期的には耐性の発現が遅くなります。特に、レボルファノール、ケトベミドン、ピリトラミド、メタドンおよびその誘導体など、モルヒネとの交差耐性が著しく不完全であることが知られている薬剤ではその傾向が顕著です。これらの薬剤はすべてNMDA拮抗薬としての特性も持っています。モルヒネとの交差耐性が最も不完全な強オピオイドは、メタドン[74]またはデキストロモラミドであると考えられています。[要出典]
鎮痛剤の創出
モルヒネは、前頭側延髄腹内側部の特定のニューロン群を活性化することで鎮痛効果を発揮し、これを「モルヒネアンサンブル」と呼ぶ。 [75]このアンサンブルには、脊髄に投射するグルタミン酸作動性ニューロン（RVM BDNFニューロン）が含まれる。これらのニューロンは脊髄の抑制性ニューロン（SC Galニューロン）に接続し、神経伝達物質 GABA と神経ペプチドガラニンを放出する。SC Galニューロンの抑制は、モルヒネの鎮痛効果にとって極めて重要である。さらに、RVM BDNFニューロン内で生成される神経栄養因子BDNFは、モルヒネの作用に必要である。BDNF レベルが上昇すると、低用量でもモルヒネの鎮痛効果が増強される。[76] [75]
遺伝子発現
研究では、モルヒネがいくつかの遺伝子の発現を変化させる可能性があることが示されています。モルヒネを1回注射すると、ミトコンドリア呼吸に関与するタンパク質と細胞骨格関連タンパク質の2つの主要な遺伝子群の発現が変化することが示されています。[77]
免疫システムへの影響
モルヒネは中枢神経系の細胞に発現する受容体に作用し、鎮痛や鎮痛効果をもたらすことが古くから知られています。1970年代から80年代にかけて、オピオイド中毒者は感染症（肺炎、結核、HIV/AIDSの増加など）のリスクが高いことを示す証拠から、科学者はモルヒネが免疫系にも影響を及ぼす可能性があると考えるようになりました。この可能性から、慢性的なモルヒネの使用が免疫系に与える影響への関心が高まりました。[78]
モルヒネが免疫系に影響を及ぼす可能性があることを突き止めるための最初のステップは、中枢神経系の細胞に発現することが知られているオピエート受容体が、免疫系の細胞にも発現していることを立証することだった。ある研究では、自然免疫系の一部である樹状細胞がオピエート受容体を発現していることが実証された。樹状細胞は、免疫系における情報伝達のツールであるサイトカインの産生を担っている。この同じ研究では、分化中にモルヒネを慢性的に投与された樹状細胞は、T細胞（適応免疫系の別の細胞）の増殖、成長、分化を促進するサイトカインであるインターロイキン-12 （IL-12）の産生が増加し、B細胞免疫応答（B細胞は感染と戦うために抗体を産生する）を促進するサイトカインであるインターロイキン-10（IL-10）の産生が減少することが示された。[79]
このサイトカインの調節は、p38 MAPK（ミトゲン活性化プロテインキナーゼ）依存性経路を介して行われるようです。通常、樹状細胞内のp38はTLR 4（Toll様受容体4）を発現し、これはリガンドLPS（リポ多糖）を介して活性化されます。これにより、p38 MAPKがリン酸化されます。このリン酸化によりp38 MAPKが活性化され、IL-10とIL-12の産生が始まります。樹状細胞が分化の過程で慢性的にモルヒネにさらされ、その後LPSで処理されると、サイトカインの産生が異なります。モルヒネで処理されると、p38 MAPKはIL-10を産生せず、代わりにIL-12の産生を促進します。あるサイトカインの産生が他のサイトカインよりも増加する正確なメカニズムはわかっていません。おそらく、モルヒネがp38 MAPKのリン酸化を増加させると考えられます。 IL-10 と IL-12 の転写レベルの相互作用により、IL-10 が生成されなくなった後でも IL-12 の生成がさらに増加する可能性があります。この IL-12 の生成増加により、T 細胞免疫応答が増加します。
モルヒネの免疫系への影響に関するさらなる研究では、モルヒネが好中球やその他のサイトカインの産生に影響を及ぼすことが示されています。サイトカインは即時の免疫反応（炎症）の一部として生成されるため、痛みにも影響を及ぼす可能性があることが示唆されています。このように、サイトカインは鎮痛剤開発の論理的なターゲットである可能性があります。最近、ある研究では、動物モデル（後肢切開）を使用して、モルヒネ投与が急性免疫反応に及ぼす影響を観察しました。後肢切開後、痛みの閾値とサイトカイン産生を測定。通常、創傷部位とその周囲のサイトカイン産生は、感染と闘い、治癒を制御するために（そしておそらく痛みを制御するために）増加しますが、切開前のモルヒネ投与（0.1 mg/kg～10.0 mg/kg）は、創傷周囲のサイトカイン数を用量依存的に減少させました。著者らは、傷害後の急性期にモルヒネを投与すると感染に対する抵抗力が低下し、創傷治癒が阻害される可能性があると示唆している。[80]
