ピペリジン

ピペリジンは、分子式 (CH ₂ ) _{5 NH の}有機化合物です。この複素環式アミンは、5 つのメチレン架橋(–CH ₂ –) と 1 つのアミン架橋 (–NH–)を含む 6 員環から構成されています。無色の液体で、不快な、人間の精子のような臭いがします^{[ 6 ] [ 7 ]} 、アミン特有の臭いです^{[ 8 ]}。名前は、ラテン語でコショウを意味するPiper属名に由来します^{[ 9 ]}。ピペリジンは一般的な有機化合物ですが、多くの医薬品やアルカロイド、例えば天然のソレノプシンなどの代表的な構造要素として最もよく知られています^{[ 10 ]}。

ピペリジンは、1850年にスコットランドの化学者トーマス・アンダーソンによって初めて報告され、その後、1852年にフランスの化学者オーギュスト・カウールによって独立して再び報告され、彼が命名した。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}両者ともピペリンと硝酸を反応させることでピペリジンを得た。

工業的には、ピペリジンはピリジンの水素化によって製造され、通常は二硫化モリブデン触媒上で行われます。^{[ 14 ]}

C₅H₅N + _3H₂ → _{C₅H₁₀NH​}​​_​​_​​ 

ピリジンは、エタノール中のナトリウムを用いた改良型バーチ還元によりピペリジンに還元することもできる。^{[ 15 ]}

ピペリジン自体は黒コショウ[ ^{16 ] [ 17 ] 、} Psilocaulon absimile（ハマミズナ科）^{[ 18 ]} 、およびPetrosimonia monandra ^{[ 19 ]}から得られている。

ピペリジン構造モチーフは、数多くの天然アルカロイドに存在します。これには、黒コショウの辛味の元となるピペリンが含まれます。これがこの化合物の名前の由来となっています。その他の例としては、ヒアリの毒素ソレノプシン[20]、タバコ（Nicotiana glauca）のニコチン類似体アナバシン^{、インドタバコ}のロベリン、そしてソクラテスの死に使われた毒ニンジンの毒性アルカロイドコニイン^{[ 21 ]などがあります。}

ピペリジンはシクロヘキサンと同様に椅子型配座を好む。シクロヘキサンとは異なり、ピペリジンには2つの区別可能な椅子型配座がある。1つはN–H結合が軸方向の位置にあり、もう1つは赤道方向の位置にある。1950年代から1970年代にかけて多くの議論があった後、気相では赤道方向配座が0.72 kcal/molだけ安定であることがわかった。^{[ 22 ]}非極性溶媒では0.2～0.6 kcal/molの範囲が推定されているが、極性溶媒では軸方向配座の方が安定である可能性がある。^{[ 23 ]} 2つの配座は窒素反転によって急速に相互変換する。このプロセスの自由エネルギー活性化障壁は6.1 kcal/molと推定され、環反転の10.4 kcal/molよりもかなり低い。^{[ 24 ]} N-メチルピペリジンの場合、エクアトリアル配座が3.16 kcal/molだけ好ましい^{[ 22 ]} 。これはメチルシクロヘキサンの場合の好ましい値1.74 kcal/molよりもはるかに大きい。      

ピペリジンはケトンをエナミンに変換するために広く使用されている。^{[ 25 ]}ピペリジンから誘導されたエナミンは、ストークエナミンアルキル化反応の基質である。^{[ 26 ]}

次亜塩素酸カルシウムで処理すると、ピペリジンはN-クロロピペリジン（化学式C ₅ H ₁₀ NClのクロラミン）に変換される。生成したクロラミンは脱ハロゲン化水素反応を起こし、環状イミンを生成する。^{[ 27 ]}

• ^13C NMR : ( CDCl3 _、 ppm) 47、27.2、25.2
• ^¹H NMR : (CDCl₃_、 ppm) 2.79、2.19、1.51

ピペリジンは溶媒および塩基として使用されます。特定の誘導体についても同様です。N-ホルミルピペリジンは極性非プロトン性溶媒であり、他のアミド溶媒よりも炭化水素への溶解性が優れています。また、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンは立体障害の大きい塩基であり、求核性が低く有機溶媒への溶解性が高いため有用です。

ピペリジンの重要な工業用途の一つは、ゴムの硫黄加硫の促進剤として使用されるジピペリジニルジチウラムテトラスルフィドの製造である。 ^{[ 14 ]}

ピペリジンとその誘導体は、医薬品^{[ 28 ]}やファインケミカルにおいて広く用いられている構成要素である。ピペリジン構造は、例えば以下のような化合物に見られる。

• イカリジン（虫よけ剤）
• SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）
  • パロキセチン
• 覚醒剤と向知性薬：
  • メチルフェニデート
  • エチルフェニデート
  • ピプラドロール
  • デソキシピプラドロール
• ヒスタミン1（H1 _）受容体拮抗薬／逆作動薬：
  • ロラタジン
• ヒスタミン3（H3 _）受容体拮抗薬／逆作動薬：
  • ピトリサント
• SERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）
  • ラロキシフェン
• 血管拡張剤
  • ミノキシジル
• 抗精神病薬：
  • ドロペリドール
  • ハロペリドール
  • メルペロン
  • メソリダジン
  • リスペリドン
  • チオリダジン
• オピオイド：
  • ジピパノン
  • フェンタニルとその類似体
  • ロペラミド
  • ペチジン（メペリジン）
  • プロダイン
• アリールシクロヘキシルアミン：
  • PCPとその類似物質
• 抗コリン性化学兵器
  • ディトラン
  • N-メチル-3-ピペリジルベンジレート（JB-336、BZ）

ピペリジンは、特定の修飾ヌクレオチドの切断によるDNA配列決定などの化学分解反応にも一般的に使用されます。また、固相ペプチド合成で使用されるFmocアミノ酸の脱保護のための塩基としてもよく使用されます。

ピペリジンは、フェンシクリジンの密造に使用された（1970年代にピークを迎えた）ため、麻薬及び向精神薬の不正取引防止に関する国連条約の表IIの前駆体として記載されている。^{[ 29 ]}

• ウィキメディア・コモンズにあるピペリジン関連のメディア