兆候と症状
神経芽腫の最初の症状はしばしば曖昧で、診断が困難です。疲労、食欲不振、発熱、関節痛がよく見られます。症状は原発腫瘍の位置と転移の有無によって異なります。[ 7 ]
- 腹部に腫瘍があると、腹部膨満や便秘を引き起こすことがあります。
- 胸部の腫瘍は呼吸困難を引き起こす可能性があります。
- 脊髄を圧迫する腫瘍は筋力低下を引き起こし、その結果、立つこと、這うこと、歩くことができなくなる可能性がある。
- 脚や股関節の骨病変は、痛みや跛行を引き起こす可能性があります。
- 眼球周辺や眼窩の骨に腫瘍ができると、はっきりとしたあざや腫れが生じることがあります。
- 骨髄への浸潤は、貧血による顔面蒼白を引き起こす可能性がある。
神経芽腫は、症状が現れる前に体の他の部分に転移することが多く、神経芽腫の症例の50～60％は転移を伴って発見される。[ 8 ]
神経芽腫の発生部位（原発腫瘍）として最も一般的なのは副腎です。これは局所性腫瘍の40%、広範囲に及ぶ疾患の60%で発生します。神経芽腫は、頸部から骨盤までの交感神経系の経路に沿ってどこにでも発生する可能性があります。発生部位別の頻度は、頸部（1%）、胸部（19%）、腹部（副腎以外で30%）、骨盤（1%）です。まれに、原発腫瘍が特定できない場合もあります。[ 9 ]
まれではあるが特徴的な症状としては、横断性脊髄症（腫瘍による脊髄圧迫、症例の5%）、治療抵抗性下痢（腫瘍による血管作動性腸管ペプチド分泌、症例の4%）、ホルネル症候群（頸部腫瘍、症例の2.4%）、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群[ 10 ]、運動失調（傍腫瘍性原因が疑われる、症例の1.3%）、高血圧（カテコールアミン分泌または腎動脈圧迫、症例の1.3%）などがある。[ 11 ]
診断
2歳児の眼窩および頭蓋冠への転移性神経芽腫を示すMRI画像診断は通常、臨床症状、顕微鏡所見、その他の検査結果を考慮して、外科病理医によって確定される。この腫瘍は、交感神経系（SNS）のあらゆる神経堤由来の要素から発生する可能性がある。
嗅神経芽細胞腫（嗅神経芽細胞腫とも呼ばれる）は、嗅上皮から発生すると考えられており、その分類は依然として議論の的となっている。しかし、嗅神経芽細胞腫は交感神経系の悪性腫瘍ではないため、神経芽細胞腫とは区別される臨床的疾患である。[ 23 ] [ 24 ]
イメージング
神経芽腫を検出するもう 1 つの方法は、メタヨードベンジルグアニジンスキャンです。これは、すべての神経芽腫の 90 ～ 95% に取り込まれ、「mIBG に親和性」と呼ばれることがよくあります。[ 26 ]そのメカニズムは、mIBG が交感神経ニューロンに取り込まれ、神経伝達物質ノルエピネフリンの機能的アナログであるということです。I -131または I-123 (放射性ヨウ素同位体)で放射性ヨウ素化されると、この疾患の診断と治療への反応のモニタリングに非常に優れた放射性医薬品になります。半減期が 13 時間である I-123 は、画像感度と品質の点で好ましい同位体です。I-131 の半減期は 8 日で、高用量では、再発および難治性の神経芽腫に対する標的放射線療法として効果的です。[ 27 ] mIBGは神経芽腫に必ずしも取り込まれるわけではないため、研究者らは神経芽腫の小児において、別のタイプの核医学画像診断法であるフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法（しばしば「F-FDG-PET」と呼ばれる）が有用かどうかを検討してきた。[ 28 ]この方法は、mIBGが効かない神経芽腫の小児に使用するのが望ましいかもしれないという証拠があるが、この分野ではさらなる研究が必要である。[ 28 ]
ステージング
1986年に設立され、1988年に改訂された「国際神経芽腫病期分類システム」（INSS）は、診断時の解剖学的存在に基づいて神経芽腫を分類します。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]
- ステージ1：腫瘍が原発部位に限局している状態。
- ステージ2A：片側性腫瘍で肉眼的切除が不完全。同側および対側のリンパ節は腫瘍陰性であることが確認できる。