薬物動態
吸収と代謝
モルヒネは、経口、舌下、頬粘膜、直腸、皮下、鼻腔内、静脈内、髄腔内または硬膜外に投与でき、ネブライザーで吸入することもできます。娯楽用薬物としては吸入が一般的になりつつありますが (「ドラゴンを追う」)、医療目的では静脈内 (IV) 注射が最も一般的な投与方法です。モルヒネは広範な初回通過代謝を受けるため(大部分は肝臓で分解されます)、経口摂取した場合、投与量の 40% ～ 50% のみが中枢神経系に到達します。皮下 (SC)、筋肉内 (IM)、および IV 注射後の血漿レベルはすべて同等です。IM または SC 注射後、モルヒネの血漿レベルは約 20 分でピークに達し、経口投与後は約 30 分でピークに達します。[81]モルヒネは主に肝臓で代謝され、投与後72時間以内に約87%のモルヒネが尿中に排泄される。モルヒネは主に、第II相代謝酵素UDP-グルクロン酸転移酵素-2B7 （UGT2B7）によるグルクロン酸抱合によって、モルヒネ-3-グルクロン酸抱合体（M3G）とモルヒネ-6-グルクロン酸抱合体（M6G）に代謝される[82]。モルヒネの約60%がM3Gに変換され、6%～10%がM6Gに変換される。[83]代謝は肝臓だけでなく、脳や腎臓でも起こる可能性がある。M3Gはオピオイド受容体に結合せず、鎮痛効果はない。M6Gはμ受容体に結合し、ヒトではモルヒネの半分の鎮痛力である。[83]モルヒネは、少量のノルモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホンに代謝されることもある。代謝率は、性別、年齢、食事、遺伝子構成、病状（ある場合）、他の薬剤の使用によって決まる。モルヒネの消失半減期は約120分だが、男性と女性では若干異なる場合がある。モルヒネは脂肪に蓄積されるため、死後も検出される可能性がある。モルヒネは血液脳関門を通過できるが、脂溶性が低く、タンパク質と結合し、グルクロン酸と急速に抱合し、イオン化するため、容易には通過しない。モルヒネから生成されるヘロインは、血液脳関門をより容易に通過するため、より強力となる。[84]
徐放性
経口投与モルヒネには、効果がより長く持続する徐放性製剤があり、1日1回投与できる。このモルヒネ製剤のブランド名には、アビンザ、[85]カディアン、[85] MSコンチン、[85]ドルコンチン、デポデュア[86]などがある。持続性疼痛の場合、徐放性モルヒネを24時間ごとに1回（カディアンの場合）[87]または2回（MSコンチンの場合）[87]投与すると、即放性（または「通常の」）モルヒネを複数回投与した場合とほぼ同じ効果が得られる。 [88]突発的な疼痛の場合、必要に応じて、即放性モルヒネの「緊急投与」と一緒に徐放性モルヒネを投与することができ、通常、24時間徐放性投与量の5％から15％で構成される。[88]
体液中の検出
モルヒネとその主な代謝産物であるモルヒネ-3-グルクロニドおよびモルヒネ-6-グルクロニドは、免疫測定法を用いて血液、血漿、毛髪、尿中で検出できます。クロマトグラフィーを使用して、これらの各物質を個別に検査できます。一部の検査手順では、免疫測定法の前に代謝産物をモルヒネに加水分解するため、別々に発表された結果のモルヒネ濃度を比較する際には、これを考慮する必要があります。モルヒネは、固相抽出法(SPE) によって全血サンプルから分離し、液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS) を使用して検出することもできます。
コデインやケシの実を含む食品を摂取すると偽陽性反応が出る可能性がある。[89]
1999年のレビューでは、比較的低用量のヘロイン（すぐにモルヒネに代謝される）は、使用後1～1.5日間は標準的な尿検査で検出可能であると推定されました。[90] 2009年のレビューでは、分析対象がモルヒネで検出限界が1 ng/mlの場合、20 mgの静脈内（IV）投与量のモルヒネは12～24時間検出可能であると判定されました。検出限界が0.6 ng/mlの場合も同様の結果でした。[91]
キラリティーと生物活性
モルヒネは5つの立体中心を持つ五環式3°アミン（アルカロイド）であり、32の立体異性体が存在する。しかし、望ましい鎮痛作用は天然物、すなわち（5R、6S、9R、13S、14R）配置の（-）-エナンチオマーにのみ存在する。[92] [93]
自然発生
モルヒネは、ケシの未熟な種子鞘に浅く切り込みを入れて抽出した乾燥したラテックスであるアヘンに最も多く含まれるアヘン剤である。モルヒネは、一般的にアヘンの乾燥重量の8～14%を占める。[94]ケシのPrzemko品種とNorman品種は、オキシコドンやエトルフィンなどの半合成および合成オピオイドの製造に使用されるテバインとオリパビンという2つのアルカロイドの生産に使用されている。P . bracteatumには、モルヒネやコデイン、その他の麻薬性フェナントレン型アルカロイドは含まれていない。むしろ、この種はテバインの供給源である。[95]他のケシ目やケシ科の植物、およびホップや桑の木の一部の種におけるモルヒネの存在は確認されていない。モルヒネは、植物のライフサイクルの初期に最も多く生成されます。抽出の最適ポイントを過ぎると、植物のさまざまなプロセスによってコデイン、テバインが生成され、場合によっては、ヒドロモルホン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロコデイン、テトラヒドロテバイン、ヒドロコドンがごく少量生成されます (これらの化合物は、テバインとオリパビンから合成されます)。
哺乳類の脳では、モルヒネは微量の定常濃度で検出されます。[15]人体もエンドルフィンを生成します。エンドルフィンは化学的に関連する内因性オピオイド ペプチドで、神経ペプチドとして機能し、モルヒネと同様の効果があります。[96]
ヒトの生合成
モルヒネはヒトの体内に内因性オピオイドとして存在する。白血球を含む様々なヒト細胞がモルヒネを合成し放出する能力を持っている。[15] [97] [98]ヒトにおけるモルヒネの主な生合成経路は[15]である。
- L-チロシン→パラチラミンまたはL-ドーパ→ドーパミン
- L-チロシン → L-DOPA → 3,4-ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド（DOPAL）
- ドーパミン + DOPAL → ( S )-ノルラウダノソリン→→→ ( S )-レチクリン→ 1,2-デヒドロレチクリニウム → ( R )-レチクリン →サルタリジン→サルタリジノール→テバイン→ ネオピノン →コデイン→コデイン→ モルヒネ
中間体( S )-ノルラウダノソリン（テトラヒドロパパベロリンとしても知られる）は、DOPALとドーパミンの添加によって合成される。[15] シトクロムP450アイソザイムであるCYP2D6は、生合成経路の2つの段階に関与し、チラミンからのドーパミンの生合成とコデインからのモルヒネの生合成の両方を触媒する。[15] [99]
パーキンソン病の治療のためにL-DOPAを服用している人では、尿中の内因性コデインとモルヒネの濃度が著しく上昇することが分かっています。[15]
アヘンケシの生合成
アヘン用ケシにおけるモルヒネの生合成は、2つのチロシン誘導体、ドーパミンと4-ヒドロキシフェニルアセトアルデヒドから始まります。これらの前駆体の縮合により、主要な中間体であるヒゲナミン（ノルコクラウリン）が生成されます。[100]その後、4つの酵素が作用してテトラヒドロイソキノリンのレチクリンが生成され、サルタリジン、テバイン、オリパビンに変換されます。このプロセスに関与する酵素は、サルタリジン合成酵素、サルタリジン：NADPH 7-酸化還元酵素、コデイン還元酵素です。[101]研究者は、遺伝子組み換え 酵母でモルヒネを生成する生合成経路を再現しようとしています。[102] 2015年6月、S-レチクリンを糖から生成し、R-レチクリンをモルヒネに変換できましたが、中間反応は実行できませんでした。[103] 2015年8月には酵母によるテバインとヒドロコドンの完全合成が初めて報告されたが、商業利用に適したものとなるためには、このプロセスの生産性を10万倍にする必要がある。[104] [105]
化学
モルヒネ構造の要素は、モルヒネファミリー（レボルファノール、デキストロメトルファンなど）や、モルヒネのような性質を持つ多くのメンバーを含む他のグループなどの完全に合成された薬物を作成するために使用されました。[引用が必要]モルヒネと前述の合成物の改変により、催吐剤、興奮剤、鎮咳剤、抗コリン剤、筋弛緩剤、局所麻酔剤、全身麻酔剤など、他の用途を持つ非麻薬も生まれました。[引用が必要]モルヒネ由来の作動薬-拮抗薬も開発されています。[引用が必要]
構造の説明
モルヒネは、 2つの追加の環閉環を持つベンジルイソキノリンアルカロイドです。[106]オーバーン大学ハリソン薬学部の薬物発見開発学科（旧薬理学）のジャック・デロイターは、2000年秋学期の同学科の「薬物作用の原理2」コースの講義ノートで次のように述べています。「モルヒネ分子の検査により、その薬理学的プロファイルにとって重要な以下の構造的特徴が明らかになりました...
- ベンゼン環 (A)、2 つの部分的に不飽和のシクロヘキサン環 (B と C)、ピペリジン環 (D)、テトラヒドロフラン環 (E)からなる堅固な五環式構造。環 A、B、C はフェナントレン環系です。この環系は配座の柔軟性がほとんどありません...