- ステージ2B：片側性腫瘍で、肉眼的切除が完全または不完全。同側のリンパ節に腫瘍が認められる。対側のリンパ節は腫瘍陰性であることが確認できる。
- ステージ3：正中線を越えて浸潤する腫瘍（所属リンパ節への浸潤の有無を問わない）、または片側性腫瘍で対側リンパ節への浸潤を伴うもの、または正中線上の腫瘍で両側リンパ節への浸潤を伴うもの。
- ステージ4：ステージ4Sで定義される場合を除き、腫瘍が遠隔リンパ節、骨髄、骨、肝臓、またはその他の臓器に転移している状態。
- ステージ4S：ステージ1または2で定義された局所原発腫瘍があり、転移が肝臓、皮膚、または骨髄に限られている（有核骨髄細胞の10％未満が腫瘍細胞である）1歳未満の小児。
病期分類に関する国際合意（INSS）が使用されてきたが、研究結果で類似のコホートを比較するためには、リスク割り当てに関する国際的な合意が必要であることも認識されている。2005年から、主要な小児腫瘍学協力グループの代表者が集まり、1990年から2002年の間にヨーロッパ、日本、米国、カナダ、オーストラリアで治療を受けた神経芽腫患者8,800人のデータを検討した。このタスクフォースは、国際神経芽腫リスクグループ（INRG）分類システムを提案した。遡及的研究により、以前は高リスクに分類されていた12～18か月齢の年齢層の高い生存率が明らかになり、N- myc （一般的にMYCNとも呼ばれる）増幅のない12～18か月齢の子供を中間リスクカテゴリーに再分類するという決定につながった。[ 36 ]
新しいINRGリスク分類では、診断時に新しい国際神経芽腫リスクグループ病期分類システム（INRGSS）に基づいて神経芽腫を分類します。
- ステージL1：画像診断で危険因子が認められない局所性疾患。
- ステージL2：画像診断でリスク因子が認められる局所性疾患。
- ステージM：転移性疾患。
- ステージMS：転移性疾患「特殊」であり、MSはステージ4Sに相当する。
新しいリスク層別化は、新しいINRGSS病期分類システム、年齢（18ヶ月で二分）、腫瘍グレード、N-myc増幅、不均衡11q異常、倍数性に基づいて、治療前の4つのリスクグループ（非常に低い、低い、中程度、高いリスク）に分類されます。[ 5 ] [ 37 ]
処理
病変が局所的であれば、一般的に治癒可能です。しかし、進行期疾患の18か月以上の小児では、積極的な多角的治療（集中的化学療法、手術、放射線療法、幹細胞移植、分化誘導剤イソトレチノイン（ 13-シスレチノイン酸とも呼ばれる）、および抗GD2モノクローナル抗体療法（ジヌツキシマブ）による免疫療法[ 43 ] ）にもかかわらず、長期生存率は低いです。
生物学的および遺伝学的特徴が特定されており、これらを従来の臨床病期分類に加えることで、治療強度を計画するためのリスクグループへの割り当てが可能になった。[ 44 ]これらの基準には、患者の年齢、疾患の広がりの程度、顕微鏡的外観、およびDNA倍数性やN-myc癌遺伝子増幅（N-mycはマイクロRNAを制御する[ 45 ]）などの遺伝的特徴が含まれ、低リスク、中リスク、高リスクの疾患に分類される。最近の生物学的研究（COG ANBL00B1）では、神経芽腫患者2687人を分析し、リスク割り当てのスペクトルが決定された。神経芽腫症例の37%が低リスク、18%が中リスク、45%が高リスクである。[ 46 ]（高リスク型と低リスク型は異なるメカニズムによって引き起こされ、単に同じメカニズムの2つの異なる程度の発現ではないという証拠もある。）[ 47 ]
これらの異なるリスクカテゴリーに対する治療法は大きく異なります。
低リスクおよび中リスクの疾患の患者は予後が非常に良好で、低リスクでは治癒率が90%以上、中リスクでは70～90%です。対照的に、過去20年間の高リスク神経芽腫の治療では、治癒率は約30%にとどまっていました。[ 54 ]抗体療法の追加により、高リスク疾患の生存率は大幅に向上しました。2009年3月、高リスク患者226人を対象とした小児腫瘍グループ（COG）の研究の初期分析では、幹細胞移植後2年で、GM-CSFとIL-2とともにch14.18抗体を投与されたグループの66%が生存し、疾患がなかったのに対し、抗体を投与されなかったグループではわずか46%でした。ランダム化は中止され、試験に登録した全員が抗体療法を受けることになりました。[ 55 ]