- 2つのヒドロキシル官能基：C3-フェノール性[ヒドロキシル基]（p Ka 9.9）およびC6-アリル性[ヒドロキシル基]、
- E4とE5の間のエーテル結合、
- C7とC8の間の不飽和、
- 17位に塩基性の[第三級]アミン基があり、[そして]
- [5つの]キラリティー中心（C5、C6、C9、C13、C14）は、モルヒネが鎮痛作用の高度な立体選択性を示す。」[107] [より良い情報源が必要] [更新が必要]
モルヒネとその誘導体のほとんどは光学異性を示さないが、モルフィナン系列（レボルファノール、デキストロルファン、ラセミ体の親化合物ラセモルファン）のようないくつかのより遠い類似体は光学異性を示さず、[108]上述のように生体内での立体選択性は重要な問題である。[要出典]
用途と派生品
合法的に生産されるモルヒネのほとんどは、メチル化によってコデインの製造に使用されます。[109]また、ヘロイン（3,6-ジアセチルモルヒネ）、ヒドロモルホン（ジヒドロモルフィノン）、オキシモルホン（14-ヒドロキシジヒドロモルフィノン）など、多くの薬物の前駆体でもあります。[110]モルヒネとコデインの両方のサブグループの半合成オピオイドのほとんどは、次の1つ以上を変更することによって生成されます。[引用が必要]
- モルヒネ炭素骨格の 1 位または 2 位をハロゲン化またはその他の修飾する。
- モルヒネをコデインにするメチル基は、除去したり、追加したり、エチルなどの他の官能基と置き換えて、モルヒネ由来の薬物のコデイン類似体を作ることができます。また、その逆も可能です。モルヒネベースの薬物のコデイン類似体は、コデインとモルヒネ、ヒドロコドンとヒドロモルホン、オキシコドンとオキシモルホン、ニココデインとニコモルヒネ、ジヒドロコデインとジヒドロモルヒネなどのように、より強力な薬物のプロドラッグとして使用されることがよくあります。
- 7 位と 8 位の間の結合を飽和、開裂、またはその他の方法で変化させ、これらの位置に官能基を追加、除去、または変更する。7–8 結合を飽和、還元、除去、またはその他の方法で変化させ、14 位に官能基を付加すると、ヒドロモルフィノールが得られる。ヒドロキシル基をカルボニルに酸化し、7–8 結合を二重結合から一重結合に変更すると、コデインがオキシコドンに変化する。
- 3 位または 6 位への官能基の付加、除去、または変更 (ジヒドロコデインおよび関連化合物、ヒドロコドン、ニコモルヒネ)。メチル官能基を 3 位から 6 位に移動すると、コデインはヘテロコデインになり、その強さは 72 倍になり、モルヒネの 6 倍になります。
- 14位での官能基の付加またはその他の修飾（オキシモルフォン、オキシコドン、ナロキソン）
- 2、4、5、または 17 番目の位置の修飾。通常は、モルヒネ骨格の分子の他の部分への変更も伴います。これは、触媒還元、水素化、酸化などによって生成される薬物でよく行われ、モルヒネとコデインの強力な誘導体が生成されます。
多くのモルヒネ誘導体は、テバインまたはコデインを出発物質として使用して製造することもできます。 [引用が必要]モルヒネのN -メチル基をN -フェニルエチル基に置き換えると、アヘン作動薬としての効力がモルヒネの 18 倍になる製品が得られます。[引用が必要]この変更と 6-ヒドロキシルを6-メチレン基に置き換えることを組み合わせると、モルヒネの約 1,443 倍の効力を持つ化合物が生成されます。これは、いくつかの基準で、エトルフィン(M99、イモビロン鎮静剤ダーツ)などのベントレー化合物よりも強力です。 [引用が必要]モルヒネに密接に関連しているオピオイドには、モルヒネ- N -オキシド(ジェノモルヒネ) がありますが、これは現在では一般的に使用されていない医薬品です。[引用が必要]また、アヘン中に存在するアルカロイドの擬似モルヒネは、モルヒネの分解生成物として形成されます。[要出典]
この分子の広範な研究と使用の結果、19世紀最後の25年間で250種類を超えるモルヒネ誘導体（コデインおよび関連薬物も含む）が開発されました。[出典が必要]これらの薬物は、鎮痛効果がコデインの25%（またはモルヒネの2%強）のものから、モルヒネの数千倍の強さのものまでさまざまで、ナロキソン（ナルカン）、ナルトレキソン（トレキサン）、ジプレノルフィン（M5050、イモビロン ダーツの拮抗薬） 、ナロルフィン（ナリン）などの強力なオピオイド拮抗薬もあります。[出典が必要]一部のオピオイド作動薬-拮抗薬、部分作動薬、逆作動薬もモルヒネから派生しています。[要出典]半合成モルヒネ誘導体の受容体活性化プロファイルは多岐にわたり、アポモルヒネのように麻薬効果を持たないものもあります。[要出典]
モルヒネの化学塩
モルヒネとその水和物はどちらも水に溶けにくい。[111]このため、製薬会社はこの薬物の硫酸塩と塩酸塩を製造しており、どちらも親分子よりも300倍以上水溶性が高い。[要説明] [要出典]飽和モルヒネ水和物溶液のpHは8.5であるのに対し、塩は酸性である。[要出典]これらは強酸と弱塩基から得られるため、両方とも約pH = 5である。[要説明] [要出典]その結果、モルヒネ塩は注射に適したものにするために少量のNaOHと混合される。[要出典]
モルヒネには多くの塩が使われており、現在臨床で最も一般的なのは塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩である。[要出典]メトブロマイド、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、塩化物、重酒石酸塩、その他以下に示すものもそれほど一般的ではない。[要出典]モルヒネ二酢酸塩（ヘロイン）は塩ではなく、むしろさらなる誘導体である。 [要出典]上記を参照。[112]
モルヒネメコン酸塩は、モルヒネペクチン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などと同様、ケシに含まれるアルカロイドの主要形態である。[出典が必要]コデイン、ジヒドロコデイン、その他の（特に古い）アヘン剤と同様に、モルヒネは一部の供給者によってサリチル酸塩として使用されており、簡単に調合できるため、オピオイドとNSAIDの両方の治療上の利点を付与することができる。 [出典が必要]モルヒネの複数のバルビツール酸塩も過去に使用されており、モルヒネ吉草酸塩も使用されていた。この酸の塩はバレリアンの有効成分である。 [出典が必要] モルヒネ酸カルシウムは、モルヒネ製造のさまざまなラテックス法とケシの茎法における中間体であり、より稀にモルヒネ酸ナトリウムがその代わりとなる。[要出典]ケシ茶には、調製方法に応じて、アスコルビン酸モルヒネやタンニン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、吉草酸塩などの他の塩が含まれることがある。[要出典] [113]
米国麻薬取締局が報告目的でリストアップしている塩は、他のいくつかの塩に加えて、以下の通りです。[引用が必要]
生産
アヘン用ケシでは、アルカロイドはメコン酸に結合している。この方法は、粉砕した植物から希硫酸で抽出する方法で、希硫酸はメコン酸よりも強い酸であるが、アルカロイド分子と反応するほど強くはない。抽出は多くの段階で行われる（粉砕した植物1回分を少なくとも6回から10回抽出するため、実質的にすべてのアルカロイドが溶液に入る）。最後の抽出段階で得られた溶液から、水酸化アンモニウムまたは炭酸ナトリウムによってアルカロイドを沈殿させる。最後の段階では、モルヒネを他のアヘン用アルカロイドから精製して分離する。これにいくぶん似たグレゴリー法は、第二次世界大戦中に英国で開発された。これは、ほとんどの場合根と葉を除いて植物全体を普通の水または弱酸性の水で煮込むことから始まり、次にアルカロイドの濃縮、抽出、精製の段階に進む。[要出典]「ケシの茎」（乾燥した鞘や茎）を加工する他の方法としては、蒸気、1 種類以上のアルコール、またはその他の有機溶剤を使用する方法があります。
ヨーロッパ大陸やイギリス連邦ではケシの茎を使った方法が主流で、インドではラテックスを使った方法がもっとも一般的に使われている。ラテックスを使った方法では、未熟な莢を2～5枚刃のナイフで垂直または水平に切り込み、この目的のために特別に開発されたガードで数ミリの深さまで切り込みを入れ、最大5回まで莢に切り込みを入れることができる。中国では過去に、別のラテックスを使った方法として、ケシの頭を切り落とし、大きな針を刺して、24～48時間後に乾燥したラテックスを採取する方法もあった。[要出典]
インドでは、認可を受けたケシ農家が収穫したアヘンは、政府の加工センターで均一な水分レベルまで脱水され、その後、アヘンからモルヒネを抽出する製薬会社に販売されます。しかし、トルコとタスマニアでは、ポピーストローと呼ばれる、完全に成熟した茎の付いた乾燥した種子の鞘を収穫して加工することでモルヒネが得られます。トルコでは水抽出法が使用され、タスマニアでは溶剤抽出法が使用されています。[出典が必要]
アヘン用ケシには少なくとも50種類のアルカロイドが含まれていますが、そのほとんどは濃度が非常に低いです。モルヒネは生のアヘンの主要アルカロイドであり、乾燥重量でアヘンの約8〜19％を占めています（生育条件によって異なります）。[84]現在、目的に応じて開発されたケシの品種の中には、重量で最大26％のモルヒネを含むアヘンを生産するものもあります。[要出典]粉砕した乾燥ケシの茎のモルヒネ含有量を決定する大まかな目安は、ラテックス法でその株または作物に予想される割合を 8 または経験的に決定された係数 (多くの場合 5 から 15 の範囲) で割ることです。[要出典]タスマニアで開発されたP. somniferumの Norman 株は、最低 0.04% のモルヒネを生成しますが、テバインとオリパビンの量ははるかに多く、これらは半合成オピオイドだけでなく、覚醒剤、催吐剤、オピオイド拮抗薬、抗コリン剤、平滑筋剤などの他の薬物の合成に使用できます。[要出典]
1950 年代から 1960 年代にかけて、ハンガリーはヨーロッパの医療用モルヒネ生産量の約 60% を供給しました。今日でもハンガリーではケシ栽培は合法ですが、ケシ農場は法律で 2 エーカー (8,100 m 2 ) までに制限されています。また、フラワー アレンジメントに使用するために乾燥したケシを花屋で販売することも合法です。
1973年、米国国立衛生研究所のチームがコールタールを出発原料としてモルヒネ、コデイン、テバインの全合成法を開発したと発表されました。コデイン・ヒドロコドン系の咳止め薬（いずれもモルヒネから1段階以上の工程で作ることができ、コデインやテバインからも作ることができます）の不足が、この研究の当初の理由でした。