併用される化学療法剤は神経芽腫に対して有効であることがわかっています。導入療法および幹細胞移植の前処置に一般的に使用される薬剤は、プラチナ化合物（シスプラチン、カルボプラチン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン）、トポイソメラーゼII阻害剤（エトポシド）、アントラサイクリン系抗生物質（ドキソルビシン）、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン）です。新しいレジメンの中には、導入療法にトポイソメラーゼI阻害剤（トポテカンおよびイリノテカン）が含まれており、再発性疾患に対して有効であることがわかっています。さらなる研究が必要ですが、現在前臨床研究中の介入には、既存のレチノイド療法を補完する可能性のあるSWI/SNF阻害などのエピジェネティック療法[ 56 ]が含まれます。
2020年11月、ナキシタマブは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）との併用で、骨または骨髄に高リスク神経芽腫があり、以前の治療に反応しなかった、または治療後に再発し、以前の治療に対して部分的な反応、軽微な反応、または安定した病状を示した1歳以上の患者を治療するために、米国で医療用途として承認されました。[ 57 ] [ 58 ]
予後
イングランドのデータによると、神経芽腫の全体的な5年生存率は67%です。[ 59 ]高リスク症例の20%から50%は導入高用量化学療法に十分な反応を示さず、進行性または難治性です。[ 60 ] [ 61 ]初回治療完了後の再発もよく見られます。神経芽腫に対する新規薬剤および薬剤の組み合わせを試験する第I相および第II相臨床試験でさらなる治療が可能ですが、再発した高リスク疾患の予後は依然として非常に不良です。[ 62 ]
現在生存している長期生存者のほとんどは、高リスク疾患と比較して低リスクまたは中リスクの疾患で、治療コースも軽度でした。生存者の大多数は、治療による長期的な影響を受けています。中リスクおよび高リスクの治療を受けた生存者は、聴覚障害、成長阻害、甲状腺機能障害、学習障害を経験することが多く、高リスク疾患の生存者には二次がんのリスクが高くなります。[ 63 ] [ 64 ]小児がんの生存者の3人に2人は、がんの診断後20～30年以内に、少なくとも1つの慢性で、時には生命を脅かす健康問題を発症すると推定されています。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]
細胞遺伝学的プロファイル
493の神経芽腫サンプルのシリーズに基づいて、アレイベースの核型分析によってテストされた全体的なゲノムパターンが神経芽腫の転帰の予測因子であることが報告されています: [ 68 ]
- 染色体全体のコピー数変化のみを示す腫瘍は、優れた生存率と関連していた。
- 何らかの部分的な染色体コピー数変化を示す腫瘍は、再発リスクが高いことと関連していた。
- 部分的な変化を示す腫瘍においては、全生存率の低下を予測する追加の独立した因子として、N-myc増幅、1pおよび11q欠失、1q増幅が挙げられた。
以前の出版物では、細胞遺伝学的プロファイルに基づいて神経芽腫を3つの主要なサブタイプに分類しました。[ 69 ] [ 70 ]
- サブタイプ1：ほぼ三倍体で、数的増加と減少が優勢な良性神経芽腫で、主に非転移性神経芽腫ステージ1、2、4Sを表す。
- サブタイプ2Aおよび2B：予後不良の広範囲神経芽腫、ステージ3および4で、N-myc増幅を伴わない11q欠失および17q増幅（サブタイプ2A）またはN-myc増幅を伴うことが多く1p欠失および17q増幅を伴う（サブタイプ2B）場合に見られる。
仮想核型分析は、新鮮な腫瘍またはパラフィン包埋された腫瘍に対して実行して、これらの遺伝子座のコピー数を評価できます。SNPアレイ仮想核型分析は、コピー中立型ヘテロ接合性喪失（後天性片親性二倍体）を検出できるため、神経芽腫を含む腫瘍サンプルに推奨されます。コピー中立型LOHは、生物学的には欠失と同等であり、神経芽腫の重要な遺伝子座で検出されています。[ 71 ] ArrayCGH、FISH、または従来の細胞遺伝学では、コピー中立型LOHを検出できません。