世界中で医薬品として生産されるモルヒネのほとんどはコデインに変換されます。これは、生のアヘンとケシの茎の両方に含まれるコデインの濃度がモルヒネの濃度よりもはるかに低いためです。ほとんどの国では、コデインの使用量（最終製品と前駆体の両方）は、重量ベースでモルヒネと同等かそれ以上です。
化学合成
1952年にマーシャル・D・ゲイツ・ジュニアが考案した最初のモルヒネ全合成は、現在でも広く使われている全合成の例として残っている。[114]他にもいくつかの合成が報告されており、特にライス、[115 ]エバンス、 [116]フックス、 [117]パーカー、[118]オーバーマン、[119]ミュルツァー・トラウナー、[120]ホワイト、[121]テイバー、[122]トロスト、[ 123]フクヤマ、[124]ギヨー、[125]ストークの研究グループによるものである。[126]この多環式構造の立体化学的複雑さとそれに伴う合成の難しさのため、マイケル・フリーマントルは、化学合成が費用対効果が高く、アヘン用ケシからモルヒネを生産するコストと競合できる可能性は「極めて低い」との見解を表明している。[127]
GMO合成
研究
テバインは遺伝子組み換え 大腸菌によって生産されている。[128]
他のオピオイドの前駆物質
製薬
モルヒネは、ジヒドロモルヒネ、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデインなどのいくつかのオピオイドの製造における前駆体であり、コデイン自体にも半合成誘導体の大きなファミリーがあります。[129]
違法
違法モルヒネは、まれではあるが、市販の咳止め薬や鎮痛薬に含まれるコデインから生成される。[要出典]もう一つの違法な供給源は、徐放性モルヒネ製品から抽出されたモルヒネである。[130]その後、化学反応を利用して、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、ヒドロコドンをヘロインや他のオピオイド（ジアセチルジヒドロモルヒネ（パララウディン）やテバコンなど）に変換することができる。[要出典]その他の秘密の変換、つまりモルヒネをヒドロモルホン系のケトンやジヒドロモルヒネ（パラモルファン）、デソモルヒネ（ペルモニド）、メトポンなどの誘導体に変換することや、コデインをヒドロコドン（ジコディド）、ジヒドロコデイン（パラコディン）などに変換することは、より高度な専門知識と、入手がより困難な種類や量の化学物質や装置を必要とするため、違法に使用されることは稀である（ただし、記録されている事例はある）。[要出典]
歴史
モルヒネに関する最も古い記録は紀元前3世紀のテオプラストスに遡りますが、モルヒネに関する可能性のある記録は紀元前2100年まで遡り、アヘンベースの治療薬を含む医療処方のリストを記録したシュメールの粘土板にも見られます。[131]
アヘンを原料とする万能薬はビザンチン時代の錬金術師が作ったとされているが、その具体的な製法はオスマン帝国によるコンスタンティノープル（イスタンブール）征服の際に失われた。[132] 1522年頃、パラケルススはアヘンを原料とする万能薬について言及しており、これをラテン語の「賞賛する」を意味するlaudāreからアヘンチンキと名付けた。彼はこれを強力な鎮痛剤として説明したが、少量しか使わないよう勧めた。このレシピは現代のアヘンチンキとは大きく異なる。[133]
モルヒネは、1804年12月にパーダーボルンでドイツの薬剤師フリードリヒ・ゼルテュルナーによりアヘン用のケシから抽出された最初の活性アルカロイドとして発見された。[16] [18] [134] 1817年、ゼルテュルナーは、自分自身、3人の少年、3匹の犬、1匹のネズミにモルヒネを投与した実験について報告した。4人とも危うく死にかけた。[135]ゼルテュルナーは当初、この物質に睡眠を引き起こす傾向があることから、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルヒネと名付けた。 [19] [136]ゼルテュルナーのモルヒネはアヘンの6倍強力であった。彼は、より少ない投与量で済むため、依存性が低いだろうという仮説を立てた。しかし、セルチュルナーは薬物中毒になり、「災難を避けるために、私がモルヒウムと名付けたこの新しい物質の恐ろしい影響に注意を喚起することが私の義務だと考えている」と警告した。[137]
この薬は1817年にセルチュナー社によって鎮痛剤として、またアヘンやアルコール中毒の治療薬として初めて一般大衆に販売された。1822年にフランスのエドム・カスタンが患者殺害で有罪判決を受けたとき、初めて毒物として使用された。[138] 1827年にドイツのダルムシュタットで、後に製薬会社メルクとなる薬局によって商業生産が開始され、初期の成長の大部分はモルヒネの売上によるものであった。[139] [140] 1850年代、アレクサンダー・ウッドは実験で妻レベッカにモルヒネを注射したと報告した。この注射により呼吸抑制で死亡したという伝説があるが、[135]レベッカは夫より10年長生きした。[141]
その後、モルヒネはアルコールやアヘンよりも中毒性が高いことが判明し、南北戦争中に広く使用された結果、40万人以上[142]が「兵士病」と呼ばれるモルヒネ中毒にかかったとされている[143] 。この考えは論争の的となっており、そのような病気は実際には作り話であるという意見もある。「兵士病」という語句が最初に文書化されたのは1915年のことである[144] [145]。
ジアセチルモルヒネ（ヘロインとしてよく知られている）は1874年にモルヒネから合成され、 1898年にバイエル社によって市場に投入された。ヘロインは重量当たりモルヒネの約1.5～2倍の効力がある。ジアセチルモルヒネは脂溶性であるため、モルヒネよりも早く血液脳関門を通過し、その結果、依存症の強化要素が増加する。[146]ある研究では、さまざまな主観的および客観的な尺度を使用して、中毒後の患者に静脈内投与されたヘロインとモルヒネの相対的な効力は、1mgのジアモルヒネ塩酸塩（ヘロイン）に対して1.80～2.66mgのモルヒネ硫酸塩であると推定された。[47]
モルヒネは、1914年のハリソン麻薬税法に基づいて米国で規制薬物となり、米国では処方箋なしの所持は犯罪となる。ヘロインが合成され使用されるようになるまで、モルヒネは世界で最も乱用される麻薬性鎮痛剤であった。一般に、ジヒドロモルヒネ（ 1900年頃）、ジヒドロモルフィノン類のオピオイド（1920年代）、オキシコドン（1916年）などの薬物が合成されるまで、アヘン、モルヒネ、ヘロインと同じ効力範囲を持つ薬物は存在せず、合成薬物が登場するまでには数年かかると思われ（ペチジンは1937年にドイツで発明された）、半合成薬物の中のオピオイド作動薬は、ジヒドロコデイン（パラコディン）、エチルモルヒネ（ジオニン）、ベンジルモルヒネ（ペロニン）などのコデインの類似体や誘導体であった。現在でも、他の条件が同じであれば、ヘロインが不足しているときにヘロイン中毒者が最も求める処方麻薬はモルヒネである。現地の状況や使用者の好みにより、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、高用量オキシコドン、メタドン、また1970 年代のオーストラリアなどの特定の場合にはデキストロモラミドが、その特定のリストの上位にくることがある。ヘロイン中毒者の絶対数が最も多い人たちが使用する暫定的な薬物はおそらくコデインであり、ジヒドロコデイン、ポピーポッドやポピーシードティーなどのケシの茎の誘導体、プロポキシフェン、トラマドールもかなり使用されている。
モルヒネの構造式は、1925年にロバート・ロビンソンによって決定された。[148]石炭タールや石油蒸留物などの出発物質からモルヒネを全合成する少なくとも3つの方法が特許を取得しており、その最初の方法は1952年にロチェスター大学のマーシャル・D・ゲイツ・ジュニアによって発表された。[149]それでも、モルヒネの大部分は、ケシの未熟な鞘に刻み目を入れてラテックスを集める伝統的な方法、またはケシの茎と鞘を乾燥させたケシの茎を使用するプロセスによってアヘン用ケシから抽出されており、最も普及している方法は、1925年にハンガリーで発明され、1930年にハンガリーの薬理学者ヤーノシュ・カバイによって発表された。[150]
2003年、人体で自然に発生する内因性モルヒネが発見されました。この件については30年にわたって憶測が飛び交っていましたが、それはモルヒネにのみ反応する受容体、つまり人体組織中のμ3オピオイド受容体があったためです。[151]癌性神経芽細胞腫細胞に反応して形成されるヒト細胞には、微量の内因性モルヒネが含まれていることがわかっています。[98]
社会と文化
法的地位
- オーストラリアでは、モルヒネは、さまざまな名称の州および特別地域の毒物法の下でスケジュール 8 の薬物として分類されています。
- カナダでは、モルヒネは規制薬物および物質法に基づくスケジュール I薬物に分類されています。
- フランスでは、1970 年 12 月のフランス規制物質法に基づき、モルヒネは規制物質の中で最も厳しいスケジュールに含まれています。
- ドイツでは、モルヒネは、 BetäubungsmittelgesetzのAnlage III (CSA Schedule II に相当)に基づいてリストされているverkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittelです。[152]
- スイスでは、モルヒネはドイツの薬物の法的分類と同様に分類されています。
- 日本では、モルヒネは麻薬及び向精神薬取締法（麻薬及び向精神薬取締法、麻薬及び向精神薬取締法）により麻薬に分類されている。
- オランダでは、モルヒネはアヘン法のリスト1の薬物に分類されています。
- ニュージーランドでは、モルヒネは1975年の薬物乱用防止法に基づいてクラスBの薬物に分類されています。[153]
- 英国では、モルヒネは1971年の薬物乱用防止法でクラスAの薬物として、また2001年の薬物乱用防止規則でスケジュール2の規制薬物として分類されています。
- アメリカ合衆国では、モルヒネは規制物質法のスケジュール IIの規制物質として分類されており、行政規制物質コード番号は 9300 です。モルヒネ医薬品は年間製造割当の対象であり、2017 年の割当量は販売用が 35.0トン、他の薬物に変換するための中間体または化学前駆体として 27.3 トンでした。[154]極めて希釈された製剤で使用するために製造されたモルヒネは、製造割当から除外されます。[要出典]
- 国際的には（国連）、モルヒネは麻薬に関する単一条約の下でスケジュールIの薬物に指定されている。[155]
非医療用途