疫学
副腎腫瘍の発生率と予後、[ 72 ]右側に「神経腫瘍」と記載神経芽腫は、小児がん全体の6～10％、小児がん死亡の15％を占めます。年間死亡率は、0～4歳児では100万人あたり10人、4～9歳児では100万人あたり4人です。[ 73 ]
症例数が最も多いのは生後1年目で、先天性の症例もあります。年齢範囲は広く、年長の子供や成人も含まれますが[ 74 ]、5歳以上の人に発生するのは症例のわずか10%です[ 26 ] 。大規模なヨーロッパの研究では、4000件を超える神経芽腫症例のうち、18歳以上の症例は2%未満であったと報告されています[ 75 ] 。
歴史
ルドルフ・フィルヒョウ：小児の腹部腫瘍を「グリオーマ」と初めて命名した人物1864年、ドイツの医師ルドルフ・フィルヒョウは、小児の腹部腫瘍を「グリオーマ」と初めて記述した。交感神経系と副腎髄質の腫瘍の特徴は、1891年にドイツの病理学者フェリックス・マルシャンによって指摘された。[ 76 ] [ 77 ] 1901年、ウィリアム・ペッパーは、乳児におけるステージ4S（肝臓転移はあるが骨転移はない）の独特な症状を記述した。1910年、ジェームズ・ホーマー・ライトは、腫瘍が原始神経細胞に由来することを理解し、神経芽腫と名付けた。彼はまた、骨髄サンプル中の円形の細胞塊にも注目し、これは現在「ホーマー・ライト・ロゼット」と呼ばれている。なお、「ホーマー・ライト」はハイフン付きで文法的に誤りであり、この名称は単にライト博士を指している。[ 78 ]
科学研究
新規薬剤の試験のための前臨床研究で使用されるNB細胞株（SH-SY5Y）の顕微鏡像治療法
最近の焦点は、生存率を 90% に維持しながら、低リスクおよび中リスクの神経芽腫の治療を減らすことにある。[ 82 ] 1997 年から 2005 年にかけて A3961 に登録された中リスクの 467 人を対象とした研究では、このリスク群では治療をうまく減らすことができるという仮説が確認された。良好な特性 (腫瘍グレードと反応) を持つ人は 4 サイクルの化学療法を受け、不良な特性を持つ人は 8 サイクルを受け、コホート全体で 3 年無イベント生存率と全生存率は 90% で安定していた。今後の計画は、1p36 または 11q23 染色体の異常を持つ人、および治療に早期に反応しない人に対して治療を強化することである。[ 83 ] [ 84 ]
対照的に、過去20年以上は、高リスク神経芽腫の治療強化に重点が置かれてきた。化学療法導入のバリエーション、手術のタイミング、幹細胞移植レジメン、放射線照射の様々な投与方法、微小残存病変の治療におけるモノクローナル抗体やレチノイドの使用などが引き続き検討されている。高リスク疾患の生存率を向上させるために、これらの疑問に答えるべく、最近、ランダム化比較試験による第III相臨床試験が実施された。
電子カルテのデータ
神経芽腫患者の電子健康記録のデータを共有するための国際的な取り組みが最近いくつか開始されました。これらのデータは、機械学習や統計モデルを使用して分析することで、この疾患に関する新しい知識を推測することができます。この目的のために、国際神経芽腫リスクグループ（INRG）は最近、INRGデータコモンズを公開しました[ 93 ] 。一方、シカゴ大学は小児がんデータコモンズを開始しました[ 94 ] 。これら2つのリポジトリには、事前の許可を得て科学研究に利用できる数千人の患者の電子健康記録のデータが含まれています。2022年には、研究者らは、制限なく自由にデータをダウンロードできる神経芽腫電子健康記録オープンデータリポジトリと呼ばれる新しい電子健康記録データリポジトリを公開しました[ 95 ] 。
組織
神経芽腫研究の進歩協会（ANRA）は、神経芽腫の生物学、診断、予後、治療の研究者のための最高機関であり、2年ごとに会議を開催して研究者間で情報交換を行っています。[ 96 ]
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外部リンク
- 国立がん研究所 - 神経芽細胞腫
- 神経芽腫電子カルテオープンデータリポジトリ