オピオイドを含む麻薬によってもたらされる多幸感、苦痛の包括的な緩和、したがってあらゆる苦痛の緩和、社交性と共感の促進、「ボディハイ」、抗不安は、長期間にわたって痛みのない状態で高用量の使用を引き起こす可能性があり、使用者に薬物への渇望を与える可能性があります。[156]オピオイドクラスの薬物全体の原型であるモルヒネには、その乱用につながる可能性のある特性があります。モルヒネ中毒は、現在の中毒の認識のベースとなっているモデルです。[医学的引用が必要]
動物およびヒトの研究および臨床経験は、モルヒネが知られている薬物の中で最も陶酔感を与える薬物の 1 つであり、研究によれば、ヘロインは全身性モルヒネを送達するための前駆ドラッグであるため、静脈内投与以外ではヘロインとモルヒネを区別できないという主張を裏付けています。モルヒネ分子の化学変化により、ジヒドロモルヒネ、ヒドロモルフォン(Dilaudid、Hydal)、オキシモルフォン(Numorphan、Opana) などの他の陶酔物質、および後者 3 つのメチル化等価物であるそれぞれジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドンが生成されます。ヘロインに加えて、ジプロパノイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ、ニコモルヒネなどの 3,6 モルヒネジエステルのカテゴリに属するその他の薬物、およびデソモルヒネ、ヒドロモルヒノールなどのその他の類似の半合成オピオイドがあり、世界の多くの国で臨床的に使用されていますが、まれに違法に製造されることもあります。[医学的引用が必要]
一般的に、モルヒネの非医療的使用には、処方量を超えて服用したり、医師の監督下で服用しない、経口剤を注射する、アルコールやコカインなどの未承認の増強剤と混合する、錠剤を噛んだり、粉末にして鼻から吸ったり注射剤を調製したりして徐放機構を無効にすることが含まれる。後者の方法は、従来のアヘンの喫煙方法と同じくらい時間がかかり、手間がかかる。これと、肝臓が最初の通過で薬物の大部分を破壊するという事実は、密売人の需要面に影響を及ぼしている。多くの顧客は注射針を使用しておらず、経口摂取に失望している可能性があるからだ。モルヒネは一般にオキシコドンと同じくらい転用が難しいか、それ以上に転用が難しい場合が多いため、モルヒネがどのような形であれ路上で見られることはまれであるが、モルヒネ注射のアンプルや小瓶、純粋な医薬品モルヒネ粉末、可溶性の多目的錠剤は入手可能な場所では非常に人気がある。[医学的引用が必要]
モルヒネはペースト状でヘロインの製造に使用され、そのまま吸ったり、可溶性塩に変えて注射したりできる。コンポット（ポーランドのヘロイン）やブラックタールの工程で得られる最終製品も同様である。ケシの茎やアヘンからは、ケシ茶から医薬品グレードに近いモルヒネまで、純度の異なるモルヒネが単独で、または 50 種類を超える他のアルカロイドすべてと組み合わせることで得られる。モルヒネは、アヘンおよびそのすべての形態、誘導体、類似体の有効な麻薬成分でもあり、ヘロインの分解物から生成され、不完全なアセチル化の結果として多くの違法ヘロインに存在している。[医学的引用が必要]
名前
モルヒネは世界各地で様々なブランド名で販売されている。 [1]イギリス英語では以前はモルフィアと呼ばれていた。[14]
モルヒネの非公式な名前には、キューブジュース、ドープ、ドリーマー、エムゼル、ファーストライン、ゴッズドラッグ、ハードスタッフ、ホーカス、ハウズ、リディア、リディック、M、ミスエマ、ミスターブルー、モンキー、モーフ、モーフ、モーフィード、モーフィー、モルフォ、マザー、MS、ミスエマ、マッド、ニュージャックスウィング（ヘロインと混ぜた場合）、シスター、タブ、アンキー、アンキーホワイト、スタッフなどがあります。[157]
MS コンチン錠はミスティーズ、100 mg 徐放錠はグレイズやブロックバスターズとして知られています。「スピードボール」は、モルヒネをオピオイド成分として使用し、コカイン、アンフェタミン、メチルフェニデート、または類似の薬物と組み合わせることができます。「ブルー ベルベット」は、モルヒネと抗ヒスタミン薬トリペレナミン(ピラベンザミン、PBZ、ペラミン)を組み合わせたもので、注射で服用します。
発展途上国におけるアクセス
モルヒネは安価であるが、貧しい国の人々はそれを入手できないことが多い。国際麻薬統制委員会の2005年の推計によると、6カ国（オーストラリア、カナダ、フランス、ドイツ、イギリス、アメリカ）が世界のモルヒネの79％を消費している。世界の人口の80％を占める比較的貧しい国々は、世界のモルヒネ供給量の約6％しか消費していない。[ 158]モルヒネをほとんど輸入していない国もあれば、死にゆく際の激しい痛みを和らげるためにさえこの薬がほとんど入手できない国もある。[ 159 ]
痛みの管理の専門家は、モルヒネの流通不足の原因は、この薬の依存性や乱用に対する不当な恐怖にあると考えている。モルヒネは明らかに依存性があるが、西洋の医師は、この薬を使い、治療が終わったら患者から徐々に離脱させる価値があると考えている。[160]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、モルヒネに関連するメディアがあります。
- 「モルヒネ注射」。MedlinePlus 。
- 「モルヒネ直腸投与」。MedlinePlus 。
